DC介導(dǎo)的Th2細(xì)胞免疫紊亂在Th2細(xì)胞免疫紊亂相關(guān)過敏性疾病中的研究進(jìn)展

王斌，黃功華，劉新光

(廣東省醫(yī)學(xué)分子診斷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 廣東醫(yī)科大學(xué)衰老研究所 廣東醫(yī)科大學(xué)生物化學(xué)與分子生物學(xué)研究所，廣東 東莞 523808)

在正常生理狀態(tài)下，樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)維持輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th細(xì)胞)2功能的相對平衡，后者通過參與體液免疫抵御細(xì)胞外病原體的入侵。而當(dāng)DC調(diào)節(jié)失控，導(dǎo)致Th2細(xì)胞過度反應(yīng)時(shí)，則可能引起Th2細(xì)胞免疫紊亂相關(guān)過敏性疾病，如變應(yīng)性鼻炎、變應(yīng)性哮喘、特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)、結(jié)膜炎、藥物過敏和嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)以及食物過敏(food allergy，F(xiàn)A)等[1-2]。上述過敏性疾病的共同特征為過敏性或“2型”免疫疾病[3]。

研究顯示，無論是小鼠或人體內(nèi)，DC介導(dǎo)的Th2細(xì)胞過度反應(yīng)均受內(nèi)在的遺傳因素和外在的環(huán)境因素影響，前者包括DC特異性表面分子以及一些轉(zhuǎn)錄因子等；后者包括屋塵螨、細(xì)菌、特定的變應(yīng)原以及某些細(xì)胞因子等[4-5]。為了更好地研究這一類過敏性疾病的致病機(jī)制，已經(jīng)開發(fā)出許多不同的動物模型。尤其是鼠模型，在變態(tài)反應(yīng)的致敏、誘發(fā)以及免疫治療的研究中發(fā)揮重要作用。然而，從動物模型獲得的結(jié)果可能并不適用于人類免疫性疾病[1]。因此，更深入全面地探索DC介導(dǎo)的Th2細(xì)胞免疫紊亂在相關(guān)過敏性疾病中的分子機(jī)制，是針對以上過敏性疾病的靶向藥物開發(fā)和臨床治療的理論基礎(chǔ)?，F(xiàn)就DC介導(dǎo)的Th2細(xì)胞免疫紊亂在Th2細(xì)胞免疫紊亂相關(guān)過敏性疾病中的研究進(jìn)展予以綜述。

1 DC介導(dǎo)的Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)機(jī)制

根據(jù)最新的與功能相關(guān)的簡化分類方法，DC主要包含4種：常規(guī)DC(conventional dendritic cell，cDC)、漿細(xì)胞樣DC(plasmacytoid dendritic cell，pDC)、單核細(xì)胞來源的DC(monocyte-derived dendritic cell，MoDC)和朗格漢斯細(xì)胞(Langerhans cell，LC)[6]。作為專業(yè)的抗原呈遞細(xì)胞，體內(nèi)的DC表達(dá)共刺激分子參與促進(jìn)初始CD4+T細(xì)胞向Th細(xì)胞極化的過程。DC啟動CD4+T細(xì)胞應(yīng)答的過程需要三個(gè)重要信號(信號1、2、3)：①信號1通過載有抗原肽的Ⅱ類主要組織相容性復(fù)合體與T細(xì)胞受體相互作用，誘導(dǎo)抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答；②DC上的B7共刺激分子與T細(xì)胞上的CD28相互作用刺激T細(xì)胞形成信號2；③信號3主要是一些極化細(xì)胞因子，誘導(dǎo)特異性轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，最終指導(dǎo)特化的Th細(xì)胞亞群產(chǎn)生完成[1,7]。被激活后的CD4+T細(xì)胞會分化成不同效應(yīng)CD4+T細(xì)胞亞型并通過分泌主要成分各異的細(xì)胞因子介導(dǎo)免疫應(yīng)答，隨著研究的深入，這些效應(yīng)細(xì)胞亞群從最初的兩類Th細(xì)胞，即Th1和Th2細(xì)胞，擴(kuò)展為Th17、Th9、Th22細(xì)胞和濾泡輔助性T細(xì)胞以及能夠抑制免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg細(xì)胞)[8-9]。

胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-33等細(xì)胞因子可以促進(jìn)DC表面分子OX40配體的表達(dá)，同時(shí)抑制IL-12的表達(dá)，從而進(jìn)一步促進(jìn)Th2細(xì)胞的分化和功能[10]。其中TSLP在AD、變應(yīng)性哮喘和FA等致敏條件下，會分別由皮膚、肺和腸道的上皮細(xì)胞大量產(chǎn)生，對于DC誘導(dǎo)的Th2細(xì)胞極化尤為重要[11]。Th2細(xì)胞的激活會表達(dá)GATA結(jié)合蛋白3、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子5和6等轉(zhuǎn)錄因子，并分泌IL-4、IL-5、IL-13和IL-10等細(xì)胞因子，進(jìn)一步促進(jìn)過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展[12-13]。

2 DC介導(dǎo)的Th2細(xì)胞免疫紊亂相關(guān)過敏性疾病

過敏性疾病是機(jī)體對抗外來抗原，產(chǎn)生異常免疫反應(yīng)所引起的疾病，過敏性疾病發(fā)病過程中以2型免疫反應(yīng)占主導(dǎo)作用，而Th2細(xì)胞是許多過敏性疾病發(fā)病的核心[13]。人體呼吸道、消化道以及皮膚中的DC在被外來過敏原異常激活后，會導(dǎo)致體內(nèi)Th2細(xì)胞過度活化，從而直接或間接引起嗜酸粒細(xì)胞浸潤、肥大細(xì)胞脫顆粒、抗原特異性IgE的產(chǎn)生等過敏性炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步發(fā)展為過敏性結(jié)膜炎、變應(yīng)性哮喘、特應(yīng)性接觸性皮炎、FA等過敏性疾病[14]。

2.1AD AD是發(fā)達(dá)國家最常見的炎癥性皮膚病，其終生患病率為15%～20%[15]。雖然許多發(fā)展中國家AD的患病率較發(fā)達(dá)國家低，但總體仍呈上升趨勢[16]。有研究者發(fā)現(xiàn)，在AD的病變組織中，可以鑒定出兩個(gè)特定的CD1a+DC：①表皮中唯一固有的DC亞群LC，其通過攝取抗原并呈遞給T淋巴細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)的第一道細(xì)胞屏障；②經(jīng)抗原敏化后從真皮遷移至表皮的炎性表皮DC，參與促進(jìn)AD的病理進(jìn)展[17]。在發(fā)病機(jī)制上，AD被認(rèn)為是以Th2細(xì)胞為主的適應(yīng)性免疫反應(yīng)，Th2細(xì)胞通過分泌IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子促進(jìn)AD的病理發(fā)展[18-19]。在AD的發(fā)展過程中，骨髓來源的表皮LC和真皮DC同樣起著關(guān)鍵作用，兩者產(chǎn)生的CC趨化因子配體[chemokine (C-C motif) ligand，CCL]17和CCL22是招募Th2細(xì)胞并維持其免疫應(yīng)答的核心因素[20]。通過阻斷IL-4/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，可以抑制IL-4誘導(dǎo)的CCL17和CCL12上調(diào)，從而緩解AD的病理進(jìn)展[19]。

可見，深入研究DC介導(dǎo)Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答的分子機(jī)制，是了解AD病理發(fā)展的重要途徑。目前針對AD的研究和藥物開發(fā)，大多集中在Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)相關(guān)分子上，如IL-4、IL-31、IL-33、TSLP等[21]。其相關(guān)分子機(jī)制也有進(jìn)一步進(jìn)展，如Li等[22]在卡泊三醇誘導(dǎo)的小鼠AD模型中發(fā)現(xiàn)，角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生的IL-33通過基質(zhì)裂解素2/髓樣分化蛋白88信號激活DC促進(jìn)Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)。Miake等[20]在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，IL-4介導(dǎo)IL-31受體A表達(dá)增強(qiáng)了IL-31/IL-31受體A的相互作用，隨后升高小鼠骨髓來源的DC(bone marrow-derived dendritic cell，BMDC)中CCL17和CCL22的豐度，從而促進(jìn)AD的Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答。雖然骨髓細(xì)胞來源的表皮LC和dDC同樣可以產(chǎn)生CCL17和CCL22促進(jìn)Th2細(xì)胞極化引起AD，但因體外實(shí)驗(yàn)中BMDC與體內(nèi)LC和dDC可能因微環(huán)境不同有較大差異，故其具體機(jī)制有待進(jìn)一步驗(yàn)證。而Liang等[23]在研究中揭示了TSLP可以激活磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子5，導(dǎo)致TET2(ten-eleven translocation 2)募集到高親和力IgE受體γ亞基基因使其去甲基化，并刺激MoDC成熟和上調(diào)Fc受體γ亞基的表達(dá)，引起Th2細(xì)胞/Th17細(xì)胞極化和對應(yīng)細(xì)胞因子上調(diào)。有研究顯示，IL-25同樣是可以促進(jìn)Th2細(xì)胞極化的細(xì)胞因子，在使用NC/Nga小鼠建立的AD模型中，病變角質(zhì)形成細(xì)胞的內(nèi)皮素-1和IL-25表現(xiàn)為協(xié)同上調(diào)，兩者共同促進(jìn)了Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答[24]。Nakahara等[25]使用BALB/c小鼠建立AD模型也發(fā)現(xiàn)了病變表皮中內(nèi)皮素-1的上調(diào)，但其引發(fā)T細(xì)胞產(chǎn)生Th1和Th17細(xì)胞因子卻不產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子。

