特發(fā)性肺纖維化共病的研究進(jìn)展

楊玉婷 倪吉祥 徐彪 羅干

三峽大學(xué)人民醫(yī)院·宜昌市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科443000

特發(fā)性肺纖維化 (idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一種罕見且具有挑戰(zhàn)性的彌漫性肺部疾病,平均生存期僅3～5年[1],比許多腫瘤性疾病更短。IPF患者多死于與IPF直接相關(guān)的原因[2],其余的死亡原因則與共病相關(guān),特別是老年IPF患者。新的抗纖維化藥物 (吡非尼酮、尼達(dá)尼布)可以減緩疾病的進(jìn)展并穩(wěn)定肺功能,但只適用于輕中度患者,晚期疾病患者仍無藥可醫(yī)[2]。IPF 以中老年男性多見,這種臨床背景下的共病多種多樣,臨床癥狀更多,可顯著影響患者的生活質(zhì)量及預(yù)后[3]。

1 IPF與共病

不同研究中IPF共病的患病率存在差異。Kreuter等[4]的一項(xiàng)包含272 例IPF 患者的回顧性單中心研究發(fā)現(xiàn),12%沒有共病,58%有1～3個(gè)共病,30%有4～7個(gè)共病。根據(jù)共病的發(fā)生率,中位生存期從無共病患者的66個(gè)月到有1～3個(gè)共病患者的48個(gè)月,以及有4～7個(gè)共病患者的35個(gè)月[4],且心血管疾病和肺癌是對(duì)死亡率影響最大的共病[4]。而丹麥的一項(xiàng)單中心研究表明心血管疾病、抑郁癥、高血壓和糖尿病是IPF患者最常見的共病[5]。包含19個(gè)中心、502例IPF患者數(shù)據(jù)的德國INSIGHTS-IPF 注冊(cè)登記中[6],肺癌在IPF共病中的患病率僅占1%,和丹麥報(bào)告的6%差距較小,與Kreuter等[4]的研究 (占15%)高度矛盾。而Tzouvelekis等[7]研究發(fā)現(xiàn)IPF患者中肺癌的發(fā)病率為3%～22%。這種差異可能是由于部分IPF 合并肺癌患者就診于腫瘤科,而不是呼吸科,從而導(dǎo)致這部分?jǐn)?shù)據(jù)缺失。此外,生活方式、飲食習(xí)慣、吸煙史、樣本量、隨訪期的長短以及研究方式等方面的差異也可能是各項(xiàng)研究存在差異的原因。胃食管反流病 (gastroesophageal reflux disease,GERD)是其他共病,我國3 項(xiàng)類似研究表明,IPF患者中,經(jīng)食管p H 監(jiān)測(cè)確診的GERD 的發(fā)病率分別為66.7%[8]、64%[9]和62.3%[10],顯著高于健康人群中GERD 的發(fā)生率。IPF 的某些共病具有相同的危險(xiǎn)因素,如COPD、肺癌以及心血管疾病等都與吸煙有關(guān)。另外,性別、年齡是IPF和心血管疾病共同的危險(xiǎn)因素。另一種關(guān)聯(lián)可能是端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶或端粒酶RNA 成分的突變和端?？s短不僅參與了IPF 的發(fā)病機(jī)制[11-12],而且涉及癌癥[13]和肺氣腫[14]。有研究已證實(shí),IPF和癌癥之間可能存在某些共同的致病途徑[11]。IPF的進(jìn)展也與一些共病有關(guān):如GERD 可通過反復(fù)的微吸入反流物導(dǎo)致慢性炎癥,最終可導(dǎo)致肺纖維化變性[15]。

