T2-FLAIR 失配征預(yù)測IDH 突變-無1p/19q 共缺失型膠質(zhì)瘤的研究進(jìn)展

紀(jì)東旭 錢國珍 趙殿江

WHO Ⅱ級和Ⅲ級的星形細(xì)胞瘤、少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤屬于較低級別膠質(zhì)瘤（lower-grade gliomas，LrGG）。2016 WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類在膠質(zhì)瘤的診斷中整合了組織學(xué)和基因型特征，WHO Ⅱ級、Ⅲ級星形細(xì)胞瘤均分為IDH（isocitrate dehydrogenase，異檸檬酸脫氫酶）突變型、IDH 野生型和非其他分類（not otherwise specified，NOS）3 類；WHOⅡ級、Ⅲ級少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的診斷需要IDH 突變和1p/19q（染色體1 號短臂、19 號長臂）共缺失證實(shí)[1]。根據(jù)IDH 突變與否和1p/19q 編碼狀態(tài)可將LrGG 進(jìn)一步分為3 個(gè)分子類型：①IDH 突變-1p/19q 共缺失型（IDH mutation and 1p/19q codeletion，IDHmut-Codel）；②IDH 突變-無 1p/19q 共缺失型（IDH mutation and no 1p/19q codeletion，IDHmut-NonCodel）；③IDH 無突變（IDH-wild type，IDHwt），即 IDH 野生型[2-3]。傳統(tǒng)組織病理學(xué)認(rèn)為WHO Ⅱ級、Ⅲ級星形細(xì)胞瘤預(yù)后差異是非常顯著的，但最近研究[4-5]提出IDH 突變（IDHmut）的WHO Ⅱ級、Ⅲ級星形細(xì)胞瘤的預(yù)后差異并不顯著。與組織學(xué)相比，基因表型能更準(zhǔn)確、真實(shí)地反映LrGG 生物學(xué)特征和臨床行為特性[6]。IDHmut-NonCodel 預(yù)后比 IDHmut-Codel 差，但優(yōu)于IDHwt[7-8]。術(shù)前預(yù)測LrGG 的分子亞型有助于臨床制定個(gè)體化的治療方案，因此需要評估與不同分子亞型相關(guān)的影像學(xué)特征。

近年來，T2-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）失配征被認(rèn)為是IDHmut-NonCodel 星形細(xì)胞瘤的高特異性影像學(xué)標(biāo)志物，指的是IDHmut-NonCodel 星形細(xì)胞瘤在T2WI 上呈完全或幾乎完全均勻的高信號，在FLAIR 上呈相對低信號，不包括腫瘤邊緣高信號。多項(xiàng)研究[9-12]證實(shí)此征象診斷IDHmut-NonCodel星形細(xì)胞瘤特異度可高達(dá)100%，但敏感度較低。現(xiàn)對T2-FLAIR 失配征診斷IDHmut-NonCodel 星形細(xì)胞瘤的臨床應(yīng)用研究、應(yīng)用原則及潛在的病理生理學(xué)機(jī)制予以綜述。

1 T2-FLAIR 失配征的臨床研究

1.1 診斷效能 2017 年P(guān)atel 等[11]首次采用影像基因組學(xué)方法回顧性分析了125 例LrGG 病人的T2WI、FLAIR 影像特征，包括：①T2WI 上腫瘤的信號是否均勻；②T2WI 上是否存在完全/幾乎完全的高信號，同時(shí)FLAIR 上呈相對低信號，不包括腫瘤邊緣的高信號；③腫瘤邊緣清晰或模糊；④瘤周是否有水腫。隨后通過82 例LrGG 病人的T2WI、FLAIR影像特征來檢驗(yàn)上述征象，進(jìn)而提出T2-FLAIR 失配征。上述 2 組 LrGG 病人中，分別有 15 例、10 例出現(xiàn)T2-FLAIR 失配征，其分子類型均為IDHmut-NonCodel，采用 T2-FLAIR 失配征診斷 IDHmut-NonCodel 星形細(xì)胞瘤的特異度均是100%，但敏感度較低（2 組分別為22%、46%）。

