喉鱗狀細(xì)胞癌的治療進(jìn)展

周曉杰，李慧軍

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，哈爾濱 150001)

喉鱗狀細(xì)胞癌(laryngeal squamous cell carcinoma，LSCC)是耳鼻咽喉頭頸外科常見的腫瘤，其在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率為(5.1～10)/100 000[1]。隨著煙草使用量的減少，LSCC的發(fā)病率有所下降，但患者5年生存率無明顯變化[2]，且約60%的患者確診時(shí)已處于Ⅲ期或Ⅳ期[3]。LSCC雖然僅占新發(fā)癌癥病例的一小部分，但其卻極大地影響患者的社會心理健康，并會對患者的發(fā)音、呼吸和吞咽功能產(chǎn)生直接影響。LSCC的治療方法包括根治性手術(shù)切除和放化療，雖然以上治療方法提高了患者的生存率，但通常也會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，臨床醫(yī)師的治療目標(biāo)不再是提高患者的生存率，而是在保證生存率的前提下，盡可能地保護(hù)患者的喉功能，提高患者的生活質(zhì)量。但在實(shí)際工作中，對于病變較廣泛的LSCC患者進(jìn)行喉部保存和化療會導(dǎo)致生存率降低。目前，對于LSCC治療模式的選擇主要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查，以此為基礎(chǔ)為患者選擇最佳的治療方法。現(xiàn)就LSCC的治療進(jìn)展予以綜述。

1 外科手術(shù)治療

LSCC可采用外科手術(shù)治療。雖然全喉切除術(shù)(total laryngectomy，TL)需要完全切除喉部，但在晚期LSCC治療中仍占重要地位。對于早期LSCC患者，可行保守性喉切除術(shù)治療。保守性喉手術(shù)治療的主要目的是保留患者喉部結(jié)構(gòu)和功能，同時(shí)不影響患者的治愈率。保守性喉手術(shù)主要包括經(jīng)口機(jī)器人手術(shù)、經(jīng)口激光顯微手術(shù)和開放性部分喉切除術(shù)。

1.1經(jīng)口機(jī)器人手術(shù) 機(jī)器人手術(shù)是使用機(jī)電設(shè)備使外科醫(yī)師能夠更高效、準(zhǔn)確地進(jìn)行手術(shù)操作。機(jī)器人手術(shù)可以在其他方法無法接近的解剖空間進(jìn)行手術(shù)操作[4]。其主要經(jīng)口行聲門上喉切除術(shù)用于喉T1、T2期和部分T3期腫瘤患者的治療。經(jīng)口機(jī)器人手術(shù)的優(yōu)勢包括：①具有三維、高清、放大的手術(shù)視野，且更易識別腫瘤邊緣以及保護(hù)血管神經(jīng)；②機(jī)械臂能夠過濾人手的顫動(dòng)；③機(jī)械臂具有七個(gè)自由度，能夠通過口腔等自然孔道在口咽、喉、喉咽等狹窄空間內(nèi)完成精細(xì)的游離、切割、縫合等工作；④完全正向立體放大操作，術(shù)者可充分利用已有的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)，且學(xué)習(xí)曲線短；⑤術(shù)者坐在操作臺進(jìn)行操作，無需刷手上無菌手術(shù)臺，環(huán)境更加輕松自如[5]。氣管切開術(shù)是影響經(jīng)口機(jī)器人手術(shù)患者住院時(shí)間的重要因素。行經(jīng)口機(jī)器人手術(shù)時(shí)，通常術(shù)前告知患者僅在必要時(shí)行臨時(shí)氣管切開；局部晚期(即T3、T4期)腫瘤患者，通常在手術(shù)開始時(shí)行氣管造瘺口術(shù)；對于原發(fā)性腫瘤較小的患者，僅在因嚴(yán)重腫脹和(或)術(shù)中出血而被認(rèn)為有必要切開時(shí)才行氣管切開術(shù)。Hussain等[6]的研究顯示，經(jīng)口機(jī)器人手術(shù)組有15.8%(3/19)的患者需行臨時(shí)氣管切開術(shù)，經(jīng)口激光顯微切除術(shù)組有36.9%(24/65)的患者需行臨時(shí)氣管切開術(shù)，與經(jīng)口激光顯微切除術(shù)組相比，經(jīng)口機(jī)器人手術(shù)組患者有較高的疾病特異性生存率；隨訪期間，所有接受經(jīng)口機(jī)器人手術(shù)的患者均未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，包括1例T3期和1例T4期患者?？梢?，經(jīng)口機(jī)器人手術(shù)不僅適用于喉早期疾病患者，也可用于某些局部晚期腫瘤的治療[7]。