2 肺氣腫

國外研究顯示,IPF患者中肺氣腫的發(fā)病率占21%～33%,男女比例約9∶1,98%有吸煙史 (現(xiàn)在或既往吸煙);我國報(bào)道的數(shù)據(jù)也以男性居多,吸煙者＞80%,這與國外的報(bào)道基本相符[16]。肺纖維化合并肺氣腫 (combined pulmonary fibrosis and emphysema,CPFE),被視為一種潛在的獨(dú)特的IPF 表型,影像學(xué)上多表現(xiàn)為上肺肺氣腫、下肺纖維化[17]。對(duì)CPFE患者行肺功能檢查,肺容積可出現(xiàn) “假性正?；?纖維化和肺氣腫對(duì)肺容積的相反影響),DLCO 極度嚴(yán)重和不成比例的降低,因此FVC 顯著降低不一定表明下肺肺纖維化嚴(yán)重,也可能表明CPFE 處于過度肺纖維化重塑階段[18]。CPFE 還與肺動(dòng)脈高壓和肺癌的頻繁發(fā)生有關(guān),并且與單純IPF 相比預(yù)后更差[17,19]。但也有研究認(rèn)為,CPFE預(yù)后與單純IPF 相比無明顯差異[20]。目前尚無關(guān)于CPFE 治療相關(guān)的建議,大部分CPFE 患者均有吸煙史,因此戒煙治療應(yīng)作為首選。其次家庭氧療、肺康復(fù)訓(xùn)練、避免受涼以及恰當(dāng)?shù)目垢腥局委煹瓤赡苁墙?jīng)驗(yàn)性的治療,有助于改善患者癥狀及預(yù)防急性加重的發(fā)生[21-22]。吸入性糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動(dòng)劑可能有助于改善CPFE患者的肺功能,并減少急性加重的頻率,以及減輕急性加重時(shí)病情的嚴(yán)重程度,但對(duì)于糖皮質(zhì)激素在CPFE急性加重中的應(yīng)用還有待商榷,肺移植適用于部分病情嚴(yán)重的CPFE患者[23-24]。

3 肺癌

IPF是肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,IPF患者發(fā)生肺癌的風(fēng)險(xiǎn)為正常人群的5 倍,IPF 患者中肺癌的發(fā)病率為3%～20%[7,25],且在確診后的幾年內(nèi),其累計(jì)發(fā)病率不斷上升[26]。IPF和肺癌間具有某些相同的發(fā)病機(jī)制,如細(xì)胞衰老、遺傳和表觀遺傳改變、miRNA 異常表達(dá)、遲發(fā)性凋亡以及特異性轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活[7,11]。特發(fā)性肺纖維化合并肺癌 (idiopathic pulmonary fibrosis with lung cancer,IPF-LC)、肺癌惡化以及治療相關(guān)并發(fā)癥均是加速IPF 患者死亡的重要原因,提示肺癌對(duì)IPF患者的生存率有顯著的負(fù)面影響[27]。IPF-LC 的治療存在矛盾性和復(fù)雜性。一方面,放療、靶向治療可引起肺間質(zhì)纖維化的發(fā)生;另一方面,雖然外科治療對(duì)早期肺癌是有效的,但手術(shù)、晚期肺癌、術(shù)后復(fù)發(fā)及放化療也是導(dǎo)致IPF病情惡化的重要危險(xiǎn)因素[26,28]。IPF急性加重被認(rèn)為是IPF-LC治療過程中無法預(yù)測(cè)和避免,且能夠帶來致命性危害的難題[28]。因此,IPF-LC的治療不僅要注重抗纖維化、抗腫瘤治療的療效,而且要盡量減少或避免IPF急性加重的發(fā)生。吡非尼酮和尼達(dá)尼布的臨床應(yīng)用為IPF-LC 的治療開辟了新局面。Miura等[27]研究發(fā)現(xiàn),吡非尼酮能夠抑制與腫瘤血管生成以及肺纖維化相關(guān)的酪氨酸激酶,并激活腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞凋亡通路,從而發(fā)揮抗腫瘤和延緩IPF-LC 病情進(jìn)展的作用。尼達(dá)尼布作為一種多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,也可以通過阻斷上述激酶受體達(dá)到抑制腫瘤血管生成的作用,進(jìn)而抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[29]。Reck等[30]的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),多西他賽聯(lián)合尼達(dá)尼布方案可延長腺癌患者的中位生存期 (由10.3個(gè)月延長至12.6個(gè)月)。也有研究提示,吡非尼酮聯(lián)合順鉑可用于治療非小細(xì)胞肺癌[31],吡非尼酮治療可降低肺癌的發(fā)病率[27]。因此,吡非尼酮及尼達(dá)尼布的抗腫瘤和抗增殖作用可能與肺癌的化療方案存在協(xié)同作用,但仍需進(jìn)一步研究。如果患者肺功能穩(wěn)定但仍有臨床惡化,或在IPF 中出現(xiàn)新的非典型癥狀,臨床醫(yī)師應(yīng)考慮CT 檢查,尤其是那些有CPFE 和/或嚴(yán)重吸煙史的IPF 高?；颊?可以考慮每年用低劑量CT 進(jìn)行肺癌篩查[3]。

