結(jié)直腸癌篩查的現(xiàn)狀、進(jìn)展及問題思考*

方 敏 呂嘉晨

1 結(jié)直腸癌的發(fā)病現(xiàn)狀

結(jié)直腸癌是威脅我國居民生命健康的主要惡性疾病之一，每年造成很嚴(yán)重的公共醫(yī)療負(fù)擔(dān)。據(jù)近期的全世界統(tǒng)計(jì)顯示，結(jié)直腸癌成為全球發(fā)病率第三位的腫瘤：2018年全球新發(fā)病例約140萬，死亡病例70萬[1]。在中國，2015年新發(fā)病例38.76萬，死亡病例18.71萬[2]。 結(jié)腸癌的發(fā)病率沒有性別差異；而直腸癌在男性中更為多見。隨著中國人民生活水平的日益提高及醫(yī)療普及化的進(jìn)步，近些年結(jié)直腸癌的發(fā)病率呈逐年升高的趨勢(shì)，而以五年生存期為標(biāo)準(zhǔn)的治愈率正逐年提高。本文主要指出現(xiàn)階段結(jié)直腸癌篩查的相關(guān)問題，為人群提供認(rèn)識(shí)危險(xiǎn)因素的能力并幫助個(gè)體做出結(jié)直腸癌篩查規(guī)劃，提供現(xiàn)階段可進(jìn)行的各項(xiàng)篩查，最終對(duì)各種檢查的科學(xué)性、經(jīng)濟(jì)性、民眾適應(yīng)性進(jìn)行評(píng)價(jià)并對(duì)今后可能的篩查方式進(jìn)行展望式分析。

2 結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因素與預(yù)防因素

當(dāng)前中國結(jié)直腸癌的體檢篩查普及度不足，大多數(shù)結(jié)直腸癌患者依然是根據(jù)癥狀進(jìn)行檢查而進(jìn)一步就醫(yī)。依據(jù)臨床癥狀進(jìn)行檢查及診治的患者大多數(shù)已經(jīng)達(dá)到需要手術(shù)處理的階段，而結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展大多遵循“息肉、瘤變、上皮異型增生、癌變”過程，這一過程大概需要5年～10年，也為疾病的早期診斷和臨床干預(yù)提供了重要的窗口期[3]。過早的篩查浪費(fèi)醫(yī)療資源且會(huì)造成群眾焦慮，推遲的篩查又會(huì)導(dǎo)致大量可治療的前期病變加重。為國民制定具體的結(jié)直腸癌篩查體檢計(jì)劃是預(yù)防醫(yī)學(xué)重要的一部分。根據(jù)現(xiàn)有的知識(shí)以及科學(xué)研究進(jìn)展與臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，可以根據(jù)結(jié)直腸癌危險(xiǎn)因素與預(yù)防因素把國民分為結(jié)直腸癌易感人群與普通人群。目前研究已經(jīng)確立的危險(xiǎn)因素有：(1)有結(jié)直腸癌家族史：一項(xiàng)國外研究顯示結(jié)直腸癌患者一級(jí)親屬患病是普通人群的1.76倍[4]，另一項(xiàng)國內(nèi)研究顯示結(jié)直腸癌一級(jí)親屬女性發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的2.07倍[5]；(2)炎癥性腸病(潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病)：研究顯示炎癥性腸病患者的結(jié)直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的1.7倍～2.4倍[6-8]；(3)紅肉和加工肉類攝入：這個(gè)危險(xiǎn)因素顯示出矛盾的結(jié)果，結(jié)直腸癌患者數(shù)據(jù)分析顯示紅肉攝入與結(jié)直腸癌發(fā)生相關(guān)，但限制紅肉攝入并不能降低結(jié)直腸癌的發(fā)生[9-11]；(4)糖尿病：中國慢性病前瞻性研究對(duì)50萬人群進(jìn)行隨訪，未發(fā)現(xiàn)自述糖尿病病史與結(jié)直腸癌患病的相關(guān)性，但是發(fā)現(xiàn)糖尿病人群結(jié)直腸癌發(fā)生率比一般人群增加了44%[12]；(5)肥胖：無論是國際還是國內(nèi)的研究，均發(fā)現(xiàn)腰圍的水平和結(jié)直腸癌的發(fā)生率相關(guān)[13]；(6)吸煙：長期吸煙會(huì)增加結(jié)直腸癌罹病風(fēng)險(xiǎn)，戒煙十年以上會(huì)減少曾經(jīng)吸煙所增加的風(fēng)險(xiǎn)[14]；(7)飲酒：因飲酒量很難用酒精含量計(jì)算，所以這方面的研究得到的結(jié)論有差異[15]，現(xiàn)階段只能認(rèn)為大量飲酒可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)直腸癌的發(fā)生。

