腹腔熱灌注治療在晚期卵巢癌中的臨床研究進(jìn)展

劉欣，張國楠

646000四川 瀘州, 西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 腫瘤科(劉欣、張國楠); 610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 婦科腫瘤中心(張國楠)

卵巢癌在我國女性生殖道惡性腫瘤中發(fā)病率居第3位，病死率居首位。卵巢癌起病隱匿、早期臨床表現(xiàn)無特殊和早期確診方法不完善，因此75%的病人就診時已為晚期[1]，且伴隨腹膜轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。盡管臨床上大于80%的卵巢癌患者初次化療有效，但復(fù)發(fā)率較高。目前全身化療在惡性腫瘤患者的臨床治療中應(yīng)用最為廣泛，另外，腹腔化療及腹腔熱灌注化療(hyperthermic-intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)也在惡性腫瘤的治療中具有重要的地位。HIPEC指通過將含化療藥物的灌注液加熱到一定溫度,灌注到患者的腹腔內(nèi),維持一定的時間的抗腫瘤方式。對于腹腔惡性腫瘤的治療，HIPEC是較傳統(tǒng)化療手段更有效的治療手段，尤其在惡性腫瘤腹膜種植的治療和預(yù)防上更顯優(yōu)勢[2]。HIPEC的優(yōu)勢在于：1)熱療可增加血供、促進(jìn)血液循環(huán)、加速藥物運(yùn)動；且透過腹膜-血管屏障，減短了抗癌藥進(jìn)入腹腔的時間，快速殺滅癌細(xì)胞；2)溫?zé)嵝?yīng)與化療藥物的協(xié)同作用，不僅能快速殺滅腫瘤細(xì)胞而且能增強(qiáng)機(jī)體免疫功能；3)消除癌細(xì)胞的多重耐藥性；4)增強(qiáng)白介素、腫瘤壞死因子的作用。1996年，腹膜表面腫瘤國際協(xié)作組聯(lián)盟成立并在國內(nèi)外積極推廣HIPEC，取得了顯著療效，肯定了其在腹膜表面腫瘤治療應(yīng)用中的地位。近年來許多研究表明，HIPEC能夠改善Karnofsky功能狀態(tài)(Karnofsky performance status，KPS)及延長患者無進(jìn)展生存期(progession-free survival，PFS)、總生存期(overall survival，OS)，為臨床綜合治療晚期卵巢癌提供了重要參考依據(jù)。本文擬就HIPEC在晚期卵巢癌中的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 HIPEC

1.1 HIPEC的作用機(jī)制

HIPEC是將熱療、腹腔化療和機(jī)械沖刷作用相結(jié)合的新的化療方法；距Spratt等[3]第一次在臨床上應(yīng)用該技術(shù)已有40年，HIPEC技術(shù)日臻完善，并廣泛應(yīng)用于胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌、腹膜惡性間皮瘤、腹膜假黏液瘤、卵巢癌等形成的腹盆腔轉(zhuǎn)移病灶的治療中，取得了顯著成績[4-7]。HIPEC主要機(jī)制包括：1)利用熱效應(yīng)的機(jī)制，致癌灶內(nèi)微血管堵塞、癌細(xì)胞壞死，毀壞細(xì)胞的自穩(wěn)機(jī)制，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，使癌細(xì)胞蛋白變性、干擾癌細(xì)胞蛋白質(zhì)、DNA、RNA等的合成[8-10]，同時降低多重耐藥性的發(fā)生；2)加熱后的癌細(xì)胞會合成熱休克蛋白，可使機(jī)體對癌灶產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，增強(qiáng)機(jī)體免疫能力[11];即使是局部熱療也能刺激免疫效應(yīng)，促使局部或遠(yuǎn)處病灶的消除；3)42℃時熱與化療藥物的協(xié)同抗癌作用可明顯增加化療藥滲透性，使藥物的滲透度加深3 mm左右[12]；4)腹內(nèi)散在的癌細(xì)胞和微小轉(zhuǎn)移灶在大量灌注液的機(jī)械沖刷作用下可以有效被清除，從而減少腫瘤復(fù)發(fā)及種植轉(zhuǎn)移[13]。

1.2 HIPEC的注藥時機(jī)、溫度及注藥時長的選擇

1.2.1 HIPEC的注藥時機(jī)選擇 既往研究報道，HIPEC的最佳注藥時機(jī)在術(shù)后2～3天[14]?，F(xiàn)已有大量研究[14-15]顯示：腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery，CRS)術(shù)中即行HIPEC比術(shù)后延期行HIPEC所取得的療效更好。然而，有研究表明術(shù)前行HIPEC獲益較術(shù)后更明顯，其可有效縮小卵巢原發(fā)病灶，減少術(shù)中出血及縮短術(shù)后化療療程[16]。因此，HIPEC具體注藥時機(jī)尚未統(tǒng)一，目前已有多項前瞻性研究正在進(jìn)行，我們期待更多的數(shù)據(jù)及完善的技術(shù)來指導(dǎo)我們的臨床工作。