4 肺動(dòng)脈高壓

肺動(dòng)脈高壓是IPF 的常見共病,IPF 中肺動(dòng)脈高壓的發(fā)病率可達(dá)30%～50%,尤其是在疾病進(jìn)展和晚期[32]。有研究表明,合并肺動(dòng)脈高壓的IPF患者的死亡率與平均肺動(dòng)脈高壓呈線性關(guān)系,心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)?zāi)茌^好地反映肺動(dòng)脈高壓與IPF患者的死亡率有相關(guān)性[33]。對(duì)于嚴(yán)重缺氧的患者或6分鐘步行試驗(yàn)與其肺功能不相符以及當(dāng)DLCO 值異常低時(shí),應(yīng)始終懷疑肺動(dòng)脈高壓的存在。臨床上,右心衰竭的跡象可能變得明顯,胸部CT 可顯示肺動(dòng)脈直徑增大,但由于纖維組織對(duì)血管系統(tǒng)存在牽拉作用,影像學(xué)檢查可能高估肺動(dòng)脈高壓的存在。IPF 合并肺動(dòng)脈高壓患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[34],特別是在超聲心動(dòng)圖上收縮壓超過50 mm Hg(1 mm Hg=0.133 k Pa)時(shí),肺動(dòng)脈高壓患者的死亡率可增加3倍[35]。肺動(dòng)脈高壓患者的治療過程不能簡單地歸結(jié)為單純的藥物治療,它應(yīng)包括初始的嚴(yán)重性評(píng)估和后續(xù)的治療反應(yīng)。肺動(dòng)脈高壓患者的一般治療措施包括避孕、預(yù)防感染 (接種流感和肺炎球菌疫苗)、氧療(PaO2始終低于60 mm Hg的患者)以及避免過度的體育活動(dòng)等[36]。口服抗凝治療肺動(dòng)脈高壓的潛在益處尚不清楚,一般來說,肺動(dòng)脈高壓患者在沒有禁忌證的情況下接受長期靜脈注射前列腺素的治療抗凝,有額外增加導(dǎo)管相關(guān)性血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[37]。臨床經(jīng)驗(yàn)顯示,利尿劑對(duì)于液體潴留的患者有明顯的癥狀獲益,但在使用利尿劑時(shí)需監(jiān)測(cè)血生化,避免低鉀血癥和血管內(nèi)容量減少導(dǎo)致腎前性腎衰竭[36]。研究表明,43%的肺動(dòng)脈高壓患者存在鐵缺乏,且靜脈補(bǔ)鐵獲益更大[38]。近年來,對(duì)原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓常用藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑 (波生坦、安貝生坦等)的研究顯示,其在減緩無肺動(dòng)脈高壓的IPF患者的疾病進(jìn)展以及改變患者的血流動(dòng)力學(xué)方面無效[39-41]。一項(xiàng)針對(duì)晚期IPF 患者 (DLCO%pred≤35%)的研究[42]發(fā)現(xiàn),西地那非雖不能減緩IPF患者的疾病進(jìn)展,但其生活質(zhì)量評(píng)分及血氧飽和度可得到改善。隨后一項(xiàng)研究證明了西地那非 (一種磷酸二酯酶-5抑制劑)僅能使右心室功能不全的IPF 患者獲益[43]。在此基礎(chǔ)上,進(jìn)一步研究了西地那非聯(lián)合吡非尼酮或尼達(dá)尼布治療晚期IPF合并肺動(dòng)脈高壓的療效。與單獨(dú)使用尼達(dá)尼布相比,西地那非和尼達(dá)尼布的聯(lián)合治療對(duì)生活質(zhì)量評(píng)分沒有顯著地改善[44],西地那非聯(lián)合吡非尼酮治療IPF合并肺動(dòng)脈高壓患者的研究仍在進(jìn)行中。多種藥物的聯(lián)合應(yīng)用在肺動(dòng)脈高壓的治療中也占據(jù)重要地位,但值得注意的是磷酸二酯酶-5 抑制劑與鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑(如利奧西呱)合用,有引起癥狀性低血壓的可能,應(yīng)禁止[36]。

