新型冠狀病毒肝損傷機(jī)制探討

謝靜遠(yuǎn)，楊 茂，郭 卉（天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193）

2019年12月至今，新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染引起的肺炎在全球大范圍肆虐，疾病進(jìn)展迅速，傳染性及致死率極高?；颊吒腥維ARSCoV-2后，首發(fā)癥狀多為發(fā)熱、干咳、乏力，呼吸系統(tǒng)癥狀常見，少數(shù)可見腹瀉、惡心嘔吐等消化系統(tǒng)癥。輕癥患者可早期治愈，部分老年人、免疫功能低下及存在多臟器疾病患者則很快發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征、全身多臟器功能衰竭，甚至死亡。早期Huang等[1]研究顯示，41例新型冠狀病毒肺炎（coronavirus diseas 2019，COVID-19）患者中有15例（31%）存在肝損傷。后續(xù)多位學(xué)者研究證實(shí)COVID-19患者確實(shí)存在肝損傷[2-4]，且多見于重癥患者，主要以谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）升高為主，而膽紅素升高較少見。部分患者出現(xiàn)低白蛋白血癥及凝血時(shí)間延長(zhǎng)，但膽管損傷標(biāo)志物堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-glutamyl transpeptadase，GGT）升高較少見。

肝臟是人體重要器官之一，在代謝、免疫、解毒等多方面發(fā)揮著重要作用。病毒感染、藥物損傷、免疫紊亂、過量飲酒等因素均可損傷肝臟。對(duì)于本次COVID-19患者的肝損傷機(jī)制，除藥物損傷、炎癥風(fēng)暴及缺血再灌注損傷等較為明確的因素外，目前主要的爭(zhēng)論集中于SARS-CoV-2是否直接損傷肝臟，本文對(duì)此進(jìn)行了探討。

1 SARS-CoV-2損傷肝臟

1.1 SARS-CoV-2可能直接損傷肝臟

COVID-19病原體SARS-CoV-2是目前發(fā)現(xiàn)的第7種人類易感的冠狀病毒，該病毒對(duì)多種組織具有廣泛嗜性，有直接致細(xì)胞病變的作用[5]。對(duì)本次疾病最具參考性的為2003年引起嚴(yán)重性呼吸窘迫綜合征（severe acute restiratory syndrome，SARS）的SARSCoV。SARS-CoV-2與SARS-CoV基因序列存在82%的同源性，二者可以通過相同的受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）進(jìn)入宿主身體且以嚴(yán)重的呼吸道癥狀為主要表現(xiàn)[6]。更為重要的是，SARS患者中60%存在肝損傷，主要以ALT單項(xiàng)升高為主，部分患者伴AST輕至中度升高，可見血清白蛋白的下降，而膽紅素及ALP、GGT升高少見，這與本次COVID-19患者肝損傷特點(diǎn)具有趨同性[7]。但COVID-19患者部分后期可見凝血功能障礙，SARS患者相對(duì)較少見。對(duì)于SARS患者肝損傷機(jī)制，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為與SARS-CoV直接相關(guān)。有研究顯示，SARS患者肝臟活檢有明顯的有絲分裂和凋亡，伴有嗜酸體、肝細(xì)胞球囊化、小葉活動(dòng)，無纖維蛋白沉積或纖維化[8]。這提示肝臟損傷與病毒相關(guān)，RT-PCR顯示肝組織中存在SARS相關(guān)冠狀病毒[8]。雖然至今為止COVID-19患者肝臟病理活檢中尚未檢出SARSCoV-2，但由于SARS-CoV-2與SARS-CoV之間的諸多共性，我們推測(cè)COVID-19患者肝損傷可能由SARSCoV-2直接引起。

