光學相干斷層成像技術在肺癌的應用研究進展

朱強 楊震 陳良安

中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心呼吸科，北京100853

肺癌是全球發(fā)病率和病死率均較高的惡性腫瘤，且近年來均呈上升趨勢。據(jù)WHO 統(tǒng)計，全球每年新發(fā)肺癌病例數(shù)超過200萬，占所有惡性腫瘤的11.6%，每年因肺癌死亡的病例約170 余萬人，占所有惡性腫瘤的18.4%[1-2]。據(jù)我國國家癌癥中心最新統(tǒng)計，肺癌新發(fā)病例數(shù)達73.28萬人/年，發(fā)病率為57.26/10 萬，肺癌患者死亡病例數(shù)約63.1萬人/年，病死率為48.57/10萬，其新發(fā)病數(shù)量及死亡數(shù)量在全國所有惡性腫瘤中所占的比例分別為20.03%、26.99%，均位居惡性腫瘤首位，且大部分患者經過積極治療后5 年生存率也僅為19.7%，嚴重威脅人類健康[3]。目前，肺癌診斷的“金標準”為組織病理學結果，經支氣管鏡組織活檢和CT 引導下肺穿刺活檢是獲取組織的主要有效方法[4-6]，但上述方式均為有創(chuàng)操作，可能發(fā)生出血、氣胸、感染等并發(fā)癥，且部分操作風險高、創(chuàng)傷性大、費用昂貴，獲得的組織標本有局限性，臨床上可能出現(xiàn)病理結果表現(xiàn)模棱兩可，無法準確做出診斷，部分患者甚至因活檢風險高無法獲得組織學標本，這些情況導致患者經歷重復活檢或更大侵入性的操作方法，增加有創(chuàng)操作風險和延誤診治，對于肺癌的早期篩查更是缺乏高準確性的有效方法。因此，臨床上積極探索有助于減少有創(chuàng)操作、降低并發(fā)癥發(fā)生率和提高肺癌早期診斷率的無創(chuàng)檢查方法具有重大意義。近年來，部分學者采用光學相干斷層成像 (optical coherence to mography，OCT)研究肺癌取得了一些進展，現(xiàn)將OCT 在肺癌的應用現(xiàn)狀綜述如下。

一、OCT 基本介紹

OCT 是近年來發(fā)展的一種高分辨率光學成像技術，綜合了光學、超靈敏探測和計算機圖像處理等高新科技，具有無創(chuàng)、無輻射、操作簡單、可重復等特點[7-9]。該技術利用對組織無損傷的低能量近紅外線作為光源，根據(jù)不同組織成分對光波的光學折射率不同，收集由此產生的不同反射和反向散射光波，采用光學干涉原理經計算機分析和處理后以圖像的形式展現(xiàn)生物組織微結構，且獲得的組織微結構圖像高度接近組織病理學圖像。

目前國內應用于肺癌研究的OCT 系統(tǒng)主要是由中國廣東永士達醫(yī)療科技有限公司研發(fā)，成像導管直徑為1.7 mm 和2.0 mm，圖像分辨率達30μm，組織內穿透深度達3 mm，可清楚顯示支氣管管壁的黏膜層、黏膜下層、外膜、肺泡、腺體、軟骨等結構[10-12]，其獲得反射圖像的分辨率和真實性高于經支氣管鏡介入診療的其他任何方法，因其獲得的組織結構圖像與組織病理學圖像高度匹配，有助于無需活檢即可對肺癌進行實時的診斷和組織學分型，并發(fā)現(xiàn)更多的癌前病變和原位癌，提高早期肺癌診斷率。該項檢查在常規(guī)支氣管鏡活檢之前利用OCT 導管對病灶進行掃描并儲存OCT圖像資料，用時僅數(shù)分鐘，既往研究表明在常規(guī)支氣管鏡檢查基礎上開展OCT 檢查，未增加任何新的并發(fā)癥。