現(xiàn)有研究已經(jīng)確立的預(yù)防因素有：(1)阿司匹林：現(xiàn)有多項(xiàng)國內(nèi)外研究證明，長期口服阿司匹林可以降低結(jié)直腸癌發(fā)生率，但由于阿司匹林的藥理作用，可能引起出血傾向，故需要在醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用[16-18]；(2)膳食纖維、谷物、乳制品食品：調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，這三種食物的長期飲食可以降低結(jié)直腸癌的發(fā)生率[19]；(3)合理的體育鍛煉：現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)只能證明運(yùn)動(dòng)量前10%的人群比運(yùn)動(dòng)量后10%的人群結(jié)直腸癌發(fā)生率低[20]。運(yùn)動(dòng)與飲酒類似，無法根據(jù)飲用的酒精與運(yùn)動(dòng)的時(shí)間和強(qiáng)度將數(shù)據(jù)量化，所以現(xiàn)沒有直接證據(jù)可以證明體育鍛煉與預(yù)防結(jié)直腸癌的關(guān)系。

3 個(gè)體化設(shè)計(jì)結(jié)直腸癌篩查指南

應(yīng)該根據(jù)上述因素個(gè)體化地為人群設(shè)計(jì)篩查起始時(shí)間與篩查項(xiàng)目[21]。既往國內(nèi)結(jié)直腸癌篩查專家共識(shí)提出并推薦亞太結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分、結(jié)直腸癌篩查高危因素量化問卷以及伺機(jī)篩查風(fēng)險(xiǎn)問卷等用于結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，提高篩查參與率，濃縮高危風(fēng)險(xiǎn)人群，指導(dǎo)篩查方法選擇[22-24]。篩查時(shí)間最早的人群為遺傳性相關(guān)結(jié)直腸病變：包括息肉樣病變惡化與非息肉樣病變惡化。顧名思義，息肉樣病變惡化的特點(diǎn)是多發(fā)腸黏膜上皮息肉樣改變后再進(jìn)一步惡化；而非息肉樣病變的特點(diǎn)是腺瘤惡變或直接發(fā)生的腸黏膜上皮惡變。但是它們的共同點(diǎn)是都存在基因突變。由于遺傳性相關(guān)的結(jié)直腸病變發(fā)生時(shí)間早，推薦的篩查時(shí)間最早。推薦輕型家族性息肉病患者20歲開始進(jìn)行結(jié)腸鏡篩查，每2年檢查一次，持續(xù)終生；典型家族性息肉病患者10歲開始結(jié)腸鏡篩查，每1年檢查一次，持續(xù)終生。內(nèi)地人群很少20歲以前行結(jié)腸鏡檢查，所以國內(nèi)的家族性息肉病大多由長輩手術(shù)后腸鏡表現(xiàn)反推家族晚輩人群得到。少數(shù)由基因檢測篩查后結(jié)腸鏡確診。鑒于這類患者篩查年齡很小，故家族性息肉病的家族系譜建立與胎兒出生時(shí)的基因檢測是鑒別此類患者的最佳方式。另外，由于人群很難區(qū)分輕型與典型家族性息肉病，故在沒有臨床及遺傳學(xué)醫(yī)生指導(dǎo)下，首次篩查時(shí)間最好以典型的家族性息肉病時(shí)間為準(zhǔn)，即10歲起始。MLH1/MSH2基因突變引起的林奇綜合征患者推薦起始篩查年齡為20歲或比家族中發(fā)病患者起始發(fā)病年齡提前2年～5年，篩查項(xiàng)目為結(jié)腸鏡，每2年～5年一次。MSH6/PMS2基因突變引起的林奇綜合征患者推薦起始篩查年齡為30歲或比家族中發(fā)病患者起始發(fā)病年齡提前2年～5年，篩查項(xiàng)目為結(jié)腸鏡，每2年～5年一次。X型林奇綜合征患者推薦起始篩查年齡為40歲或比家族中發(fā)病患者起始發(fā)病年齡提前5年～10年，篩查項(xiàng)目為結(jié)腸鏡，每5年一次。幼年型息肉綜合征患者建議起始篩查年齡為15歲；遺傳性色素沉著消化道息肉綜合征建議起始篩查年齡為18歲；MUTYH基因相關(guān)息肉病與鋸齒狀息肉病綜合征建議起始篩查年齡為40歲。這些息肉病的篩查項(xiàng)目均為結(jié)腸鏡檢查，具體檢查間隔需要根據(jù)每次檢查結(jié)果視情況而定，不超過5年復(fù)查一次[25-27]。

