放射性肺損傷的研究進展

姜秀政 華玥祺 田振桃 溫義成

1 佳木斯大學(xué)研究生部，黑龍江省佳木斯市 154007；2 佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院放化療科

在胸部惡性腫瘤放射治療過程中，放射性肺損傷(Radiation-induced lung injury，RILI)是常見的劑量限制性毒性之一，限制了可提供的更高照射劑量。RILI分為早期RILI即放射性肺炎(Radiation pneumonitis,RP)和晚期RILI即放射性肺纖維化(Radiation pulmonary fibrosis,RPF)，前者通常指發(fā)生在放射治療開始3個月內(nèi)的RILI，后者通常指發(fā)生在放射治療開始3個月后的RILI。RILI的出現(xiàn)對患者的生活質(zhì)量造成了很大的影響，嚴(yán)重的RILI甚至危及生命。

1 放射性肺損傷發(fā)生機制

RILI是由放射生物學(xué)和放射物理學(xué)等多因素共同參與、相互作用的結(jié)果，其發(fā)生機制尚未完全明確，目前有以下幾種主流學(xué)說。

1.1 細(xì)胞損傷學(xué)說 人的肺泡上皮由Ⅰ型和Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞組成，分別占肺泡上皮細(xì)胞總數(shù)的90%和10%。Ⅱ型細(xì)胞是Ⅰ型細(xì)胞的前體，合成和分泌調(diào)節(jié)肺泡表面張力的肺表面活性物質(zhì)。肺組織接受電離輻射后產(chǎn)生活性氧(ROS)，ROS導(dǎo)致了細(xì)胞損傷，肺泡壁水腫和血管通透性增加，使蛋白質(zhì)滲入到肺泡腔進一步降低肺泡間隔以及血管完整性，從而導(dǎo)致Ⅰ型肺泡細(xì)胞凋亡，Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞驅(qū)動肺泡再上皮化，降低了微血管密度和氧氣灌注，從而導(dǎo)致了肺的放射性損傷[1]。

1.2 細(xì)胞因子學(xué)說 細(xì)胞因子學(xué)說是近年來研究的熱點。目前認(rèn)為RILI與轉(zhuǎn)化生長因子-β1(TGF-β1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)等有關(guān)。TGF-β1是一種促纖維化生長因子，肺組織受到電離輻射會引起TGF-β1水平升高，TGF-β1通過與受體結(jié)合刺激成纖維細(xì)胞增殖分化，促進膠原蛋白、黏蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分的基因轉(zhuǎn)錄及蛋白合成，此外TGF-β1還能抑制膠原蛋白酶及纖溶酶原激活物的活性，減少肺間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)成分的降解，從而導(dǎo)致了肺纖維化[2]。IL-6主要由成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等產(chǎn)生，其與RILI的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，同時也被各型炎癥和免疫紊亂等研究所關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)放療前血漿中較高水平IL-6是RILI發(fā)生的高危因素[3]。一項研究表明治療前較低的IL-8水平與RILI的發(fā)生顯著相關(guān),這可能與炎癥因子IL-8 是通過激活上游基因NF-κB分泌，同時NF-κB可調(diào)節(jié)多個效應(yīng)基因，誘導(dǎo)靶基因mRNA的合成，上調(diào)腫瘤細(xì)胞對射線的敏感性，增強放療對腫瘤細(xì)胞的殺傷力有關(guān)[2]。

1.3 免疫失衡學(xué)說 近年來研究發(fā)現(xiàn)Th1/Th2免疫應(yīng)答異常在RILI中起重要作用。Th1細(xì)胞主要通過分泌IFN-γ發(fā)揮作用，IFN-γ具有顯著的抗纖維化和免疫調(diào)節(jié)作用，肺組織受到照射即刻產(chǎn)生IFN-γ，而過度的Th1免疫反應(yīng)主要導(dǎo)致急性放射性肺炎，Th2細(xì)胞分泌的IL-4和IL-13可以單獨或與TGF-β1/Smad3信號通路一起發(fā)揮作用，以刺激膠原生成，IL-4和IL-13早期較低，但隨時間推移逐漸增高，并維持在較高水平，導(dǎo)致了晚期肺纖維化的發(fā)生[4]。