1.2經(jīng)口激光顯微切除術(shù) 經(jīng)口激光顯微切除術(shù)是一種微創(chuàng)的內(nèi)鏡手術(shù)，其是將懸吊喉鏡、顯微鏡、組織切割激光以及顯微外科手術(shù)器械結(jié)合，用于切除原發(fā)性腫瘤。CO2激光切除術(shù)是臨床治療早期聲門型LSCC的常用術(shù)式，其可將病灶完整切除，有效保留患者喉部正常解剖結(jié)構(gòu)及生理功能，且具有創(chuàng)傷小、出血量少、易恢復(fù)、住院時(shí)間短、術(shù)后并發(fā)癥少、生存率較高、治療效果好等特點(diǎn)[8]。此外，CO2激光喉顯微手術(shù)在操作過程中，在顯微鏡的幫助下能夠清楚地判斷患者癌組織變化及腫瘤浸潤情況，利于手術(shù)操作,可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[8]。與開放性部分喉切除術(shù)不同，經(jīng)口激光顯微切除術(shù)保留了喉部軟骨框架，減少了氣管切開術(shù)的需要，術(shù)后吞咽功能恢復(fù)更快，且其腫瘤學(xué)結(jié)果與開放性部分喉切除術(shù)相當(dāng)。但經(jīng)口激光顯微切除術(shù)術(shù)前要評估患者完全顯微切除的可能性，對于早期LSCC患者，只有當(dāng)選擇經(jīng)口激光顯微切除術(shù)作為唯一治療方法時(shí)，其優(yōu)勢才能顯示出來。

1.3開放性部分喉切除術(shù)

1.3.1垂直部分喉切除術(shù) 垂直半喉切除術(shù)是針對部分T1和T2期聲門癌的手術(shù)方法。其是在甲狀軟骨前連合處和軟骨后緣的正前方做切口，切除真聲帶、聲門下、喉室、假聲帶和杓會厭襞。垂直部分喉切除術(shù)雖然歷史悠久，但自經(jīng)口激光顯微手術(shù)發(fā)展以來，現(xiàn)已很少使用，這是由于經(jīng)口激光顯微手術(shù)具有與垂直部分喉切除術(shù)相同的腫瘤控制率，術(shù)后患者的發(fā)聲和吞咽功能相似。目前，垂直部分喉切除術(shù)可用于支撐喉鏡下無法暴露的T1a或T2期聲門型LSCC[9]、累及前連合及對側(cè)聲帶前1/3的T1b期聲門型LSCC的治療[10]。

1.3.2水平部分喉切除術(shù) 水平部分喉切除術(shù)需要切除位于聲門上方的整個(gè)喉部，包括會厭和會厭前間隙，同時(shí)保留真聲帶和關(guān)節(jié)突。T1～T2期聲門上型LSCC可行水平部分喉切除術(shù)，病變需局限于會厭、喉前庭及杓會厭皺襞，且無軟骨受累，患者心肺功能良好[10]。Patel等[11]的研究認(rèn)為，對于早期聲門上型LSCC行保守性喉切除術(shù)的效果可能較放療更好。與垂直部分喉切除相似，經(jīng)口激光顯微手術(shù)同樣減少了水平部分喉切除術(shù)在保喉手術(shù)中的應(yīng)用，目前可用于T1或T2期的腫瘤患者，也可用于T3期和T4期聲門上腫瘤患者以及累及1條聲帶和1個(gè)杓狀突并延伸到梨狀窩或舌根的患者。