上述一些篩查內(nèi)容均為遺傳相關(guān)性的結(jié)直腸病變患者所須知。從中可以看出，一部分結(jié)直腸病變的機(jī)制研究已經(jīng)非常清楚，且與基因遺傳相關(guān)。對(duì)于這類可早期發(fā)現(xiàn)、早期控制的結(jié)直腸病變，從醫(yī)療健康管理者角度應(yīng)提高的方面有：第一，建立完善的疾病突變基因遺傳庫與族系信息，可以方便進(jìn)行科學(xué)研究與患者管理宣教；第二，面對(duì)散發(fā)的病例，臨床醫(yī)生應(yīng)該盡可能讓患者直系親屬進(jìn)行篩查，避免遺漏；第三，鑒于幾類遺傳性結(jié)直腸病變發(fā)病年齡早，惡變率高，建議將此幾種基因型檢測列入嬰兒出生基因檢測項(xiàng)目中，盡早發(fā)現(xiàn)突變基因；第四，應(yīng)整合類似遺傳性結(jié)直腸疾病的患者基礎(chǔ)研究，嘗試?yán)脛?chuàng)新的單抗類基因藥物進(jìn)行早期治療干預(yù)，解決遺傳性疾病患者長期頻繁復(fù)查的痛苦。

對(duì)于普通人群的結(jié)直腸疾病篩查主要取決于危險(xiǎn)因素與自身癥狀。危險(xiǎn)因素已經(jīng)在上文敘述，自身癥狀主要包括：排便習(xí)慣與糞便性狀改變(排便次數(shù)增多，腹瀉，便秘，便中帶血帶膿液或黏液，便細(xì)，里急后重)，腹痛(定位不確切的持續(xù)性隱痛或腹脹感)，腹部腫塊(體型偏瘦人群發(fā)現(xiàn)不隨排便改變的腹部包塊)，直腸刺激癥狀(便意頻繁且每次排便少甚至無排便，肛門下墜感與排便不盡感)[28]。現(xiàn)有國內(nèi)指南推薦普通人群40歲時(shí)進(jìn)行結(jié)直腸癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，推薦評(píng)估后中低風(fēng)險(xiǎn)人群50歲開始接受篩查，推薦評(píng)估后高風(fēng)險(xiǎn)人群40歲時(shí)立即開始接受篩查。對(duì)于普通人群的篩查建議應(yīng)遵循個(gè)體化原則，也就是需要將人群本身意愿考慮在內(nèi)，例如，可以為一個(gè)80歲積極患者篩查，也應(yīng)該避免為一個(gè)沒有生存期望的70歲患者強(qiáng)迫篩查[29]。篩查項(xiàng)目包括：外周血消化道腫瘤標(biāo)志物檢測、免疫法糞便隱血試驗(yàn)(fecal immunochemical test,FIT)、免疫法糞便隱血試驗(yàn)聯(lián)合多靶點(diǎn)DNA檢測(FIT-DNA)、影像學(xué)評(píng)估、結(jié)腸鏡。

4 各種篩查方法的對(duì)比分析

最常規(guī)的外周血消化道腫瘤標(biāo)志物包括癌胚抗原(carcinoembryonic antigen,CEA)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199,Ca199)、糖類抗原724(carbohydrate antigen 724,Ca724)。其篩查優(yōu)點(diǎn)為簡單易行，一管外周血即可檢測出結(jié)果；缺點(diǎn)為敏感性不高，很多結(jié)直腸癌患者外周血腫瘤標(biāo)志物未發(fā)生改變，更不用提結(jié)腸息肉患者，而一旦外周血腫瘤標(biāo)志物升高，很多患者已發(fā)生癌癥局部或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。故單純外周血腫瘤標(biāo)志物測定不能滿足篩查要求。在國內(nèi)一般醫(yī)院，三種消化道腫瘤標(biāo)志物檢測費(fèi)用大概為100元，大多用于結(jié)直腸癌患者術(shù)后篩查。

