實(shí)體器官移植后淋巴組織增生性疾病診療進(jìn)展

李靜怡，蔣怡麗，呂翠翠，鄧琦（天津市第一中心醫(yī)院血液科，天津 300192）

移植后淋巴組織增生性疾?。╬ost-transplant lymphoproliferative disease，PTLD）是繼實(shí)體器官移植（solid organ transplantation，SOT）后兒童最常見(jiàn)的惡性腫瘤，在成人是僅次于非黑色素瘤皮膚癌的第二常見(jiàn)的SOT 后惡性腫瘤［1-2］。

PTLD 為一組異質(zhì)性病變，包含了從良性的淋巴增生到惡性侵襲性淋巴瘤在內(nèi)的一系列病理改變及臨床表現(xiàn)的綜合征。EB 病毒（Epstein-Barr virus，EBV）感染是PTLD 早期發(fā)病的主要原因，供體的慢性抗原刺激和/或累積的免疫抑制是后期淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素［3］。本文就該病危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、病理特征、臨床表現(xiàn)、診斷和治療等方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 概 述

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）2008 年發(fā)布的《造血與淋巴組織腫瘤分類》，PTLD 屬于免疫缺陷相關(guān)淋巴組織增生性病變，是SOT 或造血干細(xì)胞移植受者，移植后免疫抑制狀態(tài)下發(fā)生的淋巴組織或漿細(xì)胞由良性組織轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤疾病，稱為PTLD。PTLD 從病理類型、臨床特征到預(yù)后均具有其異質(zhì)性。病理學(xué)類型可以表現(xiàn)為反應(yīng)性多克隆 B 細(xì)胞良性增生及惡性侵襲性淋巴瘤，70% 以上的PTLD 發(fā)生與 EBV 感染相關(guān)［4-5］。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PTLD 的發(fā)病時(shí)間具雙峰曲線特征，第一個(gè)峰出現(xiàn)在移植后第一年中，主要涉及EBV 陽(yáng)性的SOT 受者，第二個(gè)峰通常出現(xiàn)在SOT后5 ～15 年，主要涉及EBV 陰性的受者，此外，PTLD 非常遲發(fā)的病例數(shù)量愈來(lái)愈多，可以在移植后20 年以上出現(xiàn)［6-9］。

2 危險(xiǎn)因素

SOT 移植后1 年內(nèi)發(fā)生EBV 相關(guān)PTLD 與以下危險(xiǎn)因素有關(guān)，SOT 時(shí)受者EBV 血清學(xué)陰性、年齡 ＜5 歲的嬰兒和兒童、接受強(qiáng)效免疫抑制方案、接受抗CD3 單克隆抗體和多克隆抗淋巴細(xì)胞抗體、巨細(xì)胞病毒（cytomegalovirus，CMV）血清學(xué)D+/R-或合并 CMV 病、EBV 血清學(xué)D+/R-、長(zhǎng)時(shí)間接受免疫抑制治療和年齡＞60 歲受者［10-11］。

Iasella 等［12］發(fā)現(xiàn)在肺移植患者中特發(fā)性肺纖維化、阿來(lái)單抗誘導(dǎo)治療和EBV 錯(cuò)配是PTLD 的危險(xiǎn)因素。早期PTLD（1 年內(nèi)）與阿來(lái)曲單抗的使用相關(guān)，而特發(fā)性肺纖維化是晚期PTLD（1 年后）的預(yù)測(cè)因子。Cheng 等［13］薈萃分析了14 項(xiàng)研究，包括164 例肺移植受者，發(fā)現(xiàn)接受單側(cè)肺移植比雙側(cè)的患者在發(fā)生PTLD 后的死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。

同種異體小腸移植因發(fā)生移植物抗宿主病風(fēng)險(xiǎn)較高，通常需要高濃度的免疫抑制劑，這是PTLD發(fā)生的先決條件之一。兒童的免疫系統(tǒng)相對(duì)不完善，因此小兒同種異體小腸移植受者患PTLD 的風(fēng)險(xiǎn)，與成人相比更高［14］。