有研究者提出，AD中皮膚病變的急性期以Th2細(xì)胞炎癥為主，而慢性期則表現(xiàn)為Th22、Th1和Th17細(xì)胞混合炎癥[26]。Su等[27]發(fā)現(xiàn)，抗轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶3通過DC特異性細(xì)胞間黏附分子-3捕獲非整合素結(jié)合MoDC，從而導(dǎo)致MoDC中IL-6的產(chǎn)生和核因子κB信號通路的激活，進(jìn)而促進(jìn)Th1細(xì)胞極化。此外，MoDC也可以通過高表達(dá)DC特異性細(xì)胞間黏附分子-3捕獲非整合素結(jié)合包括屋塵螨、蛋清變應(yīng)原在內(nèi)的許多常見變應(yīng)原，產(chǎn)生腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和IL-6等促炎細(xì)胞因子，并促進(jìn)Th2細(xì)胞和Th22細(xì)胞極化[28]。Yoon等[29]的研究顯示，機(jī)械性皮膚損傷后釋放的內(nèi)源性Toll樣受體4配體觸發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生IL-23，后者通過靶向皮膚DC來上調(diào)其內(nèi)源性IL-23以促進(jìn)IL-22表達(dá)。

AD的發(fā)生發(fā)展在細(xì)胞層面是一個(gè)異質(zhì)性且動態(tài)變化的復(fù)雜過程，如Th2細(xì)胞因子和(或)變應(yīng)原增加了轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶3在角質(zhì)形成細(xì)胞中的表達(dá)，而因皮膚瘙癢抓撓等致使組織損傷導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶3的釋放又會促進(jìn)Th1細(xì)胞的極化[27]。因此，對AD的靶向藥物研發(fā)可能需要更多地考慮DC在介導(dǎo)不同Th細(xì)胞分化時(shí)所起的調(diào)節(jié)作用，而非只聚焦于Th2細(xì)胞。

2.2變應(yīng)性哮喘 哮喘是一種慢性氣道疾病，其主要表現(xiàn)為反復(fù)的喘息、胸悶、呼吸困難和咳嗽，并伴有氣道發(fā)炎、氣流阻塞等癥狀[30]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界約有3億哮喘患者，而變應(yīng)性哮喘被認(rèn)為是最常見的哮喘類型，其通常是由環(huán)境變應(yīng)原致敏引起，如屋塵螨、草、花粉、真菌孢子、動物皮屑等[31-32]。吸入的抗原被氣管腔中的DC攝取，隨后經(jīng)抗原激活的DC遷移至區(qū)域胸腔淋巴結(jié)，并呈遞抗原給幼稚CD4+T細(xì)胞，同時(shí)表達(dá)共刺激分子和細(xì)胞因子(OX40配體、CCL17等)，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞、Th17細(xì)胞等細(xì)胞生成，而Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-13等細(xì)胞因子進(jìn)一步促進(jìn)變應(yīng)性哮喘的炎癥反應(yīng)[32-33]。DC的激活，主要依賴于其細(xì)胞表面表達(dá)的各種先天受體，如模式識別受體C型凝集素受體Dectin-1/2等，這些受體可以被外來抗原激活，進(jìn)而促進(jìn)Th2細(xì)胞的極化并影響變應(yīng)性哮喘的進(jìn)展。如CD11b+DC通過表達(dá)Dectin-1[34]和Dectin-2[35]感知屋塵螨提取物中的某些分子，產(chǎn)生趨化因子/趨化因子受體，介導(dǎo)Th2細(xì)胞或Th2/Th17細(xì)胞分化，最終促進(jìn)屋塵螨誘導(dǎo)的變應(yīng)性氣道炎癥。Chen等[36]利用拮抗性單克隆抗體6A4G7和17A1D10在體外實(shí)驗(yàn)中與重組Dectin-2.Fc的特異性結(jié)合，競爭性抑制了屋塵螨與Dectin-2.Fc的結(jié)合，揭示了抗Dectin-2單克隆抗體治療螨蟲誘導(dǎo)的變應(yīng)性哮喘的潛能。