FIT是取人群糞便樣本進(jìn)行便常規(guī)檢測，通過特異性的抗體檢測糞便標(biāo)本中的人體血紅蛋白，進(jìn)而提示可能的腸道病變。目前，F(xiàn)IT已經(jīng)取代傳統(tǒng)的木脂糞便潛血試驗(yàn)，但是其對(duì)結(jié)直腸病變篩查靈敏度低，受飲食和藥物影響，且不易區(qū)分上消化道與下消化道病變區(qū)別。關(guān)于FIT對(duì)降低結(jié)直腸癌死亡率效果的研究尚未有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)發(fā)表，有研究匯總了5項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果， 表明FIT篩查可以降低 52%結(jié)直腸癌死亡率(RR=0.48，95%CI：0.20～1.12)[30-31]。由于FIT檢測成本低且屬于非侵入性篩查手段，在我國的一些人群組織性篩查項(xiàng)目中，單輪次FIT篩查的參與率較高，但在長期重復(fù)篩查的參與率證據(jù)仍顯缺乏?？紤]到 FIT 的成本、檢查順應(yīng)性和篩檢準(zhǔn)確度，推薦在中國人群中進(jìn)行每年1次的FIT篩查，F(xiàn)IT陽性者需要進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查以明確診斷。FIT在普通基層醫(yī)院無法做到，在一般三級(jí)醫(yī)院的檢測費(fèi)用為100元左右。

FIT-DNA是通過實(shí)驗(yàn)室技術(shù)檢測糞便脫落細(xì)胞中的DNA突變聯(lián)合FIT形成綜合風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分，高于設(shè)定閾值的人群為高風(fēng)險(xiǎn)人群，需要進(jìn)行下一步結(jié)腸鏡篩查?，F(xiàn)存在的DNA突變檢測包括KRAS、BMP3甲基化、NDRG4甲基化的突變檢測。有項(xiàng)研究顯示，F(xiàn)IT-DNA檢測結(jié)直腸癌和進(jìn)展期腺瘤的靈敏度分別為92.3%(95%CI：83.0%～97.5%)和42.4%(95%CI：38.9%～46.0%)[32]。目前，國內(nèi)也有多靶點(diǎn)FIT-DNA檢測獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，但其效果仍需進(jìn)一步大樣本研究證實(shí)。此外，多靶點(diǎn) FIT-DNA 檢測的成本較高， 且需要中心實(shí)驗(yàn)室檢測，在大規(guī)模人群結(jié)直腸癌篩查中應(yīng)用尚不成熟，目前僅推薦用于傾向于非侵入性篩檢技術(shù)且有檢測條件的受檢者使用，但是商業(yè)化的試劑盒已經(jīng)可以購買，可以對(duì)有需求的人群進(jìn)行檢測，費(fèi)用為2 500元左右。