1.2 糞口傳播及特殊的肝臟雙血供為SARS-CoV-2進(jìn)入肝臟提供入徑

疾病發(fā)展之初，部分患者除有呼吸道癥狀外，還出現(xiàn)腹瀉、惡心嘔吐等消化道癥狀。但因少有患者以上述癥狀首發(fā)，因此疏于關(guān)注。此后，美國(guó)報(bào)道了第1例確診病例，該患者在入院前2 d存在惡心嘔吐病史，以消化道癥狀首發(fā)，并在糞便中檢出病毒核酸陽性[9]。后續(xù)中國(guó)研究者也在COVID-19患者排泄物中發(fā)現(xiàn)病毒為陽性。至此正式提出了應(yīng)考慮糞口傳播為SARS-CoV-2的另一種傳播方式。這也使得SARS-CoV-2到達(dá)肝臟具有可能性。此外，肝臟擁有雙套血供，入肝血管包括肝固有動(dòng)脈及門靜脈，門靜脈可收集消化道血液以維持肝臟3/4血供。因此，我們認(rèn)為，糞口傳播及肝臟的特殊血供為病毒入肝提供了通路。

1.3 ACE2受體在肝臟的特殊表達(dá)可能是肝臟損傷的機(jī)制之一

ACE2是SARS-CoV-2進(jìn)入宿主的受體。在肺部、食管、結(jié)腸、回腸及肝臟、腎臟中均有表達(dá)。Chai等[10]對(duì)比了9名直腸癌患者的正常肝組織與4名SARSCoV-2感染者的肝組織，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染者ACE2受體在肝臟中的表達(dá)主要富集在膽管細(xì)胞簇（59.7%），是肝細(xì)胞內(nèi)ACE2受體表達(dá)（2.6%）的20倍，提示SARS-CoV-2或?qū)⑼ㄟ^直接結(jié)合膽管上皮細(xì)胞進(jìn)一步肝功能及膽汁排泄。但此時(shí)有關(guān)于膽管損傷相關(guān)酶（ALP、GGT）升高的報(bào)道較少見，致使大多數(shù)人對(duì)SARS-CoV-2通過損傷膽管細(xì)胞造成肝酶升高表示懷疑。隨后，關(guān)貴文等[11]對(duì)小鼠進(jìn)行半肝切除手術(shù)，結(jié)果顯示，ACE2受體在術(shù)后肝臟損傷急性期表達(dá)下調(diào)，后隨肝細(xì)胞增殖表達(dá)升高，與肝組織生長(zhǎng)修復(fù)呈現(xiàn)正相關(guān)[11]。這一研究結(jié)果提示ACE2高表達(dá)的膽管上皮細(xì)胞參與肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞增殖修復(fù)且繼續(xù)表達(dá)ACE2受體，肝組織ACE2受體表達(dá)因此上調(diào)或許是病毒直接損傷肝臟的原因[11]。

總之，目前尚未在肝組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)病毒核酸，僅憑當(dāng)前結(jié)果無法直接證明SARS-CoV-2會(huì)損傷肝組織造成肝損傷，我們還將繼續(xù)關(guān)注相關(guān)信息以明確肝損傷原因。

2 藥物致使肝臟損傷

另一種對(duì)肝損傷的解釋是藥物性肝炎，其在我國(guó)的發(fā)生率僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病，ALT及AST升高是藥物性肝損傷的特點(diǎn)[12]。