小鼠肺部的DC包含兩種不同類型的cDC：cDC1(CD103+)和cDC2(CD11b+)[32,37]。不同的DC亞群，在變應(yīng)性哮喘病理發(fā)展過程中的功能不同，在屋塵螨誘導(dǎo)條件下，CD11b+DC表達(dá)Dectin-1，而CD103+DC、pDC卻不表達(dá)，表明這一炎癥反應(yīng)的主要參與者為CD11b+DC[34]。同時(shí)DC的異質(zhì)性也是造成嬰兒患變應(yīng)性哮喘的風(fēng)險(xiǎn)高于成人的重要原因，Wu等[38]發(fā)現(xiàn)pDC通過釋放α干擾素抑制上皮細(xì)胞的CCL20、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子和IL-33的表達(dá)，導(dǎo)致cDC2和2型先天淋巴細(xì)胞募集障礙，而在新生小鼠中缺乏pDC，使得cDC2和2型先天淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的Th2細(xì)胞反應(yīng)較成年小鼠更強(qiáng)，最終造成新生小鼠對變應(yīng)原誘發(fā)的過敏性氣道炎癥更敏感。但Bachus等[39]發(fā)現(xiàn)，幼年小鼠對低濃度脂多糖+屋塵螨更敏感，其主要原因?yàn)檫w移性CD11b+DC無法誘導(dǎo)TNF-α表達(dá)；相反在成年小鼠中，CD11b+DC高表達(dá)TNF-α，上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子T-bet以促進(jìn)IL-12表達(dá)增加，進(jìn)而抑制Th2細(xì)胞極化。

DC細(xì)胞亞群及功能的異質(zhì)性，在細(xì)胞內(nèi)部表現(xiàn)為不同信號通路的激活狀態(tài)。Han等[40]研究發(fā)現(xiàn)，BMDC中Fas缺失會使胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)活性增強(qiáng)從而抑制IL-12的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)Th2細(xì)胞相關(guān)細(xì)胞因子(IL-4、IL-13等)的產(chǎn)生，導(dǎo)致小鼠肺部黏液增加和嗜酸粒細(xì)胞炎癥增強(qiáng)。而Jiang等[41]研究表明，ERK1/2抑制劑U0126能夠抑制香煙煙霧提取物誘導(dǎo)的哮喘，其機(jī)制為香煙煙霧提取物通過激活ERK促進(jìn)DC中的T細(xì)胞免疫球蛋白及黏蛋白域蛋白(T cell immunoglobulin and mucin domain protein，TIM)-4基因表達(dá)，從而影響DC誘導(dǎo)Th2細(xì)胞分化的能力。隨著研究的深入，也有其他一些可能的關(guān)鍵分子被學(xué)者發(fā)現(xiàn)，如Zhang等[42]發(fā)現(xiàn)，Gab1是CCL19介導(dǎo)的CC趨化因子受體7信號通路的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)組分，有助于哮喘炎癥發(fā)展過程中DC的遷移。另外，DC中核因子κB[43]、Notch[44]、IL-33-基質(zhì)裂解素2-p38[45]等其他信號通路，均不同程度地影響著變應(yīng)性哮喘的炎癥反應(yīng)。