在 T2-FLAIR 失配征提出后，Lasocki 等[9]首次對其進(jìn)行了驗(yàn)證研究，其回顧性分析了69 例LrGG 病人，結(jié)果顯示T2-FLAIR 失配征診斷IDHmut-NonCodel 星形細(xì)胞瘤的特異度是100%，敏感度為36.8%。與 Patel 等[12]研究結(jié)果相似。Broen 等[12]進(jìn)行了多中心回顧性研究，通過分析154 例LrGG 病人的T2-FLAIR 失配征表現(xiàn)也獲得相似的研究結(jié)果，T2-FLAIR 失配征對IDHmut-NonCodel 星形細(xì)胞瘤的診斷特異度亦為100%，且在75 例IDHmut-NonCodel LrGG 中，T2-FLAIR 失配征的存在（38/75）與否與病人的年齡、性別及腫瘤的WHO 分級、位置無關(guān)。Foltyn 等[13]評估 408 例膠質(zhì)瘤（113 例LrGG、295 例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）的T2-FLAIR 失配征，出現(xiàn)T2-FLAIR 失配征的12 例LrGG 的分子類型均為IDHmut-NonCodel，特異度、敏感度、陽性預(yù)測值（positive predictive value，PPV）、陰性預(yù)測值（negative predictive value，NPV）、準(zhǔn)確度分別為 100%、10.9%、100%、3.0%、13.3%；5 例 IDHmut 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤沒有出現(xiàn) T2-FLAIR 失配征。Batchala 等[10]以 102 例IDHmut LrGG 作為訓(xùn)練組，利用T2-FLAIR 失配征和其他影像學(xué)特征（如腫瘤位置、最大徑、瘤周水腫、壞死及囊變等） 建立一種能預(yù)測IDHmut-NonCodel 星形細(xì)胞瘤的多元分類算法模型，并以106 例IDHmut LrGG 驗(yàn)證該模型，最終2 組依據(jù)T2-FLAIR 失配征診斷IDHmut-NonCodel 星形細(xì)胞瘤的特異度、PPV 均為100%，明顯優(yōu)于其他影像指標(biāo)。T2-FLAIR 失配征診斷IDHmut-NonCodel 星形細(xì)胞瘤不僅特異度高，且受試者操作特征（ROC）曲線下面積（AUC）也較高。Lee 等[14]研究顯示T2-FLAIR 失配征診斷IDHmut-Noncodel 星形細(xì)胞瘤的 AUC 為 0.81。

與上述研究相反，有部分研究顯示T2-FLAIR失配征診斷IDHmut-Noncodel 星形細(xì)胞瘤特異度較低。在 Deguchi 等[15]和 Corell 等[16]的研究中，T2-FLAIR 失配征診斷的PPV、NPV、敏感度及特異度分別為83%、77%、46%、95%和85.7%、67.7%、26.4%、97.6%。Juratli 等[17]在 IDHmut-1p/19q 完整型 LrGG(73%，60/82 例)中發(fā)現(xiàn) T2-FLAIR 失配征，同時(shí)報(bào)道了T2-FLAIR 失配征的假陽性病例，均發(fā)生在IDHmut-Codel 的少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤（29%，12/42）；此研究的T2-FLAIR 失配征診斷IDHmut-Noncodel 星形細(xì)胞瘤的特異度、PPV、敏感度分別為96%、88%、27%。可能是因?yàn)樵撗芯繉2-FLAIR 失配征的評價(jià)采用了更“寬松”的入組標(biāo)準(zhǔn)，納入了T2WI 信號不均勻或FLAIR“抑制”不完全以及伴有強(qiáng)化灶的膠質(zhì)瘤，導(dǎo)致T2-FLAIR 失配征對IDHmut-Noncodel星形細(xì)胞瘤的診斷特異性及PPV 未能達(dá)100%，但該研究得出的T2-FLAIR 失配征仍能100%預(yù)測IDHmut LrGG，IDHwt LrGG 并沒有出現(xiàn) T2-FLAIR失配征（0/46）。因此，可提出假設(shè)，即使采用“寬松”的納入標(biāo)準(zhǔn)得到的T2-FLAIR 失配征也有可能有助于排除IDHwt 膠質(zhì)瘤。如果假設(shè)成立，那么T2-FLAIR 失配征將有利于制定臨床手術(shù)計(jì)劃、治療策略和預(yù)期病人預(yù)后，但同時(shí)也會(huì)降低IDHmut-NonCodel 星形細(xì)胞瘤的診斷特異度。