1.3.3環(huán)狀軟骨上部分喉切除術(shù) 環(huán)狀軟骨上部分喉切除術(shù)是近年來臨床應(yīng)用較多的一種開放性部分喉切除術(shù)，手術(shù)切除范圍基本接近TL的范圍，傳統(tǒng)的TL雖可有效切除病灶，但損傷嚴(yán)重，對患者的吞咽功能以及嗓音有較大影響。隨著微創(chuàng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展及外科技術(shù)的進(jìn)步，環(huán)狀軟骨上部分喉切除術(shù)逐漸應(yīng)用于臨床，該術(shù)式在切除病灶的同時(shí)，為患者喉部功能的保留提供了可能[12]。與聲門上喉切除術(shù)類似，環(huán)狀軟骨上部分喉切除術(shù)術(shù)后康復(fù)治療也需要行氣管切開和鼻飼，而氣管套管和鼻飼管的拔管時(shí)間是評估環(huán)狀軟骨上部分喉切除術(shù)術(shù)后功能恢復(fù)情況的重要參考指標(biāo)；且氣管套管拔管率和氣管切開維持時(shí)間也是評估手術(shù)成功與否的關(guān)鍵指標(biāo)。喉腔狹窄是環(huán)狀軟骨上部分喉切除術(shù)的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為7.0%～29.3%[13]，影響因素主要有杓狀軟骨黏膜水腫、會厭向喉腔脫垂、原發(fā)性腫瘤大小、缺損修復(fù)方式以及術(shù)后放療等[14]。環(huán)狀軟骨上喉部分切除術(shù)包括環(huán)狀-舌骨-會厭固定術(shù)和環(huán)狀軟骨-舌骨固定術(shù)，其手術(shù)操作過程中保留環(huán)狀軟骨作為新喉的支架，是一類功能保全性部分喉切除手術(shù)，在完整切除腫瘤的同時(shí)，保留喉的部分發(fā)聲、呼吸和吞咽功能，且術(shù)后氣管套管拔管率高，大部分患者術(shù)后不需要永久性氣管造瘺[15]。有研究表明，環(huán)狀軟骨上部分喉切除術(shù)適用于T1b～T3期聲門型和聲門上型LSCC,術(shù)后取得了較為滿意的腫瘤學(xué)和功能學(xué)效果[13]。

1.4TL TL是治療晚期LSCC的主要方法[16]，為耳鼻喉科四級手術(shù)(重大手術(shù))。其主要適用于因廣泛甲狀軟骨侵犯、喉外擴(kuò)散或多種嚴(yán)重合并癥而不能行器官保存的患者。TL的腫瘤控制率最佳，但會導(dǎo)致永久性的氣管造瘺及本體聲音喪失，影響患者吞咽功能，降低患者免疫力，導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。同時(shí)TL也會影響患者的心理健康，使患者出現(xiàn)焦慮、抑郁等不良情緒，降低治療信心，影響治療結(jié)局。TL較常見的術(shù)后并發(fā)癥是切口感染和咽部皮膚瘺。因此，在行挽救性TL時(shí)建議使用帶蒂或游離血管組織皮瓣覆蓋重建的咽部，以降低瘺管的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重程度。

2 非手術(shù)治療

自退伍軍人事務(wù)部和放射治療腫瘤學(xué)小組91-11對喉部保存策略進(jìn)行研究以來，非手術(shù)管理已成為局部晚期LSCC的新治療標(biāo)準(zhǔn)[17]。對于局部晚期LSCC，既往有研究主張TL后行輔助放療，但存在術(shù)后發(fā)音、吞咽功能喪失的問題，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[18]。近年來，放化療和同步放化療在LSCC中的應(yīng)用發(fā)展較快。部分醫(yī)療中心局部晚期LSCC的治療模式逐漸由手術(shù)治療向保留喉功能的非手術(shù)治療轉(zhuǎn)變。

2.1同步放化療 在LSCC治療的演變過程中，TL一直是晚期LSCC的主要治療方法。近年來雖然預(yù)后仍是晚期LSCC治療的首要目標(biāo)，但維持喉部功能和保證生活質(zhì)量已逐漸成為影響外科醫(yī)師決策的重要因素，患者逐漸開始接受各種器官保存策略[19]。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步及化療藥物的不斷更新，同步放化療在局部晚期LSCC的治療中發(fā)揮重要作用。放射治療腫瘤學(xué)小組91-11試驗(yàn)證實(shí)，同步放化療在提高喉保留率及局部控制率方面均具有優(yōu)勢，同時(shí)改善了LSCC患者的生活質(zhì)量[20]。目前，同步放化療已被推薦作為治療局部晚期LSCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[21]。

