人工智能在視網(wǎng)膜疾病中的應(yīng)用

楊愛萍，陸 翔，趙永旺

0引言

人工智能(artificial intelligence，AI)是計算機領(lǐng)域重要的前沿技術(shù)[1]，它是能夠快速進行數(shù)據(jù)計算和處理復(fù)雜信息的一門新技術(shù)，其研究領(lǐng)域包括機器人、DNA序列測序、圖像識別、語言識別、智能診斷和專家系統(tǒng)等。簡言之，就是用計算機來模擬人類的智能行為。隨著科技與醫(yī)療水平的發(fā)展，眼科疾病尤其是視網(wǎng)膜疾病在臨床中受到頗多關(guān)注。年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，ARMD)[2]、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)[3]、青光眼性眼底改變(glaucomatous optic neuropathy，GON)等視網(wǎng)膜疾病常常嚴重危害患者視力，而患者往往只有到了晚期才會出現(xiàn)明顯癥狀。因此，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療對于患者的預(yù)后具有重要意義。近年來，人工智能通過對眼底圖像資料進行處理，在視網(wǎng)膜疾病的智能化篩查、診斷及隨訪中表現(xiàn)卓著，目前已應(yīng)用于DR、ARMD、青光眼[4-5]和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)[6-9]等。但是AI在眼科相關(guān)研究中還存在著信息種類多源化、格式不統(tǒng)一、標(biāo)注質(zhì)量參差不齊等不足[10]。本文將對AI的概念及其在視網(wǎng)膜疾病研究中的應(yīng)用、局限性進行綜述。

1 AI與眼科

早在1950年代，AI這個概念由Carthy等在美國達特默斯學(xué)術(shù)會議上首次提出，它是一門基于計算機科學(xué)、心理學(xué)、哲學(xué)、控制論、語言學(xué)和統(tǒng)計學(xué)的交叉性學(xué)科和技術(shù)[11-12]。AI主要包括機器學(xué)習(xí)(machine learning，ML)和深度學(xué)習(xí)(deep learning，DL)兩大部分。ML是指使計算機自身具有學(xué)習(xí)能力。DL是用大量人工神經(jīng)元廣泛連接而成的人工網(wǎng)絡(luò)，也是AI的重要研究領(lǐng)域。此外，在DL的眾多研究模型中，卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network，CNN)可模擬大腦層級學(xué)習(xí)方法，更接近實際存在的生物神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，被廣泛應(yīng)用于圖像模式識別[13]。目前人工智能飛速發(fā)展，在機器翻譯、教育研究、城市交通、工業(yè)生產(chǎn)、信息安全等多個領(lǐng)域的應(yīng)用日益廣泛。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，AI主要應(yīng)用于醫(yī)學(xué)成像分析、影像判讀和疾病診斷[6]。而眼科是一門高度依賴影像學(xué)檢查的學(xué)科，如角膜地形圖、共聚焦顯微鏡、眼底照相、熒光素眼底血管造影、光學(xué)相干斷層掃描、視野計等都適合進行機器學(xué)習(xí)與分析。并且現(xiàn)有的醫(yī)療資源供需失衡以及地域分配不均等問題[14]，導(dǎo)致專業(yè)的眼科醫(yī)生數(shù)量有限，很難實現(xiàn)對眼科疾病的大規(guī)模人工篩查。而AI在眼科圖像分析、自動診斷、大數(shù)據(jù)處理等方面的卓越成效極大程度地減輕了醫(yī)生的壓力，提高了篩查與診斷效率，輔助眼科醫(yī)生進一步評估和治療。因此，人工智能在眼科領(lǐng)域，尤其是視網(wǎng)膜疾病領(lǐng)域有巨大的應(yīng)用前景[15-18]。