影像學(xué)評(píng)估主要包括腹部超聲、CT結(jié)腸造影、結(jié)腸磁共振檢查。超聲無法發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腔內(nèi)息肉及腺瘤樣病變，對(duì)小于2cm的腫物發(fā)現(xiàn)難度較大；CT結(jié)腸造影可以發(fā)現(xiàn)不小于1cm左右的結(jié)直腸病變，但是需要清潔腸道和靜脈注射造影劑；結(jié)腸磁共振可以發(fā)現(xiàn)0.2cm～0.4cm息肉病變，但前提是腸道準(zhǔn)備良好且成像質(zhì)量非常受腸道蠕動(dòng)的影響。就現(xiàn)階段而言，超聲無法篩查腺瘤或息肉樣病變，結(jié)腸磁共振成像尚未像直腸磁振成像技術(shù)那么普遍，結(jié)腸三維CT是在經(jīng)過腸道準(zhǔn)備后用氣體充盈擴(kuò)張清潔的結(jié)腸，然后進(jìn)行全結(jié)腸的仰臥位及俯臥位薄層CT掃描進(jìn)而獲得二維圖像的三維重建，觀察整個(gè)結(jié)腸的情況。盡管該技術(shù)對(duì)結(jié)直腸癌及癌前病變的篩查靈敏度較高，但在人群中篩查仍有局限性，包括需要嚴(yán)格的腸道準(zhǔn)備，放射線輻射風(fēng)險(xiǎn)，檢查設(shè)備及專業(yè)人員不足以支撐大規(guī)模篩查等問題。因此，目前尚未利用影像學(xué)檢查來進(jìn)行結(jié)直腸病變篩查，而僅用于無法完成結(jié)腸鏡檢查的病例或臨床輔助檢查的手段，也用于結(jié)直腸癌患者術(shù)后復(fù)查評(píng)估[33]。超聲檢測的費(fèi)用為500元左右，三維CT檢測費(fèi)用為1 000元左右，結(jié)腸磁共振檢測費(fèi)用為1 500元左右。結(jié)腸鏡檢查，這里指全結(jié)腸鏡檢查，在國內(nèi)單純的直腸鏡和乙狀結(jié)腸鏡應(yīng)用較少，是結(jié)直腸癌篩查普遍應(yīng)用的金標(biāo)準(zhǔn)。腔鏡醫(yī)師可以在高清鏡頭下完整地檢視整個(gè)結(jié)直腸情況，并可以直接對(duì)可疑病變進(jìn)行組織活檢以明確病理診斷，更可以直接對(duì)可切除息肉腺瘤樣腫物進(jìn)行鏡下切除處理?，F(xiàn)對(duì)于高質(zhì)量的結(jié)腸鏡檢查的標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)良好的腸道準(zhǔn)備；(2)盲腸進(jìn)鏡率大于95%；(3)退鏡時(shí)間保證不少于6分鐘；(4)腺瘤檢出率應(yīng)大于20%[34]。有國外研究顯示，腺瘤檢出率每增加1%，相應(yīng)期間癌發(fā)病率將降低3%[35]。這個(gè)結(jié)果充分說明了結(jié)腸鏡作為篩查方式對(duì)于將結(jié)直腸惡性疾病限制在發(fā)病早期并早期干預(yù)的顯著優(yōu)勢(shì)。但是我國腺瘤發(fā)病率低于美國，所以是否應(yīng)該將美國推薦的腸鏡篩查起始年齡向后推遲值得思考。我國普通纖維腸鏡檢測費(fèi)用為250元左右，但是不包括術(shù)前準(zhǔn)備檢查的費(fèi)用。除了有效率、可行性及科學(xué)性，安全性也是篩查項(xiàng)目必須被評(píng)估的一方面。腫瘤標(biāo)志物檢測，F(xiàn)IT及FIT-DNA檢查屬無創(chuàng)性檢查，沒有嚴(yán)重副作用，對(duì)于普通人群來說，采血或者自行采集糞便并不是很難接受的事情。影像學(xué)檢查也屬無創(chuàng)性檢查，但是增強(qiáng)CT或磁共振需要靜脈注射造影劑，近些年一直有造影劑過敏，造影劑導(dǎo)致腎衰、導(dǎo)致心衰甚至心臟急性破裂的嚴(yán)重并發(fā)癥，做增強(qiáng)CT或磁共振之前知情同意的簽訂無形中給普通人群增加了心理壓力，導(dǎo)致一部分人群拒絕檢查進(jìn)而依從性降低。另外，CT檢查有射線輻射，磁共振檢查時(shí)間較長且空間密閉造成的情緒緊張也都成為篩查過程中的障礙。腸鏡檢查是上述篩查項(xiàng)目中的有創(chuàng)檢查項(xiàng)目，預(yù)約前檢查相對(duì)繁瑣：檢查前需要進(jìn)行乙型肺炎、丙型肝炎、梅毒、艾滋病的傳染病檢查，為了方便息肉或腺瘤患者術(shù)中直接進(jìn)行治療，某些醫(yī)院尚需要血常規(guī)及凝血象檢查結(jié)果才能預(yù)約腸鏡檢查，既往心臟病患者還需提供心電圖或心內(nèi)科意見后才能預(yù)約檢查。操作過程中可能會(huì)出現(xiàn)腸道打氣造成的急性腹痛、出血、穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥。有研究顯示，腸鏡檢查出血發(fā)生率為22/10 000，穿孔發(fā)生率為6/10 000，全病因并發(fā)癥死亡率為0.83/10 000。盡管結(jié)腸鏡篩查是結(jié)直腸癌篩查的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于檢查具有侵入性且需要充分的腸道準(zhǔn)備，在人群組織性篩查中，我國人群結(jié)腸鏡篩查的參與率依然欠佳[36]，如何進(jìn)一步提升居民的結(jié)腸鏡篩查參與率是未來需要解決的關(guān)鍵問題。