2 放射性肺損傷相關(guān)影響因素

2.1 患者自身因素對RILI的影響 年齡是RILI主要影響因素之一，年齡越大發(fā)生RILI的概率越高。一項對96例肺癌患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，年齡>50歲是RP獨立危險因素[5]。林紅梅等[6]也得出了類似的結(jié)果，且發(fā)現(xiàn)年齡每增加1歲發(fā)生RP的危險增加1.087倍。Robnett等[7]對接受放療的肺癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)女性比男性更容易發(fā)生RILI，而其他研究則認(rèn)為男性與女性在RILI發(fā)生率上無統(tǒng)計學(xué)差異[5，8]。一項Meta分析顯示既往肺部疾病與RP風(fēng)險增加相關(guān)[9]。Zhou等[10]研究發(fā)現(xiàn)肺氣腫是影響肺鱗癌患者≥2級RP和≥3級RP的獨立危險因素。Okubo等[11]通過回顧性分析71例接受立體定向治療的肺癌患者，發(fā)現(xiàn)亞臨床間質(zhì)性肺疾病與≥2級RP呈顯著正相關(guān)。近年來，有研究顯示吸煙對于RILI具有保護作用[9]，但吸煙者往往導(dǎo)致肺功能儲備下降，發(fā)生呼吸衰竭的風(fēng)險也更高，因此并不提倡通過吸煙來減輕RILI。

2.2 劑量學(xué)因素對RILI的影響 早在20世紀(jì)90年代就有研究表明，當(dāng)全肺受到照射時6～8Gy 即可發(fā)生 RILI，當(dāng)只有部分肺體積受到照射時20～30Gy方可發(fā)生RILI[12]。由此可見，RILI的發(fā)生與照射劑量和照射體積有著密不可分的聯(lián)系，而劑量—體積直方圖(Dose volume his-togram，DVH)則可以準(zhǔn)確顯示各危及器官受照射的劑量和體積以及二者之間的關(guān)系，許多研究也證實其在RILI中的預(yù)測作用。隨著調(diào)強放射治療(IMRT)和圖像引導(dǎo)放射治療(IGRT)在臨床中廣泛應(yīng)用，新的劑量分布特點隨之而來，即臨床上出現(xiàn)的低劑量、大體積的分布特點，因此，V5、V10預(yù)測RILI越來越受到學(xué)者們的關(guān)注。有研究表明，相對于適形放療，調(diào)強放療V5的預(yù)測性能可能更好[13]。沙莎等[3]回顧性分析106例中晚期NSCLC放療患者，發(fā)現(xiàn)V5≥60%患者的RILI發(fā)生率為42.0%，而V5<60%患者的RILI發(fā)生率為19.6%。呂秋波等[14]回顧性分析103例NSCLC放療患者發(fā)現(xiàn)當(dāng)雙肺V5≥52.22%、患側(cè)肺V5≥62.03%、健側(cè)肺V5≥43.60%、患側(cè)V10≥55.67%時可導(dǎo)致≥2級RILI放射率增高，而較<2級的RILI相比，兩者V15、V20、V30等其他參數(shù)則無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，這一研究結(jié)果表明V5、V10可能導(dǎo)致更為嚴(yán)重的RILI。V20、V30與MLD為既往研究最多的預(yù)測因素，且被證實與RILI的發(fā)生率相關(guān)。朱成斌等[8]通過對247例肺癌患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)V20>28%、MLD>13Gy是急性RILI發(fā)生率的獨立影響因素。Claude等[15]研究發(fā)現(xiàn) V30>13%是發(fā)生RP的危險因素，吳萬艷等[16]也得出了類似的結(jié)論，認(rèn)為V30≥5.35%是急性RILI的危險因素。由此可見，雖不同研究所得出的具體數(shù)值不盡相同，但DVH參數(shù)仍是預(yù)測RILI的重要依據(jù)，且通過DNH圖上某一個參數(shù)來預(yù)測RILI存在一定的局限性，通過DVH圖的形狀的來預(yù)測RILI的發(fā)生可能更準(zhǔn)確。

2.3 遺傳因素對RILI的影響 單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide polymorphism，SNP)是近年來研究最多的遺傳因素，主要指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。Pu等[17]在對201個NSCLC肺癌患者的11 930個SNPs的研究中發(fā)現(xiàn)其中9個SNPs與RILI顯著相關(guān)，而位于CDK1的3’UTR區(qū)域的rs10711最為顯著。Hildebrandt等[18]發(fā)現(xiàn)12個常見的SNPs與RP的風(fēng)險顯著相關(guān)，攜帶3個和≥4個以上風(fēng)險基因型的患者發(fā)生RP的風(fēng)險分別是攜帶0～2個風(fēng)險基因型的患者的13.3倍和69.4倍。因此，通過對惡性腫瘤患者的SNP測定可以發(fā)現(xiàn)RILI的易感人群，采取相關(guān)措施降低RILI的發(fā)生風(fēng)險。