二、OCT 在肺癌的應用研究

(一)中央型肺癌

OCT 應用于肺癌診斷的早期研究在1998年，Pitris等[13]通過離體組織進行OCT 檢查初步證實了OCT 應用于人氣道的可行性。此后，Yang等[14]通過在體外對豬肺組織進行OCT 掃描成像，形成的OCT 圖像和組織病理學圖像進行對比研究分析，結果發(fā)現(xiàn)OCT 圖像能夠準確清楚地顯示支氣管管壁的各層組織微結構，并可準確測量支氣管管壁厚度。White man等[15]通過對肺癌患者的氣道行OCT 檢查，結果進一步證實了OCT 用于人體內支氣管管壁各層組織微結構成像是完全可行的。而早期探索OCT 與肺癌相關性的研究則是由Lam等[16]報道，通過采用OCT 檢查聯(lián)合熒光支氣管鏡對胸部CT 未發(fā)現(xiàn)異常的重度吸煙患者進行早癌篩查，評估支氣管內是否存在早期癌變和OCT 對于提高肺癌早期診斷率的應用價值，研究中對熒光支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)的反射異常熒光部位采用OCT 導管掃描成像并于同一部位行組織學活檢，結果發(fā)現(xiàn)OCT 圖像清楚顯示氣道上皮增生、化生、癌前病變、原位癌和浸潤性癌，圖像分辨率與組織病理學圖像高度接近，且支氣管上皮層厚度與不同時期腫瘤病變呈正相關，其中浸潤性癌的支氣管上皮層比原位癌更厚，重度不典型增生和原位癌的氣道上皮層增厚比輕、中度不典型增生更明顯，基底膜在原位癌中能保持完整性，但在浸潤性癌中則不完整或在OCT 圖像中不能顯示。

隨著OCT 技術的發(fā)展和更多應用于肺癌的研究開展，Michel等[17]通過個案報道提出在支氣管鏡檢查過程中應用OCT 指導支氣管鏡活檢位置，并在研究結果中初步報道了小細胞癌的OCT 圖像特征：低信號線條，似 “骨折線”，因其結果為個案報道，標準的小細胞肺癌相關的OCT 圖像特征仍需要更多的研究進一步證實。此外，有研究通過對外科手術切除的腫瘤標本進行OCT 掃描成像，初步提出了常見類型肺癌的主要OCT 圖像特征[18]。(1)腺癌：OCT 圖像顯示圓形或角化的低密度腺體，診斷的敏感度和特異度分別為80.3%、88.6%。(2)鱗狀細胞癌：OCT 圖像顯示圓形或不規(guī)則的高信號巢，邊界清楚，巢內伴或不伴壞死，診斷的敏感度和特異度分別為83.3%、87%。(3)低分化癌：OCT 圖像未顯示腺癌和鱗癌的OCT 圖像特征，診斷的敏感度和特異度分別為85.7%、97.6%。但該研究樣本量小，且為體外研究，切除的標本會發(fā)生組織退化和血流改變，在體外缺乏呼吸、心臟搏動等體內因素的實時干擾，獲得的OCT 圖像特征的可靠性和真實性仍需大樣本量的在體研究進一步證實。另外有研究將OCT 應用于評估腫瘤患者增大的縱隔淋巴結性質，通過對外科手術切除的淋巴結在體外進行OCT 掃描成像，結果發(fā)現(xiàn)獲得的增大淋巴結的OCT 圖像與組織病理學圖像高度接近，且腺癌和鱗狀細胞癌轉移性淋巴結的OCT 圖像特征與之前研究報道的一致[19]。而最新的一項研究報道將OCT 探頭集成到19 G 的穿刺針內[20]，這種一體化設計有助于OCT檢查位置和穿刺抽吸組織位置高度吻合，獲取的OCT 圖像與組織病理學圖像更加高度匹配，但目前該產品處于動物試驗階段，期待產品上市后臨床研究的相關結果?？傊?，目前的研究提供了OCT圖像應用于中央型肺癌診斷的理論依據(jù)，初步提出了腺癌、鱗狀細胞癌、低分化癌的主要OCT 圖像特征，但這些結果仍需要更多大樣本量的在體研究證實，并評估其臨床應用價值。