Abu-Shanab 等［15］發(fā)現(xiàn)在原位肝移植患者中，有自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽道炎病史者PTLD 的發(fā)生率明顯高于無(wú)相關(guān)病史者。Bari? 等［16］評(píng)估了單中心16年間接受肝移植的兒童PTLD病例的經(jīng)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)食物過(guò)敏因素亦與PTLD 的發(fā)生密切相關(guān)。

3 發(fā)病機(jī)制

3.1 EBV 感染：EBV 屬于γ 皰疹病毒家族，廣泛存在于所有人群中，在絕大多數(shù)人表現(xiàn)為潛在的無(wú)癥狀感染而攜帶。EBV 感染B 細(xì)胞后，可將自身DNA 整合入B 細(xì)胞的基因組，通過(guò)干擾B 淋巴細(xì)胞瘤-2 基因（B-cell lymphoma-2，BCL-2）通路，導(dǎo)致凋亡的B 細(xì)胞減少，進(jìn)而促進(jìn)B 細(xì)胞的增殖［17］。當(dāng) EBV 感染的記憶B 細(xì)胞受到抗原刺激時(shí)，促使其向漿細(xì)胞分化，此過(guò)程激活EBV，使受感染的細(xì)胞產(chǎn)生病毒顆粒，進(jìn)而使細(xì)胞裂解死亡［18］。在正常情況下，這些抗原刺激會(huì)誘發(fā)T 淋巴細(xì)胞的免疫應(yīng)答，消滅大部分受EBV 感染的B 淋巴細(xì)胞。在SOT 受者中這種免疫應(yīng)答減弱，導(dǎo)致了B 淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和PTLD 的發(fā)生［19］。

3.2 細(xì)胞遺傳學(xué)因素：SOT 后PTLD 患者由于 DNA錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制缺陷而導(dǎo)致微衛(wèi)星不穩(wěn)定，一些很少表達(dá)于原發(fā)性淋巴瘤患者中的蛋白，如 BAX、CASPASE5 及 RAD50 可表達(dá)于SOT 后PTLD 患者中。在 PTLD 的患者中還可以發(fā)現(xiàn) cMYC、BCL6、p53 及DNA 的高度甲基化等基因改變［20］。Reshef 等［21］發(fā)現(xiàn)，受體和供體的人類白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen ，HLA）A26 均與PTLD 的發(fā)生相關(guān)，受體HLA-A26 和HLA-B38 單倍型發(fā)生EBV 陽(yáng)性的PTLD 的風(fēng)險(xiǎn)更高；而供體HLA-A1、HLA-B8 和HLA-DR3 單倍型可以預(yù)防PTLD 的發(fā)生。

3.3 免疫因素：Gatault 等［22］研究發(fā)現(xiàn)T 淋巴細(xì)胞耗竭抗體（T lymphocytes deplete antibodies, TLD Ab）參與了SOT 后PTLD 的形成，并首次報(bào)道了免疫球蛋白Fcγ 受體ⅢA（FcγR ⅢA）的V158F 多態(tài)性是腎移植受者多克隆T 淋巴細(xì)胞移植后PTLD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Veloza 等［23］研究發(fā)現(xiàn)程序性死亡因子-1（programmed death factor-1，PD-1）/程序性死亡因子 配 體-1（programmed death factor ligand-1，PDL1）軸在SOT 后PTLD 中下調(diào)，PD-L1 多為高水平表達(dá)，提示腫瘤微環(huán)境的形成可能與PTLD 發(fā)生、發(fā)展相關(guān)。

4 臨床表現(xiàn)

SOT 后PTLD 常見(jiàn)的非特異性癥狀包括無(wú)法解釋的發(fā)熱或盜汗、消瘦、乏力、厭食、嗜睡、咽痛等，同種異體移植物受累可能出現(xiàn)相關(guān)的黃疸、腹痛、惡心、嘔吐、消化道出血或穿孔、氣急、咳嗽等。陽(yáng)性體征包括淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大、扁桃腺腫大或炎癥、皮下結(jié)節(jié)、局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征或多發(fā)腫塊等［4］。