1.2.2 HIPEC的溫度選擇 42℃～43℃對惡性腫瘤細(xì)胞有比較直接的毒性作用，癌細(xì)胞在此溫度上維持50～60 min能較好地被殺滅；同時此溫度下癌灶內(nèi)藥物濃聚，細(xì)胞膜的穩(wěn)定性破壞，細(xì)胞膜通透性增高，藥物攝取速度加快；而正常的組織細(xì)胞在42℃～43℃時不會被破壞。另外，Aarts等[17]發(fā)現(xiàn)只要HIPEC灌注液溫度≤43℃術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率就不會明顯增高[18]。因此,根據(jù)目前研究結(jié)果，推薦選擇43℃±0.1℃為HIPEC的灌注溫度較宜[19]。

1.2.3 HIPEC的注藥時長選擇 HIPEC的時長主要由抗癌藥所達(dá)熱殺傷作用的時間決定，而當(dāng)溫度高于42℃時間超過1 h腫瘤細(xì)胞可被大量殺滅[20]；由此多數(shù)研究者認(rèn)為HIPEC最佳時長應(yīng)保持在60～90 min[15]。

2 HIPEC在晚期卵巢癌中的應(yīng)用

HIPEC在晚期卵巢癌中的應(yīng)用引起了越來越多研究者的重視。對晚期初治卵巢癌的治療為CRS或新輔助化療后間歇性腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(interval debulking surgery,IDS)，術(shù)后輔以足療程鉑類為主的化療。合理應(yīng)用 HIPEC的NACT能改善手術(shù)質(zhì)量，提高手術(shù)完整切除率，降低手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率及患者早期死亡風(fēng)險。在CRS中，加上順鉑單藥進(jìn)行HIPEC，比單獨進(jìn)行Ⅲ期上皮性卵巢癌CRS效果更好；并且兩組的并發(fā)癥發(fā)生率相似[13]。研究表明無論對于初治還是復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，HIPEC不但能有效控制惡性腹腔積液、降低腫瘤標(biāo)志物水平，而且可以使患者的短期復(fù)發(fā)率及病死率降低，顯著提高近期臨床療效；除胃腸道反應(yīng)外，HIPEC不明顯增加患者的化療毒副反應(yīng)[14]。多項研究表明，HIPEC是影響晚期卵巢癌患者生存的獨立預(yù)后因素[21-22]。隨著臨床經(jīng)驗的不斷積累，以及技術(shù)設(shè)備的改善，HIPEC應(yīng)用于更多臨床實踐中，并已成為晚期卵巢癌患者新的治療模式。

2.1 應(yīng)用不同的化療藥物行HIPEC治療晚期卵巢癌

近年，HIPEC已成為一種綜合的新型抗腫瘤手段。順鉑是最早也是最好的HIPEC抗癌藥物，臨床實驗證明,HIPEC中使用順鉑對中晚期卵巢癌療效較好，且毒副反應(yīng)較少[23]。研究表明[24]，腹腔內(nèi)順鉑和其他鉑類藥物的峰值濃度雖有差異，但作用機(jī)理幾乎相同；同樣有效的還有奈達(dá)鉑和草酸鉑，但奈達(dá)鉑較草酸鉑療效更為顯著[25]。目前臨床對晚期卵巢癌多采用鉑類聯(lián)合其他藥物進(jìn)行HIPEC：其中卡鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶行HIPEC不僅使患者腹水控制率達(dá)100%[26],而且在術(shù)后近期療效優(yōu)于單藥5-氟尿嘧啶HIPEC聯(lián)合全身化療，且不會明顯增加毒副反應(yīng)，可供Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌治療選用[27]。紫杉醇在晚期卵巢癌的HIPEC中也取得了良好效果[28]；晚期卵巢癌使用多西他賽聯(lián)合順鉑、洛鉑行HIPEC獲益明顯，且毒性小[29]；紫杉醇HIPEC輔助TP(紫杉醇+順鉑)方案治療晚期上皮性卵巢癌獲益優(yōu)于單用TP方案者[30]。此外，研究也發(fā)現(xiàn)吉西他濱腹腔熱灌注治療晚期卵巢癌是安全有效的[31]。