下面對(duì)一類特殊人群的篩查現(xiàn)狀進(jìn)行討論：結(jié)直腸病變術(shù)后復(fù)查人群。這類人群的特點(diǎn)是相對(duì)普通人群，篩查依從性較好。對(duì)于結(jié)直腸癌患者，現(xiàn)行的篩查模式是根治性手術(shù)兩年內(nèi)每三個(gè)月復(fù)查一次，推薦復(fù)查項(xiàng)目為腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)評(píng)估，每年行腸鏡檢查一次。兩年到五年之間半年至一年復(fù)查一次，復(fù)查項(xiàng)目與兩年內(nèi)相同。若有疑似淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可行增強(qiáng)CT或PET-CT檢查。五年后可根據(jù)自身癥狀進(jìn)行即時(shí)篩查或普通人群篩查。對(duì)于結(jié)直腸良性疾病鏡下治療患者，推薦鏡下治療半年至一年間進(jìn)行腸鏡復(fù)查，若未見明顯變化則進(jìn)入普通人群篩查范圍，若為好發(fā)結(jié)腸息肉人群，建議每年進(jìn)行腸鏡檢查并切除息肉[37]。但現(xiàn)在對(duì)于結(jié)直腸良性病變鏡下切除存在許多問題：是否無論息肉大小都應(yīng)該鏡下切除；黏膜下側(cè)向發(fā)育的脂肪瘤或間質(zhì)瘤是否應(yīng)該鏡下治療；怎樣評(píng)估息肉或腺瘤切除的徹底性。這些問題都應(yīng)該進(jìn)行廣泛的基層醫(yī)院研究，并給予篩查人群指導(dǎo)。