PTLD 臨床表現(xiàn)呈異質(zhì)性，常常會(huì)累及胃腸道、同種異體移植物以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)［6，24］。由于同種異體移植物受累及，部分患者可以表現(xiàn)為移植器官的功能障礙，需要與其他導(dǎo)致移植物功能受損的原因如排斥反應(yīng)、藥物毒性等進(jìn)行鑒別。

5 診 斷

PTLD 的確診須病理證實(shí)，EBV-PTLD 同時(shí)組織標(biāo)本中應(yīng)通過(guò)原位雜交檢測(cè)EBV 編碼的RNA（EBV-encoded RNA，EBER）或EBV 抗原［25］。具有相應(yīng)臨床表現(xiàn)，并具備EBV 血癥和（或）PETCT/CT 改變，但無(wú)病理依據(jù)者視為擬診［26］。PTLD臨床分期常用的是根據(jù)淋巴結(jié)區(qū)受累部位或范圍進(jìn)行的Ann Arbor-Cotswold 改良分期系統(tǒng)［27］。

5.1 病理類型：組織病理學(xué)檢查是診斷PTLD 的金標(biāo)準(zhǔn)。病理改變至少具備以下2 項(xiàng)組織學(xué)特征：淋巴細(xì)胞異常增殖所致正常組織結(jié)構(gòu)破壞；存在細(xì)胞或病毒標(biāo)記證實(shí)的單克隆細(xì)胞群；多數(shù)細(xì)胞內(nèi)存在EBER 或蛋白質(zhì)等EBV 感染證據(jù)［25］。目前常用2008 年世界衛(wèi)生組織病理分型［28］：① 早期病變（漿細(xì)胞增生癥、傳染性單核細(xì)胞增多癥樣病變）；② 多形性PTLD；③ 單形性PTLD（B 細(xì)胞淋巴瘤、T 細(xì)胞淋巴瘤和NK 細(xì)胞淋巴瘤）；④ 經(jīng)典霍奇金淋巴瘤型PTLD。

5.2 EBV 相關(guān)檢測(cè)的意義：EBV 特異性抗體可用于判斷移植前供、受者EBV 血清學(xué)狀態(tài)，以評(píng)估PTLD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［10］。一個(gè)單中心兒童肝移植后PTLD 患者的EB 病毒載量研究顯示，有臨床意義的EBV-DNA 載量為≥10 000 拷貝/ml，10 875 拷貝/ml 的峰值滴度可作為臨界值，敏感性為92.9%，特異性為37.9%，密切監(jiān)測(cè)EBV-DNA 載量對(duì)小兒肝移植受者PTLD 的早期診斷和正確治療至關(guān)重要［29］。另一個(gè)單中心兒童腎移植后PTLD 患者研究顯示，EBV 病毒載量的最大峰值高于整體觀察到的中值（59909.5 拷貝/ml）是非早期病變PTLD 和所有PTLD 發(fā)病的一個(gè)重要和獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，該研究表明高EBV 病毒載量與PTLD 發(fā)生的概率相關(guān)［30］。但Parrish 等［31］進(jìn)行的一項(xiàng)多中心前瞻性隊(duì)列研究顯示EB 病毒載量不能預(yù)測(cè)小兒肺移植后PTLD。

5.3 PET-CT 在PTLD 診 斷 中 的 作 用：PET/CT 是目前PTLD 患者研究最多的影像學(xué)檢查方法。由于生理性高背景活性和早期PTLD 病變導(dǎo)致的假陰性的發(fā)生以及炎癥條件下的假陽(yáng)性的發(fā)生仍然值得關(guān)注［32］。