2 AI在視網(wǎng)膜疾病的臨床應(yīng)用

2.1DR DR是糖尿病的常見并發(fā)癥之一，也是50歲以上患者的主要致盲眼病之一。隨著生活水平的提高，糖尿病患者數(shù)量逐年增加，預(yù)測到2040年全球?qū)⒂?億糖尿病患者，其中1/3會伴有DR[19]。DR患者的病情評估、隨訪、預(yù)后等均需要用到大量的醫(yī)療資源。眼底彩照作為一種簡單、快捷的篩查方式被廣泛用于DR的篩查和診斷，同時也為AI相關(guān)研究提供了充足的數(shù)據(jù)支持[20]。

2016年Gulshan等[18]利用機器DL對兩組不同數(shù)量的成年人眼底彩照(A組9 963張，B組1 748張)進行分析并識別DR分期及有無黃斑水腫，結(jié)果顯示該算法的檢測敏感度和特異度分別為90.3%、87%以及98.1%、98.5%。2017年Gargeya等[21]也利用DL算法對75 137張?zhí)悄虿』颊叩难鄣撞收者M行DR的識別，最終發(fā)現(xiàn)對DR檢測的敏感度和特異度分別達到94%、98%,進一步驗證了AI結(jié)合眼底圖像來輔助DR診斷的可行性。其實AI除了用于DR的診斷，還可用于DR的分期及預(yù)后預(yù)測。2017年Takahashi等[22]采用DL算法對2 740例糖尿病患者9 939張眼底彩照進行分期，獲得的平均準(zhǔn)確率高達96%，可以與眼科專家相媲美，甚至超過了幾位專家的水平。2018-04美國食品和藥品管理局(food and drug administration, FDA)批準(zhǔn)了第一臺DR篩查AI設(shè)備IDx-DR[23]的使用，這一設(shè)備可幫助社區(qū)醫(yī)療機構(gòu)對DR進行自動篩查與診斷分期，基本實現(xiàn)了智能化，目前已投入臨床，用于DR患者的初級保健。另外，Gerendas等[24]通過AI技術(shù)分析光學(xué)相干斷層掃描(OCT)圖像，來研究ML在糖尿病性黃斑水腫患者預(yù)后的潛力。還有一些AI程序，可用于評估預(yù)測抗血管內(nèi)皮成長因子治療的必要性[25]。由此可見，AI輔助DR診斷系統(tǒng)的出現(xiàn)，不僅極大地提高了DR的診療效率，延緩了DR的致盲進程，也使全國乃至全世界范圍內(nèi)開展DR篩查成為可能。

2.2ARMD ARMD是一種發(fā)病機制尚不明確的視網(wǎng)膜黃斑區(qū)疾病，多雙眼先后或同時發(fā)病，可導(dǎo)致患者視力呈進行性損害[26]。對大部分ARMD患者來說，盡早發(fā)現(xiàn)并積極進行干預(yù)對改善視力，提高生活質(zhì)量意義重大。近來利用AI技術(shù)與眼底彩照或者OCT圖像數(shù)據(jù)相結(jié)合，來進行ARMD的診斷與治療已成為研究熱點。Burlina等[27]利用經(jīng)過訓(xùn)練的CNN算法，對130 000多張眼底彩照有無ARMD進行自動診斷，準(zhǔn)確率達88.4%～91.6%，受檢者特征工作曲線下面積(area under curve，AUC)達0.94～0.96，結(jié)果表明AI對ARMD眼底彩照的判讀與人工判讀結(jié)果相差無幾。不過，和基于眼底彩照的AI自動診斷系統(tǒng)相比，AI與OCT圖像數(shù)據(jù)的結(jié)合在ARMD診斷方面更有優(yōu)勢。2015年，F(xiàn)raccaro等[28]提出應(yīng)用AI技術(shù)識別黃斑區(qū)OCT圖像以早期診斷ARMD。該AI診斷系統(tǒng)通過對912眼的黃斑區(qū)OCT圖像進行評估，最終識別的黃斑區(qū)病變有黃斑瘢痕、玻璃膜疣、視網(wǎng)膜下出血、視網(wǎng)膜下積液、視網(wǎng)膜纖維化、黃斑區(qū)增厚等，其ARMD診斷準(zhǔn)確率為92%。Venhuizen等[29]利用3 200張OCT圖像進行AI的ARMD篩查，相比眼科醫(yī)生的檢查，AI的敏感性和特異性分別為98%、91%。值得一提地是，AI在ARMD的預(yù)后預(yù)測方面也表現(xiàn)突出。2017年，Bogunovic等[30]運用了CNN算法來檢測ARMD病情進展，此模型通過識別和評估玻璃體膜疣在OCT圖像的消退情況來判斷ARMD的治療效果。Waldstein等[31]應(yīng)用DL等算法對512例患者8 529張OCT圖像的玻璃體膜疣和視網(wǎng)膜內(nèi)高反射灶進行定性、定位、定量，利用AI技術(shù)對早中期ARMD進展到晚期ARMD的發(fā)生風(fēng)險進行預(yù)測?？梢姡珹I技術(shù)對ARMD患者的診斷發(fā)揮重要作用的同時也為疾病治療、隨訪提供了新的希望。