1.2 假陽性結(jié)果的分析 T2-FLAIR 失配征診斷IDHmut-Noncodel 星形細(xì)胞瘤的特異度較高，但也有部分假陽性病例的報(bào)道。Johnson 等[18]報(bào)道5 例T2-FLAIR 失配征假陽性病例，僅1 例是成人IDHmut-Codel 少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，其余4 例是2~18歲兒童，為罕見的3 例兒童型腫瘤（分別為同型性星形細(xì)胞瘤、黏液性星形細(xì)胞瘤、K27M 突變中線膠質(zhì)瘤）和1 例灰質(zhì)異位。Parmar 等[19]描述了一組胚胎發(fā)育不良性神經(jīng)上皮瘤（dysembryoplasticneuroepithelial tumor，DNET）的“FLAIR 環(huán)征”，其影像學(xué)特征類似于T2-FLAIR 失配征。在另一組研究的11 例無強(qiáng)化的DNET 中有8 例出現(xiàn)T2-FLAIR 失配征[20]。因此T2-FLAIR 失配征并不是IDHmut-NonCodel 星形細(xì)胞瘤特有的影像學(xué)征象，并非所有的IDHmut-NonCodel 星形細(xì)胞瘤都表現(xiàn)出該征象。

2 T2-FLAIR 失配征臨床應(yīng)用的關(guān)鍵

2.1 影像特征的識別及應(yīng)用原則 識別T2-FLAIR失配征的關(guān)鍵在于逐級確認(rèn)。首先，要確認(rèn)腫瘤在T2WI 呈完全或近乎完全的均勻高信號，若T2WI 出現(xiàn)內(nèi)部低信號或信號不均勻則都不符合該標(biāo)準(zhǔn)；其次，F(xiàn)LAIR 呈低信號，不包括腫瘤邊緣的高信號。當(dāng)腫瘤被包裹在皮質(zhì)下時(shí)，T2WI 中插入腫瘤內(nèi)部的皮質(zhì)會(huì)在高信號腫瘤內(nèi)造成低信號的假象，需通過多方位成像來辨別。腫瘤內(nèi)部囊變或壞死的T2WI 高信號于FLAIR 呈低信號，不能誤認(rèn)為T2-FLAIR 失配征。Broen 等[12]的研究排除了有強(qiáng)化灶的膠質(zhì)瘤，因?yàn)閺?qiáng)化灶通常對應(yīng)T2WI 相對低信號、FLAIR 高信號區(qū)。

盡管不同驗(yàn)證研究得到的T2-FLAIR 失配征診斷IDHmut-NonCodel 星形細(xì)胞瘤的特異性不盡相同，但是總結(jié)上述研究，凡是出現(xiàn)T2-FLAIR 失配征的LrGG 的分子類型均為IDHmut；而對于如何定義T2-FLAIR 失配征，則是要取決于研究者的目的。如果目的是為獲得高特異性、高PPV 來診斷IDHmut-NonCodel 星形細(xì)胞瘤，則應(yīng)該嚴(yán)格執(zhí)行文獻(xiàn)[11]、[12]中提出的T2-FLAIR 失配征的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)；如果是為了預(yù)測膠質(zhì)瘤的IDH 狀態(tài)（無論1p/19q 狀態(tài)如何），則按Juratli 等[17]提出的建議，當(dāng)膠質(zhì)瘤內(nèi)部亞區(qū)T2WI 與FLAIR 信號不匹配時(shí)，就可確定地排除IDHwt LrGG。如果恰當(dāng)?shù)貞?yīng)用這種“寬松版”T2-FLAIR 失配征，將有利于術(shù)前識別IDHwt LrGG。此外，在膠質(zhì)瘤內(nèi)部亞區(qū)出現(xiàn)T2-FLAIR 失配征，是否對潛在的分子類型有診斷意義，尚需進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 MR 參數(shù)的選擇 目前為止，所有評估T2-FLAIR 失配征的研究采用的 MR 場強(qiáng)（1.5、3.0 T）及采集參數(shù)不盡相同。FLAIR 對液體的抑制依賴于自旋回波中90°射頻脈沖之間的180°反轉(zhuǎn)脈沖時(shí)間，且抑制程度可能會(huì)因精確的反轉(zhuǎn)時(shí)間（inversion time，TI）、磁場強(qiáng)度和射頻脈沖重復(fù)時(shí)間而變化。通常FLAIR 采集的T1值在4 000 ms 左右。Kinoshita等[21]將 FLAIR 的 TI 設(shè)置為 2 700 ms，在3.0 T 場強(qiáng)下T1值為3800ms，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小于4000ms 的T1值有助于提高T2-FLAIR 失配征診斷IDHmut-NonCodel星形細(xì)胞瘤的敏感性。因此，T2-FLAIR 失配征的顯示可能在一定程度上受圖像采集參數(shù)的影響，且可能與顯示屏窗寬、窗位的手動(dòng)調(diào)節(jié)有關(guān)。但是，即使在數(shù)據(jù)采集的設(shè)備及參數(shù)不盡相同的情況下，嚴(yán)格按Patel 等[11]標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行的多項(xiàng)研究[9-10,12-13]均證實(shí)T2-FLAIR 失配征對IDHmut-NonCodel 星形細(xì)胞瘤的診斷特異度為100%，說明該征象具有很好的穩(wěn)定性及快速、廣泛的臨床應(yīng)用潛能。