5 睡眠呼吸暫停

IPF與阻塞性睡眠呼吸暫停 (obstructive sleep apnoea syndrom,OSAS)也有著非常復(fù)雜的關(guān)系。IPF 為限制性肺疾病,肺容積的減少會(huì)導(dǎo)致上呼吸道易塌陷,增加了OSAS的發(fā)生率[45]。另外,OSAS的存在有利于GERD 的發(fā)作,GERD 反過來又會(huì)引起炎癥并促進(jìn)肺纖維化的發(fā)展[46],而間歇性夜間低氧血癥的發(fā)作則與氧化應(yīng)激的增加有關(guān),這2種機(jī)制都會(huì)促進(jìn)肺纖維化的出現(xiàn)[47]。相關(guān)診治指南明確指出OSAS作為IPF 的重要共病需同時(shí)治療[1]。Mermigkis等[48]發(fā)現(xiàn),在IPF診斷時(shí)約65%的病例被發(fā)現(xiàn)合并中重度OSAS。持續(xù)氣道正壓通氣作為中重度OSAS的一線治療,在良好依從性下,可改善IPF合并OSAS患者的日常生活活動(dòng)、血氧飽和度、睡眠及生活質(zhì)量,并能延 緩IPF 的 進(jìn) 展,提 高 生 存 率[1,49-51]。IPF 患 者 合 并OSAS,可導(dǎo)致夜間氧飽和度降低,肺泡上皮細(xì)胞損傷,從而參與IPF的發(fā)生發(fā)展并影響生存率。OSAS 可增加IPF患者死亡率,2011年IPF指南推薦對(duì)IPF患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)[1]。

6 肺栓塞

IPF患者肺癌發(fā)生率高于普通人群,尤其是晚期老年男性患者,長期臥床,活動(dòng)性降低,存在缺氧和機(jī)體脫水等癥狀,導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)或下肢深靜脈血栓形成,促進(jìn)了肺栓塞的發(fā)生[52]。目前認(rèn)為,纖維化與凝血過程相互交錯(cuò),凝血瀑布直接或間接參與IPF發(fā)生發(fā)展[3]。研究發(fā)現(xiàn),IPF患者肺栓塞的發(fā)病率幾乎是無IPF患者的3倍[53],因此,對(duì)于癥狀進(jìn)展和肺功能穩(wěn)定的疑診患者,應(yīng)排除肺栓塞。Kubo等[54]發(fā)現(xiàn),在IPF 患者中,潑尼松龍聯(lián)合抗凝治療與單獨(dú)使用潑尼松龍相比,前者IPF急性加重相關(guān)死亡率顯著降低,提示治療IPF的高凝狀態(tài)可以提高生存率。然而,2012年一項(xiàng)臨床試驗(yàn)提示,華法林會(huì)增加無靜脈血栓栓塞的IPF患者的病死率[55]。結(jié)合臨床,對(duì)有抗凝指征的IPF患者,仍可給予抗凝藥物,但其安全性及有效性有待進(jìn)一步研究。