雖然目前將哮喘的發(fā)病機(jī)制歸因于Th2細(xì)胞的過度激活，且抑制Th2細(xì)胞因子的靶向藥物也取得了一定效果[46]，但是Th2細(xì)胞主要導(dǎo)致嗜酸粒細(xì)胞的浸潤，而近年來研究發(fā)現(xiàn)，Th17細(xì)胞誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞以及IL-17的分泌，可以促進(jìn)Th2細(xì)胞的免疫反應(yīng)，從而加重變應(yīng)性哮喘的嚴(yán)重程度[47]。由此產(chǎn)生的Th2/Th17細(xì)胞混合型免疫反應(yīng)及其潛在的調(diào)控機(jī)制，在變應(yīng)性哮喘的研究中備受關(guān)注?？梢?，充分利用好DC在介導(dǎo)Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)促進(jìn)變應(yīng)性哮喘中的關(guān)鍵作用，更多地解析其病理發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制，可以為研發(fā)更多、更有效的藥物提供理論基礎(chǔ)。

2.3FA FA是以Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)為主，對特定食物不耐受的免疫紊亂性疾病，主要累及胃腸道[48-49]。常見的對攝入食物的變態(tài)反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、吞咽困難等。FA可以分為速發(fā)型(IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)、慢性嗜酸胃腸道疾病等)和細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型(如食物蛋白誘導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎綜合征)兩種[50]。在消化過程中，植物和動物來源的常見天然食物蛋白質(zhì)被水解酶分解，進(jìn)一步由抗原呈遞細(xì)胞(如DC)加工并激活幼稚抗原特異性Th細(xì)胞分化為效應(yīng)Th2細(xì)胞，后者分泌大量細(xì)胞因子(IL-4、IL-5和IL-13等)誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生抗原特異性IgE。當(dāng)再次暴露于抗原時(shí)，這些與肥大細(xì)胞結(jié)合的特異性IgE抗體會誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫粒并釋放包括細(xì)胞因子、組胺和蛋白酶在內(nèi)的介質(zhì)，導(dǎo)致過敏癥狀[49]。而Th2細(xì)胞能協(xié)調(diào)食物特異性IgE抗體的產(chǎn)生、誘導(dǎo)腸道肥大細(xì)胞的擴(kuò)增以及增強(qiáng)FA相關(guān)的大分子跨越腸上皮細(xì)胞的運(yùn)輸[51]。腸道DC廣泛分布于腸固有層、集合淋巴結(jié)和腸系膜淋巴結(jié)，對FA中Th2細(xì)胞炎癥反應(yīng)起著重要的調(diào)節(jié)作用[52]。DC通過C型凝集素受體或其他模式識別受體識別食物變應(yīng)原，導(dǎo)致Toll樣受體誘導(dǎo)的IL-12生成減少，以及OX40配體、TIM-4表達(dá)上調(diào)，后兩者分別與幼稚T細(xì)胞上的OX40和TIM-1結(jié)合，最終促進(jìn)食物特異性Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答[53]。

有研究者認(rèn)為，F(xiàn)A的發(fā)展可能主要取決于體內(nèi)組織穩(wěn)態(tài)的破壞產(chǎn)生的免疫應(yīng)答信號，而非食物固有的致敏性，前者導(dǎo)致先天免疫系統(tǒng)激活，并與食物變應(yīng)原共同誘導(dǎo)變應(yīng)原特異性Th2細(xì)胞免疫反應(yīng)[54]。在正常情況下，腸道上皮的完整性、耐受性DC以及Treg細(xì)胞的存在，可以將腸道免疫系統(tǒng)對食物抗原和共生菌的反應(yīng)維持在一個(gè)相對較弱的水平[55]。腸道組織細(xì)胞以及DC的功能穩(wěn)態(tài)失衡，則可能導(dǎo)致對特定食物蛋白的不耐受，并產(chǎn)生以Th2細(xì)胞應(yīng)答為主的炎癥反應(yīng)。Yang等[56]在體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，葡萄球菌腸毒素B可以促進(jìn)腸道DC中TIM-4的表達(dá)，進(jìn)而破壞腸道DC的穩(wěn)態(tài)，楊慧敏等[57]在體外實(shí)驗(yàn)中也得出一致結(jié)論。當(dāng)葡萄球菌腸毒素B和卵清蛋白(ovalbumin，OVA)同時(shí)存在時(shí)，腸道DC成熟并導(dǎo)致OVA特異性Th2細(xì)胞分化，同時(shí)IgE和Th2細(xì)胞因子水平升高，最終形成食物過敏性腸道炎癥。Li等[58]也發(fā)現(xiàn)在OVA誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠模型中，腸道黏膜DC中TIM-4的表達(dá)增加，而當(dāng)以霍亂毒素為佐劑與OVA再次致敏小鼠時(shí)，霍亂毒素會進(jìn)一步促進(jìn)DC的TIM-4表達(dá)水平升高，致使結(jié)腸黏膜中炎癥細(xì)胞大量浸潤，小鼠體重減輕，髓過氧化物酶升高，TNF-α、IL-4、OVA特異性IgE水平升高等一系列類似于人炎性腸病的癥狀。

