腎移植術(shù)后結(jié)核性心包炎合并腎性高血壓1 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

宋文彬，胡偉，馬寅銳 ，李興德， 付強(qiáng)，宋滄桑（. 昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院，昆明市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，云南 昆明 65004；. 昆明醫(yī)科大學(xué)附屬甘美醫(yī)院，昆明市第一人民醫(yī)院泌尿外科，云南 昆明 65004）

結(jié)核病是導(dǎo)致腎移植受者移植物失功和死亡的重要感染性疾?。?-2］。由于免疫抑制劑的長(zhǎng)期應(yīng)用，使得腎移植受者的結(jié)核發(fā)病率高于正常人群。實(shí)體器官移植人群中結(jié)核病的整體中位發(fā)病率為2.37%（0.05% ～ 13.27%），而肺外和播散性結(jié)核的發(fā)病率分別為29.84%和15.96%［3］。

結(jié)核性心包炎一般是由結(jié)核分枝桿菌通過淋巴逆行擴(kuò)散、血行播散或罕見從相鄰受感染部位（如肺、胸膜和脊柱）直接擴(kuò)散進(jìn)入心包［4］。結(jié)核性心包炎的治療方案是以利福平、異煙肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺為基礎(chǔ)的四聯(lián)方案，療程至少6 個(gè)月［4］。治療目標(biāo)主要有3 個(gè)：殺滅和控制結(jié)核分枝桿菌；減輕心臟壓迫和不良的血液動(dòng)力學(xué)后遺癥（填塞和心力衰竭）；預(yù)防不良適應(yīng)性心包重構(gòu)和愈合的并發(fā)癥，包括縮窄性心包炎［4］。

由于結(jié)核病的中位療程為10.5 個(gè)月（3 ～ 24 個(gè)月），并且抗結(jié)核藥物心包穿透能力較差，抗結(jié)核病藥物與免疫抑制劑、調(diào)血脂藥物和抗高血壓藥物等之間的相互作用以及相關(guān)藥物的肝腎毒性，使得腎移植受者的移植物失功和死亡風(fēng)險(xiǎn)大大增加［5-7］。臨床藥師在免疫抑制劑血藥濃度調(diào)整以及藥物相互作用管理方面可發(fā)揮自身專業(yè)優(yōu)勢(shì)，對(duì)提高腎移植患者術(shù)后生活質(zhì)量和移植物的長(zhǎng)期存活提供獲益。本文結(jié)合臨床上遇到的1 例腎移植術(shù)后高血壓合并結(jié)核性心包積液患者的治療方案進(jìn)行討論。

1 病例資料

腎移植受者，男性，64 歲，體重57.4 kg，血壓201/77 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa）， 心 率82 次/min?；颊? 年余前因高血壓腎病行同種異體腎移植術(shù)。半年余前患者因下肢水腫入院，心超示左室肥厚，心包大量積液，射血分?jǐn)?shù)65%，血肌酐116 μmol/L，尿蛋白+，24 h 尿蛋白定量1 g，診斷心包積液，給予利尿劑等對(duì)癥治療后未見好轉(zhuǎn)。行胸部CT檢查示肺部多發(fā)結(jié)節(jié)，血液T-SPOT陽(yáng)性，給予B 超引導(dǎo)下心包積液穿刺引流，查心包積液為滲出性，經(jīng)感染科會(huì)診后建議異煙肼、利福平、乙胺丁醇和莫西沙星四聯(lián)抗結(jié)核治療，抗排異方案調(diào)整為雷帕霉素、他克莫司和潑尼松。出院后患者定期隨訪，按醫(yī)囑調(diào)整用藥。此次因右下肢水腫伴胸悶、心悸1 個(gè)月余入院。嚴(yán)重時(shí)不能平臥，無發(fā)熱畏寒，無頭暈頭痛等不適，尿量1700 ml/d左右。入院體格檢查右下肢明顯水腫，余無殊。輔助檢查：全血FK506 藥物濃度（C0） 3.6 ng/ml，全血雷帕霉素藥物濃度（C0） 0.74 ng/ml。B 型利鈉肽622 pg/ml。紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.38×1012/L，血紅蛋白69 g/L；血清肌酐128 μmol/L，尿酸 481 μmol/L，血鉀5.27 mmol/L；尿常規(guī)示蛋白質(zhì)一個(gè)“+”；B 超：① 左室肥厚左心增大右房增大；② 輕中度二尖瓣反流；③ 心包少中量積液。入院診斷：① 腎移植狀態(tài)腎性貧血；② 下肢水腫（右下肢水腫待查）；③ 結(jié)核性心包炎；④ 腎性高血壓。