OCT 不僅有助于中央型肺癌的臨床診斷，還有助于肺癌的姑息性治療，包括輔助氣道支架植入、亞等離子體凝固術治療等。臨床中，中央型肺癌常引起氣道狹窄或阻塞，需要行局部球囊擴張或氣道支架植入治療，改善患者生活質量。目前主要通過CT 圖像及三維重建判斷氣道狹窄程度和范圍而選擇相應治療的醫(yī)用耗材規(guī)格，但CT 圖像是在治療前的瞬時圖像，最理想的方法應該是根據(jù)呼吸周期內的實時氣道形態(tài)變化，動態(tài)觀察并判斷狹窄程度和范圍后選擇合適的醫(yī)用耗材規(guī)格。OCT 具有實時、動態(tài)成像功能，能夠提供更準確和真實的氣道狹窄情況，有助于達到最佳的治療效果。2009年，Willia mson等[21]報道采用OCT 測量3例中央型氣道狹窄患者的氣道狹窄情況并指導選擇植入氣道支架型號，獲得良好效果。隨后有學者進一步比較了CT 和OCT 對評估氣道狹窄效果的差異性，結果顯示2種測量方法具有明顯的統(tǒng)計學差異(P ＜0.001)，且OCT 檢查具有明顯的臨床價值優(yōu)勢[22]。另有研究發(fā)現(xiàn)OCT 能夠清楚顯示氣管插管后或激光消融治療后喉部和氣管壁的各層結構，實時監(jiān)測氣道結構變化情況，可早期評估是否存在炎癥和疤痕狹窄，指導臨床醫(yī)師評估療效和并發(fā)癥的預判，并有助于指導臨床醫(yī)師決定治療策略和避免過度治療[23-24]。值得注意的是，目前有關OCT 應用于輔助肺癌姑息性治療的研究正處于探索性階段，尚缺乏更多嚴謹?shù)呐R床研究評估其有效性和安全性，臨床價值也有待進一步評估，但至少目前的研究結果初步證實了OCT 對于肺癌姑息性治療具有重要意義，也為更多相關的臨床研究開展奠定了理論基礎。

(二)周圍型肺癌

2013年，Hariri等[25]報道了體外應用OCT技術掃描外科手術切除的周圍型肺結節(jié)成像，提出肺實質的OCT 圖像特征為均勻間隔的肺泡內信號空洞或組織-空氣界面的信號強反射區(qū)域，或兩者兼有，當缺乏上述兩個OCT 圖像特征時則定義為肺結節(jié)，通過上述OCT 圖像特征鑒別肺實質和肺結節(jié)的敏感度和特異度分別為95.4%和98.2%。雖然該研究結果獲得的敏感度和特異度較高，但缺乏大樣本量的在體研究進一步證實。隨后有研究報道將多普勒OCT 和熒光技術集成后與導航技術聯(lián)合應用能更加快速的對肺結節(jié)進行位置定位和特征分析，研究中通過熒光技術定位肺結節(jié)位置和評估病變特征后使用多普勒OCT 評估肺結節(jié)結構特點和周圍血供情況并指導活檢[26-28]，但該研究結果僅描述了多普勒OCT 和熒光技術對肺結節(jié)位置定位和特征分析的可行性，未進一步評估其臨床價值，且OCT 圖像可能受血流情況、小氣道分泌物、類似肺泡的囊腔、結節(jié)內脂肪組織等影響，導致獲得圖像的可靠性仍需進一步證實。總之，OCT 在周圍型肺癌的應用研究較少，雖然已有研究初步提出了肺實質和肺結節(jié)的主要OCT 圖像特征，但缺乏大樣本量的在體研究證實，且目前研究處于起步階段，主要局限于鑒別肺結節(jié)和肺實質，對于預測周圍型肺癌組織學分型的OCT 圖像特征、肺外周結節(jié)良惡性鑒別的OCT 圖像特征等尚無相關研究報道，期望更多相關的臨床研究開展。值得注意的是，因周圍型肺癌相鄰支氣管管腔較小，普通支氣管鏡無法將OCT 導管直接送達病灶，往往需要借助導航技術才能實現(xiàn)，這不利于清除腫瘤病變相鄰細支氣管內分泌物和肉眼辨別OCT 導管與腫瘤病變的實際位置關系，影響OCT 成像效果和特征分析，因此開展OCT 應用于周圍型肺癌更多的臨床研究仍面臨巨大困難。