在同步放化療中，順鉑是主要藥物。與單藥化療相比，聯(lián)合化療具有更好的療效和局部控制率。Adamo等[22]的研究顯示，在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的頭頸部腫瘤患者中，順鉑/紫杉醇方案的應(yīng)答率約為41%(14/34)，與順鉑/5-氟尿嘧啶方案相比，該方案的毒性較小。同時(shí)，Aydil等[23]和Dietz等[24]的研究也證明了順鉑/紫杉醇方案的有效性。其中，Aydil等[23]認(rèn)為有必要針對標(biāo)準(zhǔn)協(xié)議對基于順鉑/紫杉醇的聯(lián)合放化療設(shè)計(jì)前瞻性試驗(yàn)。他們將LSCC患者分為三組：A組為基于順鉑的同時(shí)放化療，B組為基于順鉑/紫杉醇的同時(shí)放化療，C組在同時(shí)放化療前行誘導(dǎo)化療，結(jié)果顯示，不同治療方案的總生存率、疾病相關(guān)生存率和無病生存率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但Gourin等[25]的研究顯示，當(dāng)選擇同步放化療替代TL作為主要治療方式時(shí)，T4期腫瘤患者的預(yù)后較差。以上研究表明，不同的基于順鉑的同時(shí)化療方案的腫瘤學(xué)效果相似，在并發(fā)方案和新輔助放化療方案中，順鉑/紫杉醇聯(lián)合的放化療方案的療效與經(jīng)典的基于順鉑方案的療效相同，但T4a期腫瘤患者的局部控制率較低。

2.2交替放化療(alternating chemoradiotherapy，ACRT) ACRT是由同步放化療演變而來，以期能最大限度地減少放化療對腫瘤患者的毒性反應(yīng)。在退伍軍人事務(wù)部喉癌小組的研究中，先進(jìn)行兩個(gè)療程的化療以保護(hù)喉頭，然后根據(jù)患者對兩個(gè)療程化療的反應(yīng)，選擇單獨(dú)放療或喉切除術(shù)治療[26]。該研究提示了進(jìn)行早期評估的重要性。Nakata等[27]將早期評估納入了ACRT方案。ACRT包括兩個(gè)周期的化療和放療，在化療和放療1個(gè)周期后進(jìn)行早期評估，在早期評估中部分緩解或完全緩解的患者繼續(xù)接受ACRT治療，ACRT治療完成后，殘留原發(fā)性腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者接受挽救性手術(shù)治療。該研究認(rèn)為采用ACRT可減少咽喉不良反應(yīng)，且不會延遲根治性治療的時(shí)間以及減輕療效。同時(shí)，該研究也初步評估了ACRT對T2或T3期患者的療效，結(jié)果顯示，患者的5年生存率為77.4%(22/28)，局部控制率為49.0%(14/28)，喉保存率為59.4%(17/28)[27]。在ACRT方案中，早期評估為疾病穩(wěn)定或進(jìn)展者則需要停止ACRT并接受挽救手術(shù)，由于需要早期進(jìn)行挽救手術(shù)，因此喉部保存率和局部控制率相對低于其他報(bào)道的治療結(jié)果，但也因?yàn)閷CRT失敗者早期進(jìn)行了挽救手術(shù)，ACRT方案的總生存率等于或高于其他研究[26]。