cDC1和cDC2是腸道DC的兩種亞型，目前認(rèn)為cDC2主要引起FA，而cDC1在食物耐受的建立中起重要作用[52]。Castan等[59]的研究顯示，脫酰胺化的麥醇溶蛋白能增加cDC2的富集，從而增加Th2和Th17細(xì)胞的極化，促進(jìn)FA的過敏反應(yīng)。De Kivit等[60]在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，短鏈半乳糖低聚糖、長鏈低聚果糖和短雙歧桿菌聯(lián)用的飲食干預(yù)可以抑制口服OVA介導(dǎo)的FA癥狀。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明，短鏈半乳糖低聚糖、長鏈低聚果糖和短雙歧桿菌聯(lián)用不但能夠抑制小腸固有層DC激活并恢復(fù)其吞噬能力和CD103表達(dá)量至正常水平，而且還可使活化的Th2細(xì)胞的比例降低和Treg細(xì)胞數(shù)量增加。

目前，除尚處于臨床試驗(yàn)階段的變應(yīng)原免疫治療外，無其他食品藥品管理局批準(zhǔn)的治療FA的方法[61]。在基礎(chǔ)研究中，與變應(yīng)原免疫治療有關(guān)的免疫學(xué)機(jī)制尚未完全清楚，需進(jìn)一步研究FA和耐受性的相關(guān)機(jī)制，以期開發(fā)出更加安全有效的治療方法。Samadi等[62]為了使免疫調(diào)節(jié)趨向于對FA的耐受，將OVA硝化后預(yù)處理小鼠，當(dāng)再次使用OVA對小鼠致敏時(shí)發(fā)現(xiàn)，最大程度硝化OVA預(yù)處理小鼠模型組的IgE、IgG1和IgG2a水平下降，并誘導(dǎo)產(chǎn)生調(diào)節(jié)性DC(CD86活性降低，IL-10表達(dá)增加)，同時(shí)記憶Treg細(xì)胞數(shù)量增多而2型細(xì)胞因子明顯減少?？梢?，作為食物變應(yīng)原的主要入口，胃腸道組織中的DC、Th2細(xì)胞以及Treg細(xì)胞之間的平衡在FA發(fā)展過程中至關(guān)重要。深入了解其內(nèi)在作用機(jī)制，可以更好地理解FA的病理進(jìn)程，也能為針對FA的藥物開發(fā)奠定理論基礎(chǔ)。

3 小 結(jié)

Th2細(xì)胞是適應(yīng)性免疫的重要組成部分，在正常生理狀態(tài)下，其在清除寄生蟲感染和促進(jìn)切口愈合的過程中均表現(xiàn)出積極作用。相反，Th2細(xì)胞功能異常則會導(dǎo)致諸多炎癥性疾病的發(fā)生，如AD、變應(yīng)性哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、Omenn綜合征、春季結(jié)膜炎、硬化癥、隱源性纖維化肺泡炎、慢性牙周炎等[1]。傳統(tǒng)觀念上，AD、變應(yīng)性哮喘、FA均是以Th2細(xì)胞免疫應(yīng)答為主的過敏性疾病，但近年Th17、Th22、Treg等細(xì)胞在這些疾病的病理進(jìn)展中也被發(fā)現(xiàn)發(fā)揮重要作用，而DC是介導(dǎo)不同T細(xì)胞分化的關(guān)鍵。隨著研究的深入，pDC、cDC1、cDC2以及MoDC等不同DC亞型在不同疾病中的功能共性和差異被進(jìn)一步了解。AD、變應(yīng)性哮喘、FA的發(fā)病部位不同，所涉及的組織器官差異較大，受局部組織微環(huán)境(腸道微生物等)和DC細(xì)胞分布的異質(zhì)性影響，DC所接受的外界刺激以及自身的功能變化不盡相同。因此，要弄清楚DC在不同環(huán)境中參與免疫反應(yīng)的具體功能和機(jī)制，還需大量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。