2.4 放療聯(lián)合其他治療對RILI的影響 腫瘤患者以綜合治療為主，多數(shù)情況下患者需要放療與其他治療方式先后或同時進行，這可能會使輻射所致的肺損傷變得敏感。Dang等[19]對433名局部晚期NSCLC患者進行研究，結(jié)果顯示接受術(shù)后放療的患者比未手術(shù)接受放療的患者發(fā)生RP的風(fēng)險更高，術(shù)后放療組≥2級和≥3級RP的發(fā)生率分別為50%和16%，而非手術(shù)組分別為38%和9%，這可能是由于肺體積減小和肺對放化療的耐受性降低所致。腫瘤患者放療的同時應(yīng)用博來霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、紫杉醇等化療藥物是會導(dǎo)致肺毒性進一步增加。沈文斌等[20]的研究結(jié)果顯示合并化療者晚期肺損傷發(fā)生率顯著增加，且為晚期肺損傷的獨立影響因素。一項Meta分析顯示序貫化療較同期化療RP風(fēng)險增加，通常延長整體治療時間，通常會使毒性作用會降低，而這一結(jié)果可能是同期化療較序貫化療使用了強度相對低的化療劑量或方案所導(dǎo)致[9]。近年來免疫治療飛速發(fā)展，在PACIFIC研究中，NSCLC患者以2∶1的比例分別在接受放化療后的1～42d內(nèi)接受durvalumab治療或安慰劑，結(jié)果顯示durvalumab組肺炎/放射性肺炎發(fā)生率為33.9%，安慰劑組肺炎/放射性肺炎發(fā)生率為24.8%[21]。目前針對放射治療聯(lián)合免疫治療是否會增加肺毒性的研究較少，還有待進一步研究。

3 放射性肺損傷的防治

目前RILI缺乏有效的治療藥物，因此RILI的預(yù)防比治療更有意義。在前面，筆者綜述了RILI與患者自身因素、劑量學(xué)因素、遺傳因素、治療情況之間的聯(lián)系，那么在預(yù)防RILI的時候就要關(guān)注以上四點因素，其中患者自身因素、遺傳因素通常無法干預(yù)，患者接受的其他治療很多時候能做的同樣有限，所以劑量學(xué)因素應(yīng)是關(guān)注的重中之重。在藥物治療方面，筆者對近年來學(xué)者們的研究結(jié)果進行如下歸納。

3.1 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是臨床中治療早期RILI最常見的藥物，糖皮質(zhì)激素具有非特異性抗炎作用，早期可以抑制炎性滲出，晚期可以減少肉芽組織形成。譚永紅[22]研究認(rèn)為胸部放療患者出現(xiàn)有咳嗽、氣急癥狀2周時給予單日累計劑量20～40mg甲強龍相當(dāng)劑量的短程激素治療為一種合理、高效的激素用藥方案。

3.2 阿米福汀 阿米福汀是首個被廣泛認(rèn)可的廣譜細(xì)胞保護劑，可降低放射治療毒性，提高患者對放射治療的依從性，阿米福汀進入體后經(jīng)代謝成為具有活性的WR-1065和硫醇自由基，WR-1065可消除放射線產(chǎn)生的自由基，從而產(chǎn)生防護作用[23]。然而在臨床實踐中，由于藥物作用時間短、僅能靜脈注射給藥和惡心、嘔吐、低血壓等副作用，阿米福汀的使用也會受到一定的限制。

3.3 其他 除上述兩種在臨床中廣為應(yīng)用且被證實有效的藥物之外，也有研究報道其他藥物針對RILI也有一定保護作用。有研究表明氨溴索可以減輕RILI，改善生活質(zhì)量，一項對106 例胸部放療患者的研究發(fā)現(xiàn)氨溴索霧化吸入可降低RILI的發(fā)生率[24]。此外，多烯磷脂酰膽堿、己酮可可堿、ACEIs、異黃酮、姜黃素水楊酰單酯等也可以減輕肺的放射性損傷。

綜上所述，隨著精準(zhǔn)放療時代的到來，正常組織對輻射的暴露相對減少，但許多患者仍會出現(xiàn)RILI。目前對于RILI的發(fā)病機制尚未完全明確，缺乏有效的治療藥物，雖有研究表明多種藥物具有防護作用，但仍需大量臨床研究證實，故如何降低RILI的發(fā)生顯得尤為重要，RILI的發(fā)生與多種因素有關(guān)，如劑量學(xué)參數(shù)、輻射敏感性和治療因素以及患者特征等，因此放療前應(yīng)充分評估以上多種因素，擇優(yōu)選擇放療計劃。