2.3誘導(dǎo)化療 一項(xiàng)Ⅱ期研究顯示，頭頸部腫瘤患者行放化療之前行誘導(dǎo)化療、放療效果更好[27]。但關(guān)于LSCC患者的研究顯示，放化療前行誘導(dǎo)化療未顯示出獲益[28-29]。誘導(dǎo)化療主要改善全身控制，而同步放化療通過改善局部控制發(fā)揮作用[30]。故推測與單獨(dú)使用任何一種方案相比，誘導(dǎo)化療和同時(shí)放化療可進(jìn)一步提高患者的存活率和器官保存率。Shah等[31]利用美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫，篩選出8 154例在2004—2013年接受同步放化療或誘導(dǎo)化療策略的Ⅲ、Ⅳ期LSCC患者，中位隨訪時(shí)間為32.7個(gè)月，結(jié)果顯示同步放化療和誘導(dǎo)化療的5年總體生存率分別為49.9%(3 342/6 697)和50.6%(737/1 457)。

誘導(dǎo)化療方案中受試者每3周重復(fù)2次順鉑/5-氟尿嘧啶循環(huán)，完成兩個(gè)新輔助順鉑/5-氟尿嘧啶周期后進(jìn)行臨床和放射學(xué)評估，完全緩解或部分緩解患者接受放化療治療，無反應(yīng)患者行TL和頸淋巴清掃。Aydil等[23]的研究顯示，29例接受誘導(dǎo)化療的受試者中有5例對新輔助放化療無反應(yīng)，其中4例接受喉切除術(shù)，1例拒絕手術(shù)。

對于LSCC患者來說，放化療是喉部保守治療的標(biāo)準(zhǔn)配置，誘導(dǎo)化療+放化療可作為一種治療選擇。目前尚無研究能明確得出誘導(dǎo)化療方案具有更好的腫瘤控制率，但誘導(dǎo)化療的效果可能不亞于同步放化療。

3 小 結(jié)

咽喉在發(fā)聲和吞咽中起關(guān)鍵作用，早期LSCC(T1和T2期)治療的目標(biāo)是治愈疾病并保留喉功能，最大限度地提高患者生活質(zhì)量。因此，建議在不降低治愈率的情況下對早期LSCC患者行單一治療。這種單一治療方式包括經(jīng)口機(jī)器人手術(shù)、經(jīng)口激光顯微切除術(shù)、開放性部分喉切除術(shù)、單純放療。其中，早期(T1和T2期)LSCC患者行經(jīng)口機(jī)器人手術(shù)及經(jīng)口激光顯微手術(shù)的治療效果與開放部分喉切除術(shù)相當(dāng)，但由于經(jīng)口機(jī)器人手術(shù)費(fèi)用昂貴，現(xiàn)只有部分國外醫(yī)院進(jìn)行[32-33]。經(jīng)口激光顯微外科手術(shù)雖現(xiàn)已成為放療的替代方法，但有學(xué)者認(rèn)為放療更傾向于提供更好的聲音結(jié)果，而經(jīng)口激光顯微外科手術(shù)傾向于提供更好的局部控制和喉保存率[34-35]。因此，選擇經(jīng)口激光顯微外科手術(shù)時(shí)必須明確腫瘤完全切除的可能性。

由于聲門區(qū)的淋巴管稀少，T1和T2期腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，因而可選擇單純手術(shù)或放療治療。Ko等[36]對2 633例早期聲門型LSCC患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其5年總體生存率約為53%，且手術(shù)治療和放療生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聲門上T1和T2期腫瘤常發(fā)生隱匿性區(qū)域轉(zhuǎn)移[32]，因此聲門上LSCC患者治療時(shí)需同時(shí)行選擇性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)[37]。

對于T3和T4期腫瘤，通過手術(shù)方法保留喉部非常困難，而絕大部分T3期腫瘤患者可同時(shí)接受化療和放療，并可將保留手術(shù)作為疾病復(fù)發(fā)的挽救方案。在不影響生存率的前提下，對特定的Ⅲ期和Ⅳ期 LSCC患者可行聯(lián)合化療。對于T3期或T4期廣泛性腫瘤，術(shù)前語言和吞咽能力較差者，TL可提高患者的生存率和生活質(zhì)量[32]。LSCC患者的喉功能保留對提高生活質(zhì)量起關(guān)鍵作用，而兼顧疾病控制和功能保全是LSCC治療的難題，未來需進(jìn)行深入研究。當(dāng)選擇治療方案時(shí)，應(yīng)綜合考慮各方面因素，盡量保留喉部功能，改善患者生活質(zhì)量。