Vali 等［33］回顧性評(píng)估了PET-CT 和普通CT 在PTLD 中的診斷價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PET-CT 比普通CT能發(fā)現(xiàn)更多病灶，普通CT 卻能顯示部分PET-CT陰性病灶，兩者結(jié)合指導(dǎo)活檢的陽(yáng)性率達(dá)92.3%。PET 陰性的中期和/或治療結(jié)束陰性可確定PTLD患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低［34］。

6 治 療

PTLD 的初始治療包括免疫抑制劑減量、抗病毒藥物和利妥昔單抗治療。早期類型和多形性PTLD 通常對(duì)免疫抑制劑減量和利妥昔單抗治療有效，而單形性PTLD 通常需要同時(shí)或序貫化療。手術(shù)切除或放療可作為輔助治療，視病情輕重而定。非化療方案，如過(guò)繼性T 細(xì)胞治療已顯示出很好的療效，須進(jìn)一步探索。

6.1 降低免疫抑制劑的劑量：PTLD 初始治療中最為重要的是免疫抑制劑減量，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（環(huán)孢素或他克莫司）的劑量至少降低50%，并停用抗代謝藥物（硫唑嘌呤或嗎替麥考酚酯），可使20%～80%的多克隆或單克隆病例的PTLD 消退，其療效差異是多因素造成的［35-37］。對(duì)于病變廣泛或危及生命的危重患者，應(yīng)停用所有非糖皮質(zhì)激素類免疫抑制藥物。如治療4 周患者未達(dá)完全緩解，應(yīng)考慮其他干預(yù)措施。

在唯一一項(xiàng)將免疫抑制減量納入SOT 后PTLD序貫治療方案的前瞻性試驗(yàn)中，37%的患者在免疫抑制劑減量后出現(xiàn)了急性排斥反應(yīng)［34］。免疫抑制劑減量對(duì)于EBV 陰性PTLD 雖然也有效，但效果不及EBV 陽(yáng)性PTLD［6，38］。巨大腫瘤（直徑＞7 cm）、晚期（Ann Arbor 分期為Ⅲ或Ⅳ期）以及年齡較大3 個(gè)因素均與“對(duì)免疫抑制減量無(wú)應(yīng)答”獨(dú)立相關(guān)［35］。

6.2 抗B 細(xì)胞單克隆抗體（抗CD20 單抗）：多數(shù) EBV 相關(guān) PTLD 來(lái)源于B 細(xì)胞并表達(dá)CD20，利妥昔單抗是一種抗CD20 的單克隆抗體，它已成為對(duì)免疫抑制劑減量無(wú)應(yīng)答的PTLD 患者的標(biāo)準(zhǔn)治療用藥。利妥昔單抗作為單藥治療，劑量為每周375 mg/m2，用藥4 周，在免疫抑制劑減量和利妥昔單抗治療后總緩解率為44%～79%，完全緩解率為20%～55%［39-40］。一項(xiàng)大型多中心的回顧性研究顯示，接受利妥昔單抗聯(lián)合免疫抑制劑減量治療方法的患者3 年無(wú)進(jìn)展存活率（progression free survival，PFS）和總生存率（overall survival，OS）分別為70% 和73%，而僅接受減少免疫抑制劑減量的患者PFS 和OS 分別為 21% 和 33%［41］。但利妥昔單抗單藥治療容易復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期療效不佳，對(duì)高腫瘤負(fù)荷、多個(gè)結(jié)外部位受累、EBV 陰性及晚期發(fā)生的PTLD療效較差［42-43］。且利妥昔單抗治療后低丙種球蛋白血癥可持續(xù)2 年，增加了感染風(fēng)險(xiǎn)［44］。

6.3 化療：化療適用于免疫抑制劑減量和利妥昔單抗治療無(wú)效、高度惡性的組織學(xué)類型、需要快速起效的患者，通常為 CHOP（環(huán)磷酰胺、阿霉素、長(zhǎng)春新堿和醋酸潑尼松）或CHOP 樣方案。對(duì)于免疫抑制劑減量無(wú)效的CD20 陽(yáng)性的PTLD 患者，可采用利妥昔單抗加化療如R-CHOP 方案治療［10］。DeStefano 等［45］研究結(jié)果顯示淋巴瘤二線方案DAEPOCH-R（依托泊苷、多柔比星、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、潑尼松聯(lián)合利妥昔單抗）治療晚期單形性PTLD 有效且耐受性好。