3 T2-FLAIR 失配征潛在的病理機(jī)制

目前尚不明確T2-FLAIR 失配征病理生理學(xué)機(jī)制，Patel 等[11]發(fā)現(xiàn)T2-FLAIR 失配征陽性星形細(xì)胞瘤在組織病理學(xué)上有大量微囊樣改變，但是微囊樣改變與T2-FLAIR 失配征并沒有顯著的相關(guān)性。在遺傳學(xué)方面，認(rèn)為T2-FLAIR 失配征可能與哺乳動(dòng)物雷帕霉素通路靶蛋白水平升高有關(guān)。Deguchi 等[15]分析22 例IDHmut-NonCodel 星形細(xì)胞瘤的病理特征，在8 例微囊性改變的病例中有7 例出現(xiàn)T2-FLAIR 失配征，微囊變與T2-FLAIR 失配征有顯著的相關(guān)性。但由于樣本量較小，仍需大樣本的研究來進(jìn)一步確定T2-FLAIR 失配征與組織學(xué)微囊變的關(guān)系。

ADC 值是反映腫瘤細(xì)胞密集度的指標(biāo)，ADC 值高代表細(xì)胞密集度低[22]。與T2-FLAIR 失配征陰性IDHmut 膠質(zhì)瘤相比，陽性者ADC 值更高、rCBV 值更低；T2-FLAIR 失配征陽性IDHmut 膠質(zhì)瘤FLAIR高信號邊緣的ADC 值顯著低于腫瘤內(nèi)部[13]。Lee等[14]發(fā)現(xiàn)T2-FLAIR 失配征陽性IDHmut-NonCodel星形細(xì)胞瘤與高ADC 值明顯相關(guān)，可能反映此類膠質(zhì)瘤細(xì)胞密集度較低。此外，T2-FLAIR 失配征陽性與陰性的LrGG 病灶中心與邊緣的病理改變并不一樣。Fujita 等[23]研究顯示T2-FLAIR 失配征陽性LrGG 中心的ADC 值比邊緣的更高，失配征陽性組病變中心/邊緣的ADC 比值明顯高于陰性組。因此，T2-FLAIR 失配征可能反映腫瘤內(nèi)細(xì)胞結(jié)構(gòu)和微環(huán)境的差異，尚需進(jìn)一步研究確定腫瘤中心與邊緣的病理特征，揭示T2-FLAIR 失配征的病理生理學(xué)機(jī)制，進(jìn)而指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

4 小結(jié)

T2-FLAIR 失配征是膠質(zhì)瘤成像和放射基因組學(xué)的一個(gè)重要的征象。首先，T2-FLAIR 失配征是診斷IDHmut-NonCodel 星形細(xì)胞瘤特異性極高的影像學(xué)標(biāo)志；其次，利用常規(guī)MRI 檢查即可判別該征象。嚴(yán)格執(zhí)行該征象的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，可以預(yù)測成人星形細(xì)胞瘤的IDH 基因表型。掌握T2-FLAIR 失配征納入、排除的影像學(xué)特征及其應(yīng)用的臨床環(huán)境，改善該征象的影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，可能會(huì)改進(jìn)其預(yù)測LrGG 的IDH 狀態(tài)的效能。雖然尚需要基因?qū)W和組織病理學(xué)來進(jìn)一步闡明T2-FLAIR 失配征的病理生理學(xué)機(jī)制，但鑒于其高度特異性、常規(guī)MRI 易識性及其廣泛的應(yīng)用潛能，恰當(dāng)應(yīng)用該征象，將對病人治療計(jì)劃和預(yù)后咨詢產(chǎn)生重要影響。例如，若術(shù)前明確腫瘤是IDHmut LrGG，考慮到此類腫瘤的自然病程更長且生長速度較慢，可能會(huì)為規(guī)劃手術(shù)留出更多的時(shí)間；若已知LrGG 為IDHmut-1p/19q 完整型，則傾向于更積極的手術(shù)切除，因?yàn)楦蟮那谐秶cIDHmut 星形細(xì)胞瘤的預(yù)后生存呈獨(dú)立相關(guān)[24]。綜上，T2-FLAIR 失配征預(yù)測基因表型的研究未來值得深入探討。