三、討論與展望

目前，肺癌是中國病死率較高的惡性腫瘤，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對改善肺癌預后有著極其重要的臨床價值[29-32]。支氣管鏡檢查不僅可以直接觀察病變的形態(tài)特征，還可進行組織活檢、針吸細胞學、刷片、灌洗液細胞學等檢查，提高診斷率并指導肺癌進行臨床分期。近年來，許多新技術同支氣管鏡技術相結合，如熒光支氣管鏡、窄譜成像、支氣管內超聲、電磁導航支氣管鏡、OCT、共聚焦顯微內鏡、光動力支氣管鏡等新技術，從不同角度和層面解決了傳統(tǒng)技術存在的缺陷，極大提高了肺癌的早期診斷率。其中，OCT 是一種光學成像方法，可以快速生成穿透深度接近3 mm 和分辨率30μm 的橫斷面圖像，圖像分辨率高度接近組織病理學切片，清楚顯示氣道壁各層次微結構，且能夠顯著提高評估肺癌需要更大的組織體積和可視化組織結構的能力，避免獲取更大的組織樣本需要侵入性的、高風險的外科手術。OCT 在肺癌方面的應用取得了重要成果，研究證實了OCT 具有很高的安全性，初步提出了癌前病變、肺實質、肺結節(jié)以及不同類型肺癌的OCT 圖像特征，且特異度和敏感度較高，在氣道狹窄方面也具有指導治療和評估療效的作用，對于今后的臨床研究提供了更多的理論依據(jù)和經驗，也期待更大樣本量的臨床研究開展。此外，OCT 還可以通過對臨床診斷為肺癌且存在手術機會的患者行OCT 檢查評估病變情況后考慮直接手術，而無需支氣管鏡組織活檢，避免因活檢后導致的肺癌轉移。但值得注意的是，雖然目前這些結果相當令人鼓舞，但敏感度和特異度還不足以支持OCT 作為組織活檢的完全替代，且部分研究中也報道了許多腺癌和鱗狀細胞癌的假陽性、假陰性病例[33-35]，考慮主要原因為氣道分泌物、呼吸運動、心臟搏動等因素造成圖像偽影，影響結果判讀；研究人員讀取OCT 圖像特征的能力也對結果產生一定影響。因此，在分析OCT 圖像特征時需要注意評估OCT 圖像質量是否合格，加強培訓研究人員分析OCT 圖像特征的能力，有利于提高結果真實性和可靠性。此外，對于探索周圍型肺癌的OCT 圖像特征時考慮到肺結節(jié)的鑒別診斷非常廣泛，如原發(fā)性肺癌、轉移性腫瘤、肺炎、肉芽腫性疾病等，開展相關的臨床研究發(fā)現(xiàn)具有高敏感度和特異度的OCT 圖像特征對于檢查獲取的圖像將有更高的要求標準。

OCT 作為無創(chuàng)組織活檢用于肺癌診斷已取得重大突破，其優(yōu)勢不言而喻，主要包括圖像分辨率高、氣道內成像無需介質、無需接觸病灶、操作簡單、無損傷、體內實時和動態(tài)成像等。但也存在一定不足：(1)氣道內分泌物、呼吸運動、光學信號傳導差異等可影響成像效果，尤其存在氣道分泌物時會嚴重干擾圖像質量；(2)目前OCT 圖像主要依靠肉眼分析，缺乏自動化處理和分析，更加缺乏統(tǒng)一的評判標準；(3)近紅外線光穿透能力弱，掃描深度約為3 mm，顯像范圍有一定局限性，對嚴重鈣化、纖維化病變更為有限。

綜上所述，相關研究已經證明了OCT 是一種有前途的非活檢工具用于臨床診斷肺癌，目前雖不能完全替代組織病理活檢，但隨著更多研究的開展有利于OCT 圖像標準的統(tǒng)一，推進OCT 早期廣泛應用于臨床。另外，正在進行的新技術開發(fā)有利于解決OCT 不足之處，如：(1)采用電子掃描方式取代傳統(tǒng)的機械移動可以極大提高掃描速度，減少操作者對成像的影響；(2)開發(fā)OCT 圖像偽影的分割算法，減少圖像偽影對結果判讀的影響[36]；(3)采用激光代替近紅外線光，提高組織穿透力，擴大圖像掃描范圍； (4)將0CT 與呼吸門控技術相結合，減少呼吸運動、心臟搏動造成的測量誤差[37]?？傊?，相信在不久的將來，OCT 在肺癌的診斷和治療方面具有重要的應用價值和廣泛的應用前景。

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