6.4 局部治療：局部治療包括局部放療及手術(shù)治療，對(duì)于局限性病灶的PTLD 患者，手術(shù)切除和（或）放療聯(lián)合免疫抑制劑減量是有效的治療方案。當(dāng)出現(xiàn)下列并發(fā)癥如腸穿孔、腸梗阻、難以控制的消化道出血等，通常需要緊急手術(shù)治療。病變累及某些特殊部位（如眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等）、存在危及生命的梗阻或壓迫癥狀、化療和單克隆抗體治療無(wú)效者需要考慮放療［46］。

6.5 EB 病毒特異性細(xì)胞毒T 淋巴細(xì)胞：Chiou 等［47］報(bào)道了應(yīng)用EBV 特異性細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞（cytotoxic lymphocytes，CTL）治療兒童SOT 后PTLD，結(jié)果顯示總緩解率為80%。短暫的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、心動(dòng)過(guò)速和嘔吐，未發(fā)生移植物抗宿主病或機(jī)會(huì)性感染。EBV 特異性CTL 是治療SOT 后PTLD 的有效方法之一，緩解率高，毒性小。

6.6 抗病毒治療：尚無(wú)明確證據(jù)支持 SOT 高危受者（EBV D+/R-）常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用抗病毒藥物（如阿昔洛韋、更昔洛韋等）能夠降低PTLD 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，接受抗病毒治療的受者仍可出現(xiàn) EBV 載量升高并發(fā)生 PTLD。有研究將靜脈注射用免疫球蛋白聯(lián)合更昔洛韋或阿昔洛韋作為一種輔助治療手段治療早期PTLD ，療效不肯定［27］。

7 預(yù) 防

SOT 供、受者移植前均應(yīng)檢測(cè)EBV 血清學(xué)狀態(tài)，EBV 血清學(xué)陰性的受者應(yīng)優(yōu)先選擇EBV 陰性的供者。對(duì)發(fā)生PTLD 高風(fēng)險(xiǎn)人群（如原發(fā)性CMV 感染）應(yīng)警惕EBV 感染的存在，并密切觀察PTLD 相關(guān)的臨床表現(xiàn)（發(fā)熱、腹瀉、淋巴結(jié)腫大、移植物失功等），情況允許時(shí)盡量減少免疫抑制劑的用量［10］。

在接受預(yù)防性治療（包括阿昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、纈更昔洛韋等抗病毒藥物） 的SOT 受者中，與未接受預(yù)防性治療的患者中，EBV 相關(guān)的PTLD 發(fā)生率無(wú)顯著差異［48］。輸注免疫球蛋白可以在短期內(nèi)降低 PTLD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但證據(jù)有限［10］。

8 結(jié) 語(yǔ)

SOT 后PTLD 是實(shí)體器官移植后因治療性免疫抑制造成的最為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。由于缺乏指導(dǎo)治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，在治療方面，尚無(wú)國(guó)際多中心前瞻性研究數(shù)據(jù)，需進(jìn)一步探索預(yù)后不良患者的治療標(biāo)準(zhǔn)，給予患者更為精準(zhǔn)的分層治療。目前治療采用抗CD20 單抗、細(xì)胞免疫治療、化療等，隨著對(duì)PTLD 生物學(xué)及EBV 感染等發(fā)病機(jī)制的不斷認(rèn)識(shí)、免疫抑制劑應(yīng)用策略的改進(jìn)、PTLD 治療的進(jìn)展以及新型分子-基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展應(yīng)用，給我們探索SOT 后PTLD 診療帶來(lái)了一些新的思路及方法，可能會(huì)在未來(lái)使更多患者獲益。