患者入院后給予他克莫司3 mg q12 h，西羅莫司1 mg qd 和潑尼松10 mg qd 三聯(lián)抗排斥反應(yīng)治療，五酯膠囊提高他克莫司血藥濃度；給予硝苯地平控釋片30 mg bid，多沙唑嗪緩釋片4 mg bid，培哚普利4 mg bid，厄貝沙坦150 mg bid 和可樂定0.1 mg tid 抗高血壓治療；予利福平450 mg qn，異煙肼300 mg qd 治療結(jié)核。入院第3 天因血壓（157/58 mmHg）控制不佳，加用硝苯地平控釋片30 mg q 8 h。入院第4 天加用美托洛爾緩釋片47.5 mg qd，加用呋塞米20 mg bid 和螺內(nèi)酯20 mg qd利尿患者血壓仍高達(dá)160/58 mmHg，入院第5 天醫(yī)生在臨床藥師建議下將利福平改為利福噴丁450 mg biw 治療；降壓藥物調(diào)整為硝苯地平控釋片30 mg bid 治療。

經(jīng)治療后患者在入院第10 天血壓降至124/40 mmHg，且維持穩(wěn)定。肌酐為 117 μmol/L，全血FK506 藥物濃度（C0）為5.9 ng/ml，全血雷帕霉素藥物濃度（C0）為1.82 ng/ml，B 型利鈉肽718 pg/ml?；颊呙庖咭种苿┭帩舛群线m，抗高血壓藥物劑量減少的同時(shí)血壓控制達(dá)標(biāo)，右下肢水腫較前好轉(zhuǎn)，予以出院。

患者均知情同意且本研究已經(jīng)得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（YLS2021-17）。

2 討 論

腎移植受者的活動(dòng)性結(jié)核，指南推薦的一線治療方案與免疫正常宿主一樣，即2HRZE/4HR。氟喹諾酮類藥物左氧氟沙星和莫西沙星體外實(shí)驗(yàn)顯示出較好的抗結(jié)核效果，可作為標(biāo)準(zhǔn)治療表現(xiàn)出肝毒性以及肝功能較差患者的替代治療方案［8-9］，該患者因?yàn)橛幸腋尾∈泛透吣蛩嵫Y，為避免乙胺丁醇的肝毒性和致尿酸升高，起始治療采取異煙肼、利福平、乙胺丁醇和莫西沙星四聯(lián)方案，后過渡為異煙肼、利福平二聯(lián)方案抗結(jié)核治療。薈萃分析表明，由低劑量鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor，CNI）類藥物聯(lián)合西羅莫司雖然不能顯著降低移植受者的血壓，但是可以降低患者1 年后的血清肌酐水平，改善患者的GFR［10］。為了緩解CNI 類藥物的腎毒性，該患者采用CNI 類藥物聯(lián)合西羅莫司方案。