近些年，結(jié)直腸疾病篩查最新的研究進(jìn)展主要在新的標(biāo)志物的研究上。隨著科研的深入，檢測的目標(biāo)逐漸由大分子轉(zhuǎn)移至小分子，主要有循環(huán)腫瘤DNA，表觀遺傳學(xué)改變，蛋白改變，可揮發(fā)有機(jī)化合物。循環(huán)腫瘤DNA，也叫作細(xì)胞外游離DNA或體液活檢，是腫瘤細(xì)胞凋亡后游離于循環(huán)內(nèi)的DNA序列。腫瘤中存在的DNA突變可以是腫瘤的特異標(biāo)記物。然而，在血漿中的突變DNA碎片根據(jù)腫瘤類型的不同而不同。循環(huán)腫瘤DNA的水平可以提示腫瘤負(fù)荷狀態(tài)(更高的水平與更大的或者更進(jìn)展期的腫瘤相關(guān))，但是仍有一些進(jìn)展期腫瘤患者在外周沒有可檢出的循環(huán)腫瘤DNA。更重要的是，對(duì)于任何一種特定腫瘤，為什么一些患者存在可檢出的循環(huán)腫瘤DNA，而另一些患者不存在仍舊不清楚。循環(huán)腫瘤DNA的最低密度可以低至每1ml血漿存在一條單一的突變片段，所以利用二代測序這樣的數(shù)字化基因技術(shù)可以高通量大規(guī)模地?cái)U(kuò)增突變循環(huán)腫瘤DNA片段。這樣的手段可以用于鑒別這種突變的DNA片段是源于腫瘤細(xì)胞還是正常細(xì)胞DNA聚合酶產(chǎn)生的隨機(jī)錯(cuò)誤。循環(huán)中的腫瘤細(xì)胞是可以從外周血中利用生物化學(xué)或細(xì)胞表面分子進(jìn)行純化的完整腫瘤細(xì)胞。有研究發(fā)現(xiàn)，外周血不存在只有循環(huán)腫瘤細(xì)胞而沒有循環(huán)腫瘤DNA的情況。因此，對(duì)于潛在結(jié)直腸腫瘤患者循環(huán)腫瘤DNA的檢測是一項(xiàng)很有潛在價(jià)值的項(xiàng)目[38-41]。表觀遺傳學(xué)改變是影響mRNA或蛋白表達(dá)但不影響DNA序列的改變。表觀遺傳學(xué)改變包括DNA甲基化的改變(在特定區(qū)域升高或降低)、組蛋白改變、非編碼RNA改變。表觀遺傳標(biāo)志物可以用于預(yù)測疾病進(jìn)展或?qū)λ幬镏委煹姆磻?yīng)，或用于篩查。DNA甲基化的改變可以改變基因表達(dá)。結(jié)直腸癌細(xì)胞平均有幾百上千的異常甲基化基因。這其中的一些參與了腫瘤的生成和進(jìn)展。一系列的表觀遺傳學(xué)標(biāo)志物可以在將來的某一天用于結(jié)直腸癌篩查。雖然異常甲基化與腫瘤生成相關(guān)，甲基化改變時(shí)可遺傳并且會(huì)隨著衰老和炎癥等疾病狀態(tài)逐漸積累，這限制了篩查的特異性。組蛋白的修飾改變影響核小體三維結(jié)構(gòu)并影響基因的轉(zhuǎn)錄。評(píng)估組蛋白修飾的技術(shù)限制使得我們利用鑒定組蛋白結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致腫瘤的方式變得困難[42-44]?；蚪M中大約80%的基因?yàn)榉蔷幋aRNA，包括小RNA和長鏈非編碼RNA。這些RNA不轉(zhuǎn)錄蛋白，但是在轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。小干擾RNA的表達(dá)變化已經(jīng)在很多種腫瘤中被觀察到。鑒于狀態(tài)穩(wěn)定、體積小以及發(fā)卡環(huán)結(jié)構(gòu)不易降解等優(yōu)點(diǎn)，它們可以被用作篩查標(biāo)志物。從血液、糞便、體液等樣本中提取小RNA是很容易的，并且結(jié)直腸癌可以將它們分泌進(jìn)腸道。然而，因?yàn)槿鄙僭囼?yàn)來確定各種小RNA的標(biāo)準(zhǔn)值，所以現(xiàn)階段在篩查過程中的應(yīng)用還很少[45-46]。特定蛋白的表達(dá)水平與腫瘤相關(guān)，但是應(yīng)用單一蛋白來鑒別某種腫瘤患者缺乏敏感性。將上述標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用勢(shì)必可以提高篩查檢出率，但是檢測費(fèi)用同時(shí)提高。利用各種分子的標(biāo)志物進(jìn)行患者分層與篩查指導(dǎo)將在今后的個(gè)體醫(yī)療中越來越廣泛地應(yīng)用。揮發(fā)性有機(jī)化合物是可以通過氣味探查的代謝產(chǎn)物。這種化合物的成分會(huì)因?yàn)槟[瘤的存在發(fā)生變化。排便氣味的變化，尿液氣味的變化以及呼吸氣味的變化都可以有這樣的提示作用。揮發(fā)性化合物可以通過廣譜分析儀進(jìn)行分析，更有研究者發(fā)明了“電子鼻子”。然而，現(xiàn)尚需研究證實(shí)這種揮發(fā)性有機(jī)化合物可以作為結(jié)直腸癌的生物標(biāo)志物，同時(shí)，也需要研究探查分析揮發(fā)性有機(jī)化合物的標(biāo)準(zhǔn)化分析技術(shù)[47-49]。確認(rèn)這種分析技術(shù)可以產(chǎn)生可重復(fù)性的結(jié)果，并且可以辨認(rèn)出對(duì)結(jié)果的影響因素，如飲食、腸道菌群、藥物應(yīng)用等。