晚期卵巢癌HIPEC的研究很多，患者的選擇、灌注方式和治療方案亦有差別。但值得肯定的是HIPEC有助于增強(qiáng)鉑類藥物對卵巢癌細(xì)胞的殺傷作用、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、提高術(shù)后抗腫瘤療效和患者生存質(zhì)量，同時解除機(jī)體免疫抑制、增強(qiáng)免疫作用、為晚期卵巢癌患者的治療提供了更多選擇[28]?？傮w而言，應(yīng)用不同的化療藥物進(jìn)行HIPEC在卵巢癌的治療中能起到一定的療效。

2.2 HIPEC控制惡性腹水

腹水是晚期卵巢癌常見的并發(fā)癥。臨床發(fā)現(xiàn)，單純采用利尿或腹腔穿刺抽液方法有時不僅達(dá)不到預(yù)期效果反而容易導(dǎo)致更多并發(fā)癥。研究證實HIPEC觀察組腹水有效控制率為81.8%，明顯高于對照組的54.5%，可改進(jìn)患者生活質(zhì)量，減少全身化療不良反應(yīng)及并發(fā)癥[32]。研究證實HIPEC可能是晚期卵巢癌伴腹水的有效治療方法之一[33-34]。其機(jī)制主要是在患者腹腔內(nèi)形成循環(huán)熱灌注以及大劑量的沖刷作用，促使腹腔內(nèi)亞臨床病灶及游離腫瘤細(xì)胞有效被清除[13]。無論對于初治晚期伴有腹水患者還是耐藥性或難治性卵巢癌伴腹水患者HIPEC同樣有效?？傊?，HIPEC能有效控制惡性腹水、緩解癥狀，對預(yù)防晚期卵巢癌合并腹水的患者術(shù)后種植轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量，具有十分明顯的臨床療效。

2.3 HIPEC降低卵巢癌腫瘤標(biāo)志物水平

目前，卵巢癌腫瘤標(biāo)志物主要有糖蛋白抗原(carbohydrate antigen,CA)125、人附睪蛋白(human epididymis protein 4，HE4)，其余還有CA199、組織多肽抗原(tissue polypeptide specific antigen，TPA)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等。多項研究顯示[35-36]，CA125聯(lián)合CA199、HE4對診斷卵巢癌的靈敏度和特異性均高于CA125單獨檢測，對臨床卵巢癌診斷有一定參考依據(jù)。研究發(fā)現(xiàn)：HIPEC不僅可顯著降低晚期(FIGO Ⅲ～I(xiàn)V期)上皮性卵巢癌患者CRS術(shù)后血清CA125水平[33],CA199也有降低趨勢；同時也可顯著降低血清TPA、HE4、VEGF水平[31,34,37]。那么是否可認(rèn)為HIPEC抗癌作用可能與CA125、CA199、TPA、HE4等腫瘤標(biāo)記物有關(guān)，還需進(jìn)一步探討其具體機(jī)制。目前，我們可以確定的是HIPEC能夠有效降低卵巢癌腫瘤標(biāo)志物水平,一定程度上可提高臨床近期療效，改善晚期卵巢癌患者的預(yù)后。

2.4 HIPEC改善患者KPS評分及PFS、OS

KPS評分適用于晚期卵巢癌患者的生存情況的評估。Spiliotis等[38]的一項前瞻性研究及 Fagotti等[39]的病例對照研究分析表明:晚期卵巢癌患者在行HIPEC后KPS評分顯著提高。國內(nèi)外均有文獻(xiàn)[28,40-41]表明:一定程度上HIPEC可提高卵巢癌晚期患者的KPS評分和生活質(zhì)量，延長患者PFS及OS，且不明顯增加并發(fā)癥與不良反應(yīng)發(fā)生率，并且能延遲卵巢癌患者的復(fù)發(fā)時間，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險，延長5年生存期,為臨床綜合治療晚期卵巢癌提供了重要參考依據(jù)[14]。然而，有研究報道HIPEC對總體生存率無影響[42-43]。這可能是因為目前關(guān)于HIPEC的報道多為回顧性研究且樣本量也較少，在總體生存率上我們需要進(jìn)一步的前瞻性研究使得其有效性更具說服力。盡管如此，就目前研究來看，HIPEC更具成本效益，無論對于原發(fā)性或復(fù)發(fā)性卵巢癌[38-41]，聯(lián)合應(yīng)用HIPEC可有效改善患者生存質(zhì)量，對晚期卵巢患者的預(yù)后具有重大意義。