2.3ROP ROP是早產(chǎn)兒和低體質(zhì)量兒可能發(fā)生的一種視網(wǎng)膜血管增生性病變，是目前導(dǎo)致兒童視功能受損或者失明的主要原因之一[32]，ROP進展速度比較快，能夠有效治療的時間窗很窄，及時篩查、早期診斷和治療非常重要。Brown等[33]用經(jīng)過5 511張眼底圖像訓(xùn)練的CNN算法，研發(fā)出篩查ROP的AI系統(tǒng)，該系統(tǒng)對ROP附加病變進行自動診斷的準(zhǔn)確率為91%，并且這個系統(tǒng)在對ROP病變進行分區(qū)與分期的同時，還能對病變嚴重程度進行識別與評分。Campbell等[34]開發(fā)的針對ROP的AI診斷系統(tǒng)的準(zhǔn)確率也高達95%，甚至優(yōu)于11名ROP專家的診斷準(zhǔn)確率。值得注意的是，很多研究者采用ML算法與CNN算法結(jié)合最新的廣角視網(wǎng)膜成像系統(tǒng)，也更好地實現(xiàn)了對ROP附加病變的評估分析[33,35]。由此可見，AI技術(shù)的應(yīng)用將有望提高全球范圍內(nèi)ROP的篩查質(zhì)量，減少接受ROP檢查患兒的痛苦，為更多患兒重新帶來了光明。

2.4GON 青光眼是不可逆致盲性眼病的主要原因之一，主要以視盤的結(jié)構(gòu)性改變、視神經(jīng)纖維層的缺損及視野缺損為特征。據(jù)估計，到2040年全球青光眼患者數(shù)量將達到1.12億[36]。部分早期青光眼患者無明顯癥狀，容易漏診。當(dāng)出現(xiàn)臨床癥狀時，很多已發(fā)生視力損害。因此，青光眼的早期診斷十分重要。AI技術(shù)在診斷青光眼方面已有很多應(yīng)用，目前主要應(yīng)用于檢測視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)厚度、杯盤比(cup/disc ratio，C/D)和視野(field of view，VF)等方面。Li等[37]應(yīng)用DL算法結(jié)合眼底視盤照相對青光眼患者視盤病變進行分析診斷，發(fā)現(xiàn)其敏感度為95.6%，特異性為92%，并且受檢者AUC高達0.986。Kim等[38]研究中還應(yīng)用RNFL、VF、C/D、角膜厚度、眼壓等檢查數(shù)據(jù)對4種不同的機器學(xué)習(xí)算法進行對比分析，最終發(fā)現(xiàn)基于隨機森林(random forest,RF)算法的機器學(xué)習(xí)模型在診斷青光眼方面具有更高的敏感度(98.3%)和特異性(97.5%)。但是，由于早期青光眼診斷需要綜合考慮眼壓、眼底、VF、RNFL、視盤形態(tài)等多因素，因此早期診斷存在一定的難度，導(dǎo)致AI對青光眼的精確分期很難實現(xiàn)[20]。并且青光眼性眼底改變與類似的眼底病變的鑒別，尤其是高度近視眼底病變，給AI識別青光眼也增加了難度?？梢?，AI與青光眼相結(jié)合比其他眼科疾病更具有挑戰(zhàn)。