CYP3A4 是分布于肝臟和小腸最豐富的Ⅰ相代謝酶，介導(dǎo)了近50%藥物的代謝［11］。同時(shí)很多藥物又是CYP3A4 的誘導(dǎo)劑或抑制劑，因此在聯(lián)合用藥時(shí)，CYP3A4 底物的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和不良反應(yīng)可能發(fā)生顯著變化，給部分藥物的臨床療效和不良反應(yīng)帶來不確定性。該患者所用藥物中，他克莫司、西羅莫司、潑尼松、硝苯地平和可樂定等藥物是CYP3A4 的底物，利福平是CYP3A4 和p-糖蛋白的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑，與CYP3A4 和p-糖蛋白的底物合用可加快肝臟和腸道對(duì)這些底物的代謝和清除，導(dǎo)致FK506 血藥濃度下降，從而可能誘發(fā)排斥反應(yīng)［12］。該患者長(zhǎng)期服用利福平，導(dǎo)致FK506濃度下降，為維持免疫抑制強(qiáng)度，聯(lián)合了西羅莫司，同時(shí)加用了五酯膠囊以提高血藥濃度［13］。另外，為了增加免疫抑制效應(yīng)，增加潑尼松10 mg qd。該患者入院FK506 血藥濃度C0為2.3 ng/ml，雷帕霉素血藥濃度血C0為0.74 ng/ml?？紤]利福噴丁和利福布汀對(duì)CYP3A4 的酶誘導(dǎo)作用強(qiáng)度弱于利福平［14-15］，因此停用利福平并更換為酶誘導(dǎo)作用較小的利福噴丁450 mg，每周兩次治療。調(diào)整后全血FK506（C0）藥物濃度2.9 ng/ml，全血雷帕霉素藥物濃度（C0）1.25 ng/ml，兩藥濃度均有升高。

該患者入院時(shí)合并使用硝苯地平控釋片30 mg bid、多沙唑嗪緩釋片4 mg bid、培哚普利4 mg bid、厄貝沙坦150 mg bid、可樂定 75 μg tid五聯(lián)降血壓藥物，血壓仍控制不佳，最高血壓201/77 mmHg。根據(jù)《中國(guó)實(shí)體器官移植術(shù)后高血壓診療規(guī)范（2019 版）》建議腎移植術(shù)后患者血壓目標(biāo)值為130/80 mmHg，對(duì)于特殊群體可采取相對(duì)寬松的控制目標(biāo)，當(dāng)收縮壓高于140 mmHg，具有移植腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)［16］。硝苯地平說明書明確指出硝苯地平與利福平存在配伍禁忌，該患者血壓控制不佳部分原因可能與利福平對(duì)CYP3A4 的誘導(dǎo)作用顯著加快了硝苯地平的代謝有關(guān)［17］?；颊呷朐呵昂竽I功能無顯著變化，血清白蛋白水平在正常范圍，右下肢水腫可能與心功能不全導(dǎo)致的心源性水腫有關(guān)，另外ACE 抑制劑與mTOR 抑制劑聯(lián)用時(shí)可加重血管性水腫的風(fēng)險(xiǎn)［18-19］。當(dāng)加用利尿劑呋塞米和螺內(nèi)酯后，降低了患者的容量負(fù)荷，改善了患者的右下肢水腫以及胸悶、心悸癥狀。當(dāng)利福平調(diào)整為利福噴丁后，降低了CYP3A4 對(duì)硝苯地平的代謝速度，在合并使用利尿劑的基礎(chǔ)上最終患者血壓降至124/40 mmHg，患者血壓控制穩(wěn)定，右下肢水腫較前好轉(zhuǎn)，予以出院?；颊叱鲈簳r(shí)B 型利鈉肽718 pg/ml 提示患者可能需要利尿劑維持治療。

綜上所述，該患者因腎移植術(shù)后6 年余，右下肢水腫伴胸悶1 個(gè)月余入院。因?yàn)榻Y(jié)核性心包積液行異煙肼和利福平二聯(lián)抗結(jié)核治療。由于利福平屬CYP3A4 強(qiáng)誘導(dǎo)劑，導(dǎo)致CYP3A4 的代謝底物他克莫司、西羅莫司和硝苯地平血藥濃度降低，從而影響了患者他克莫司和西羅莫司的靶濃度，降低了硝苯地平的降壓效果。經(jīng)調(diào)整為CYP3A4 弱效誘導(dǎo)劑利福噴丁后，患者收縮壓降至120 ～ 130 mmHg，右下肢水腫癥狀好轉(zhuǎn)。因此，對(duì)于合并使用多種治療藥物的腎移植受者來說，采取系統(tǒng)化和個(gè)體化的用藥方案可達(dá)到更優(yōu)的治療效果。臨床藥師在血藥濃度調(diào)整以及藥物相互作用管理方面可發(fā)揮關(guān)鍵作用，臨床藥師參與臨床實(shí)踐為腎移植受者術(shù)后生活質(zhì)量的提高和移植物的長(zhǎng)期存活提供獲益。