2.5 HIPEC的不良反應(yīng)及并發(fā)癥

大量研究表明：HIPEC的不良反應(yīng)主要為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷、心血管毒性及腎功能受損等，與全身化療的不良反應(yīng)大致相同；HIPEC雖增加了腹腔內(nèi)抗癌藥濃度，但并不增加患者不良反應(yīng)發(fā)生率[44]。甚至有研究發(fā)現(xiàn)HIPEC較全身化療而言可以降低骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損傷的發(fā)生率[34]。有研究發(fā)現(xiàn)極少數(shù)患者治療時伴有輕微的腹脹、腹痛不適癥狀。這可能與熱效應(yīng)本身對腹膜及腹腔內(nèi)臟器不良刺激如灼傷、燙傷等有關(guān)[45]。

化學(xué)性腹膜炎、腸粘連、不完全性腸梗阻、腸麻痹等是HIPEC特殊的并發(fā)癥，一定程度上會影響患者的術(shù)后恢復(fù)，臨床上需及時明確診斷并恰當(dāng)處理。van der Vange等[46]在探討腹腔熱灌注手術(shù)中及術(shù)后并發(fā)癥及腎毒性時，發(fā)現(xiàn)并無嚴(yán)重并發(fā)癥和腎損傷的發(fā)生。但有研究證明，HIPEC并發(fā)癥為未行HIPEC治療患者的1.8倍[47]。對于有腸管損傷或腸管切除的患者，HIPEC可能會增加腸瘺、穿孔及出血風(fēng)險[45]?？傊?，HIPEC的不良反應(yīng)與普通化療相比不僅無新增甚至在某種程度上可降低其發(fā)生率；HIPEC的并發(fā)癥多與手術(shù)技術(shù)和疾病本身相關(guān)，及時正確處理即可恢復(fù)正常。

3 HIPEC在晚期卵巢癌中的應(yīng)用前景

研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌是以局部浸潤和腹腔種植轉(zhuǎn)移為主的熱敏感性腫瘤。全身化療是各種惡性腫瘤的主要治療方式，但卵巢癌全身化療的療效并未達(dá)到預(yù)期；原因可能是腹膜-血管屏障的存在使得進(jìn)入盆腹腔的抗癌藥無法達(dá)到有效殺滅癌細(xì)胞的濃度。而HIPEC的出現(xiàn)有望解決這一問題，一方面借助較好的藥代動力學(xué)，使得藥物快速進(jìn)入腫瘤細(xì)胞并達(dá)到有效濃度；另一方面，化療藥主要集中于腹腔而進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的藥物濃度降低，進(jìn)而有效減輕化療藥物全身毒副作用[48]。國外有研究表明，對復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌唯一有效的治療為CRS聯(lián)合HIPEC[13,49]。國內(nèi)多項研究也表明：晚期卵巢癌患者在CRS后行HIPEC時，采用聯(lián)合用藥有明確的短期效益，患者不僅耐受度高，而且不良反應(yīng)少；患者復(fù)發(fā)時間延長、復(fù)發(fā)率降低、生存率提高，可獲得最大的生存受益，值得進(jìn)行積極推廣和進(jìn)一步研究[33]。有研究者推薦Ⅲ期卵巢癌患者在IDS術(shù)后使用順鉑行HIPEC[50-52]。近來，一項隨機(jī)3期試驗(OVHIPEC試驗；NCT00426257)顯示，如果將HIPEC加入IDS中，則無復(fù)發(fā)和總體生存率顯著提高[53]。HIPEC是晚期卵巢癌綜合治療的可供選擇的方案之一，有廣闊的應(yīng)用前景。

4 結(jié) 論

總體而言，HIPEC在晚期卵巢癌中的應(yīng)用雖晚，但已有很多臨床研究表明其有積極療效；尤其是晚期上皮性卵巢癌及復(fù)發(fā)性卵巢癌中聯(lián)合應(yīng)用HIPEC被證明是安全有效的治療模式。然而，目前，HIPEC在我國的應(yīng)用尚處于初始階段，醫(yī)療設(shè)備制造技術(shù)有待提高，灌注速度控制精度不高及灌注溫度不穩(wěn)定，難以實現(xiàn)HIPEC的最佳療效；美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會、FIGO指南對HIPEC雖均有提及但未列入正式推薦;此外，目前對于HIPEC的研究大多屬于回顧性研究且樣本量尚小，需要大量前瞻性研究進(jìn)一步量化HIPEC的真實有效性，也需要更多的臨床醫(yī)生去推廣應(yīng)用，并制定嚴(yán)格的適應(yīng)癥、禁忌癥以及操作規(guī)范，使HIPEC在晚期卵巢癌的治療中發(fā)揮最大的作用，為患者提供一種最佳的治療模式。

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