隨著COVID-19病情進(jìn)展，治療方案多次調(diào)整，考慮到研發(fā)新藥的成本及時(shí)間問題，目前主要采用“老藥新用”的抗病毒治療方案。我國(guó)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》（試行第七版）中指出可試用α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林（建議與前兩者聯(lián)合應(yīng)用）、阿比多爾及磷酸氯喹等藥物抗病毒治療[13]。以上藥物中多數(shù)存在肝損傷的不良反應(yīng)。洛匹那韋/利托那韋是最早的指南推薦用藥之一，屬于蛋白酶抑制劑，既往多用于治療人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV），其常見不良反應(yīng)之一為肝膽系統(tǒng)異常，以ALT、AST、GGT升高為主要表現(xiàn)[14]。在COVID-19第五版治療方案中明確提出要注意服用洛匹那韋/利托那韋時(shí)出現(xiàn)惡心嘔吐、腹瀉等消化道及肝損傷等不良反應(yīng)。阿比多爾作為一種具有增強(qiáng)免疫作用的非核苷類廣譜抗病毒藥物，對(duì)多種呼吸道病毒具有抑制作用，在人體內(nèi)主要通過肝臟P450（CYP）3A4代謝，最常見不良反應(yīng)為消化道癥狀及轉(zhuǎn)氨酶的升高[15]。α-干擾素是一類高活性多功能糖蛋白，具有抗病毒、抗增殖、調(diào)節(jié)免疫活性等作用，既往用于慢性乙肝、慢性丙肝的治療。我國(guó)一項(xiàng)關(guān)于干擾素不良反應(yīng)分析的研究顯示，107例患者中約5.31%的患者出現(xiàn)肝膽系統(tǒng)疾病，主要表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素的升高，尤其對(duì)失代償期肝病患者產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用[16]。經(jīng)典抗瘧藥物氯喹，可通過抑制pH值依賴步驟抑制病毒復(fù)制，也可致使肝臟損傷[17]。

除此之外，糖皮質(zhì)激素、退熱藥物及中藥的使用均可引起肝損傷，此時(shí)我們還需仔細(xì)鑒別，謹(jǐn)慎用藥。

3 炎癥風(fēng)暴、缺血再灌注損傷肝臟

在疾病后期，COVID-19部分重癥患者機(jī)體在SARS-CoV-2感染下激活炎癥風(fēng)暴，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征及急性呼吸窘迫綜合征，進(jìn)一步引發(fā)多器官功能障礙，誘發(fā)肝臟及全身多器官缺血、缺氧，出現(xiàn)低氧性肝炎，是重癥患者肝損傷的主要原因之一[18]。

COVID-19患者外周血流式細(xì)胞術(shù)顯示CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞明顯減少，提示免疫損傷是COVID-19患者的特點(diǎn)之一。CD4+T細(xì)胞作為機(jī)體免疫系統(tǒng)的主要效應(yīng)細(xì)胞之一，可輔助T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為效應(yīng)細(xì)胞，B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，具有維持免疫穩(wěn)態(tài)的作用，CD8+T是殺傷細(xì)胞，具有細(xì)胞毒性，同時(shí)可抑制細(xì)胞免疫，體液免疫，雙方共同維持機(jī)體免疫平衡。研究證實(shí)，自身免疫性肝炎患者CD4+、CD25+等調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少，而CD8+T細(xì)胞活性增加而表現(xiàn)為免疫過度，由此損傷肝臟[19]。此外，感染HBV患者，免疫功能正常者，能及時(shí)清除肝細(xì)胞內(nèi)HBV，因此急性乙肝患者病程短，可自限。而慢性乙肝患者，由于患者體內(nèi)CD8+細(xì)胞功能存在缺陷導(dǎo)致免疫功能低下無法徹底清除HBV，從而使得機(jī)體對(duì)肝細(xì)胞存在持續(xù)的免疫損傷作用，患者后期多發(fā)展為肝硬化，甚至肝癌[20]。對(duì)于以上存在免疫紊亂的肝病，COVID-19極有可能加重其免疫損傷從而影響患者最終預(yù)后。

綜上所述，COVID-19患者肝損傷目前考慮由多種原因引起，首先SARS-CoV-2可能直接引起肝損傷，但目前尚無直接證據(jù)。在病程中，肝毒性藥物的使用、炎癥風(fēng)暴及臟器缺血、缺氧等均可致使肝損傷的出現(xiàn)。COVID-19患者存在免疫損傷，對(duì)于部分免疫介導(dǎo)肝病尤其應(yīng)關(guān)注其預(yù)后情況。COVID-19對(duì)慢性肝病患者及肝病學(xué)專家而言都是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。