5 篩查存在的問題及思考

現(xiàn)階段癌癥篩查的主要問題是如何提高篩查質(zhì)量，如何提高人群篩查依從性。鑒于越高的篩查質(zhì)量意味著越低的腫瘤發(fā)生與腫瘤死亡率，因此篩查質(zhì)量的提高迫在眉睫，也符合人們對(duì)更健康身體及延長壽命的需求。提高篩查質(zhì)量需要臨床試驗(yàn)的前瞻性研究與大量基層篩查數(shù)據(jù)的回顧性研究與隊(duì)列研究。同時(shí)，新的篩查方式的發(fā)明與探究也有可能幫助提高篩查質(zhì)量。利用開放性思維探討可以讓人群提高篩查依從性的新的篩查方法，筆者認(rèn)為有幾個(gè)方面值得嘗試：第一，探討中西醫(yī)結(jié)合用于結(jié)直腸癌篩查的可能性，中醫(yī)講究不治已病治未病，側(cè)面地說明了中醫(yī)在疾病早期可能探查的可能。腸道與肺臟相表里，是否可以從人群肺臟呼吸產(chǎn)生的揮發(fā)性有機(jī)化合物進(jìn)行疾病早期診斷；是否可以從望聞問切的中醫(yī)診斷角度進(jìn)行腸道疾病篩查，這些問題都值得研究。如果中西醫(yī)結(jié)合篩查可以實(shí)行，必然可以節(jié)省大量醫(yī)療資源，提高中醫(yī)影響力并提高患者篩查的自主意愿。然而，篩查一般需要有直觀的指標(biāo)作為依據(jù)，這不是中醫(yī)所擅長，需結(jié)合大量基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)與臨床前瞻性研究數(shù)據(jù)支持后才可具有科學(xué)性。第二，腸道菌群的檢測是否適用于結(jié)直腸癌篩查。自從幽門螺桿菌與胃癌之間的關(guān)系被論證后，消化道疾病與菌群之間的關(guān)系就一直處于熱點(diǎn)研究范疇，腸道益生菌有益于腸道維持活性已經(jīng)是公認(rèn)的事實(shí)，還有更多的菌群的研究尚處于起始階段，如果可以研究出某種菌群會(huì)特異性引起腸黏膜上皮化生將會(huì)給結(jié)直腸癌篩查提供重要的前進(jìn)方向。第三，進(jìn)行廣泛的人群基因突變篩查是否應(yīng)該提上日程。人類基因組計(jì)劃已經(jīng)完成，各種遺傳性結(jié)直腸癌的始作俑者也在上文論述，對(duì)于結(jié)直腸癌高發(fā)地區(qū)是否應(yīng)該進(jìn)行大規(guī)模的基因檢測，進(jìn)而更好地指導(dǎo)高發(fā)地人群檢查并治療是值得探討的問題[50]。所以，提高篩查質(zhì)量必須在醫(yī)療體系的幾個(gè)層面同時(shí)進(jìn)行：政府進(jìn)行基于實(shí)際與科學(xué)研究的政策的下達(dá)；醫(yī)療提供者進(jìn)行高質(zhì)量的執(zhí)行；篩查人群的自愿執(zhí)行度，進(jìn)而將篩查獲益最大化?，F(xiàn)階段基于實(shí)際與科學(xué)研究的政策主要根據(jù)是世界先進(jìn)的各種指南，并根據(jù)國內(nèi)人群經(jīng)濟(jì)水平與文化水平的綜合考量所制定，最大的矛盾是指南的群體規(guī)范化及患者人群個(gè)體化篩查方案之間的矛盾。治療提供者的高質(zhì)量執(zhí)行依賴于廣泛的基層培訓(xùn)與頻繁的科學(xué)評(píng)估。篩查人群的自愿執(zhí)行度主要是提高民眾篩查意識(shí)，并盡可能將篩查項(xiàng)目簡單化、廉價(jià)化。

6 結(jié)語

結(jié)直腸癌在中國的發(fā)生率逐年提高，隨著醫(yī)療水平的提高與居民就醫(yī)意識(shí)的提高，5年生存期雖然有所提高，但仍有大量患者存在疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移問題。如何有效地降低我國結(jié)直腸癌疾病負(fù)擔(dān)是亟待解決的重大公共衛(wèi)生問題。本文從筆者角度總結(jié)了國內(nèi)外結(jié)直腸癌篩查的現(xiàn)狀、已經(jīng)取得的進(jìn)展及一些值得醫(yī)療工作者思考的問題。筆者希望為中國的結(jié)直腸癌篩查工作提供自己的思考與建議，并希望我國的結(jié)直腸癌預(yù)防與醫(yī)療事業(yè)繼續(xù)蓬勃發(fā)展取得更大的進(jìn)步。