2.5AI在其他視網(wǎng)膜疾病中的應(yīng)用AI在視網(wǎng)膜疾病中的應(yīng)用不僅僅局限于以上幾種研究較多的病種，在視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)、病理性近視(pathological myopia，PM)、視網(wǎng)膜脫離(retinal detachment，RD)中發(fā)揮的作用也不可小覷。Nagasato等[39]提出應(yīng)用超廣角眼底照片結(jié)合AI技術(shù)，可以早期診斷視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)，并預(yù)測最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)。不僅如此，該研究中還對DL模型和ML模型在RVO的診斷效能方面進行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)DL模型診斷RVO的靈敏度和特異性均高于ML模型。脈絡(luò)膜新生血管、漆裂紋等PM的典型眼底改變，通過AI技術(shù)可以實現(xiàn)自動化檢測并進行準(zhǔn)確分析。Xu等[40]通過雙階段CNN算法對PM患者OCT圖像中的脈絡(luò)膜新生血管病灶、ICGA圖像中漆裂紋病灶就實現(xiàn)了自動化分割與定量分析。此外，Li等[41]利用11 087張超廣角眼底照片建立的RD篩查系統(tǒng)，可以幫助臨床醫(yī)師及時發(fā)現(xiàn)RD。

3 AI技術(shù)的局限性

AI技術(shù)雖然具有很多優(yōu)勢，但是作為一種新興技術(shù)，其本身也存在一定的局限性：(1)AI技術(shù)的實現(xiàn)離不開高質(zhì)量和大數(shù)量的數(shù)據(jù)訓(xùn)練，目前很多機器學(xué)習(xí)算法的訓(xùn)練集與驗證集仍需要大量數(shù)據(jù)來支持，而某些罕見病因難以獲得足夠的數(shù)據(jù)訓(xùn)練，導(dǎo)致AI對罕見病的診斷方面仍存在短板。(2)不同醫(yī)療機構(gòu)所使用的設(shè)備不同，所獲取的圖像數(shù)據(jù)在分辨率、成色質(zhì)量等方面存在差異，加上不同醫(yī)生對數(shù)據(jù)的標(biāo)注也會存在一定的差異，從而影響AI輔助疾病診斷的準(zhǔn)確率和靈敏度。(3)AI在DL模型中具有“黑匣子”特點，即機器學(xué)習(xí)算法內(nèi)部具體的運行機制及學(xué)習(xí)過程并不明確，只是單純從圖像數(shù)據(jù)中給出是或否的單一定論，并不能像臨床醫(yī)生一樣對疾病的診斷做出進一步解釋。(4)醫(yī)療行業(yè)的特殊性及風(fēng)險性，加上AI模型高度依賴數(shù)據(jù)、無法對診斷和決策進行解釋等原因，導(dǎo)致AI在現(xiàn)階段的臨床應(yīng)用中仍存在倫理和信息安全問題[42]。

綜上所述，作為一種新興技術(shù)，AI在視網(wǎng)膜疾病中表現(xiàn)突出并擁有巨大的發(fā)展?jié)摿Γ谝暰W(wǎng)膜疾病的診斷、治療、隨訪等方面有重要的參考價值。但是，AI也存在一定的局限性，相信隨著技術(shù)的不斷改進與完善，AI技術(shù)在眼科將擁有廣闊的發(fā)展前景。