7 GERD

有學(xué)者從IPF患者的支氣管肺泡灌洗液中提取到了胃蛋白酶,其含量遠(yuǎn)高于普通人群[56]。微量誤吸反流內(nèi)容物可能是重復(fù)性肺損傷的原因,并在IPF合并GERD 的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[46]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)我國IPF 患者中GERD 的患病率為62.3%[10]。雖然有研究表明,服用質(zhì)子泵抑制劑＞4個(gè)月的IPF 患者,其IPF 相關(guān)死亡率較使用質(zhì)子泵抑制劑＜4個(gè)月者明顯降低,提示長期使用質(zhì)子泵抑制劑治療對(duì)IPF 患者有保護(hù)作用,可延緩FVC 下降速度,減少IPF 急性加重的發(fā)生[57-58]。但質(zhì)子泵抑制劑在IPF中的作用仍然存在爭議。有研究表明,患者是否使用抗酸藥物,其生存時(shí)間無差異[4];IPF 患者使用奧美拉唑后,下呼吸道感染輕微加重,FVC 也略有下降[59];抗GERD 藥物的使用會(huì)誘發(fā)呼吸道感染,加重肺纖維化,影響晚期IPF患者的預(yù)后[4,60]。雖然抗反流手術(shù)也存在爭議,不應(yīng)常規(guī)進(jìn)行,但最近有研究證明腹腔鏡抗反流手術(shù)對(duì)病情嚴(yán)重的IPF合并GERD 患者是一種安全且耐受性好的手術(shù)[61]。IPF合并GERD 患者能否從質(zhì)子泵抑制劑抑酸治療中獲益,需要進(jìn)一步的隨機(jī)研究來闡明。

8結(jié)論

共病多見于老年IPF患者,其中許多可影響患者生存,如肺癌、肺動(dòng)脈高壓和心血管疾病,目前尚不清楚共病在IPF預(yù)后和生存中的真正作用。研究其影響的數(shù)據(jù)是有限的,甚至是相互矛盾的,這可能是因?yàn)闃颖玖可?以及用于描述個(gè)體共病的定義不同。由于臨床實(shí)踐中新的抗纖維化藥物的引入,IPF 患者的生存率得到提高,共病的患病率和嚴(yán)重程度可能進(jìn)一步增加。因此,臨床醫(yī)師了解IPF共病的嚴(yán)重性和重要性是至關(guān)重要的。越來越多的證據(jù)表明,早期診斷和治療共病在IPF 的治療中不可或缺。對(duì)IPF疾病本身進(jìn)行治療,可延緩疾病進(jìn)展,改善患者的生活質(zhì)量。治療IPF共病的一些可能的策略包括改變生活方式、治療有癥狀的GERD 和睡眠呼吸暫停、識(shí)別心血管風(fēng)險(xiǎn)、戒煙,并在需要時(shí)提供長期家庭氧療,肺康復(fù)對(duì)抑郁、焦慮、心血管疾病和生活質(zhì)量也有積極的影響[62-63]。晚期疾病或癥狀控制不佳的患者的姑息治療是另一個(gè)需要考慮的重要問題[64]。IPF患者的診療涉及多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作,且越來越傾向于個(gè)體化管理,及時(shí)發(fā)現(xiàn)、有效治療IPF 合并癥是未來研究的方向,有利于提高IPF患者的整體管理水平和生活質(zhì)量。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突