巖藻多糖對(duì)腸道屏障的保護(hù)作用研究

邱霞 王發(fā)合 秦益民 孫占一 余俊紅 尹花

腸道不僅是營養(yǎng)物質(zhì)攝取利用的重要場所，也是阻止致病菌及毒素等有害物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體的先天性屏障。腸道屏障包括以上皮細(xì)胞為主的物理屏障，以腸液、黏液蛋白及消化酶為主的化學(xué)屏障，以免疫細(xì)胞和免疫因子為主的免疫屏障和內(nèi)源性細(xì)菌構(gòu)成的微生物屏障[1]。腸道屏障主要具有兩個(gè)功能，一方面作為屏障可以阻擋進(jìn)入腸腔的外來抗原、微生物及其產(chǎn)生的有毒有害物質(zhì)吸收入體內(nèi)；另一方面作為機(jī)體選擇性的過濾器，將攝入的營養(yǎng)物質(zhì)、電解質(zhì)和水從腸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移到機(jī)體代謝循環(huán)中[2]。腸道屏障功能出現(xiàn)異常與多種疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。腸道屏障功能受損會(huì)導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收功能紊亂、機(jī)體生長緩慢、免疫能力下降、增強(qiáng)對(duì)病原微生物的易感性，從而引起各種疾病。為了保障腸道屏障功能，科學(xué)家通過應(yīng)用某些天然產(chǎn)物改善腸道pH值，調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，激活內(nèi)源酶，最終調(diào)動(dòng)和激發(fā)自身免疫系統(tǒng)，達(dá)到維護(hù)腸道健康的作用[3]。

巖藻多糖(fucoidan)是一種特有的含有硫酸基的活性多糖，主要存在于海帶、裙帶菜等褐藻的細(xì)胞壁基質(zhì)、細(xì)胞間隙及分泌的黏液中，作為食源性天然產(chǎn)物，具有多種生物學(xué)活性[4]。近年來研究發(fā)現(xiàn)巖藻多糖通過修復(fù)腸黏膜、增強(qiáng)免疫功能、調(diào)節(jié)腸道菌群等來維護(hù)腸道健康，對(duì)腸道物理、化學(xué)、免疫和微生物屏障均有一定的保護(hù)作用[5]，本文主要針對(duì)巖藻多糖保護(hù)腸道屏障的作用和機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 巖藻多糖對(duì)腸道物理屏障的作用

1.1 腸道物理屏障的結(jié)構(gòu)功能 腸道物理屏障包括腸道動(dòng)力功能和腸道上皮細(xì)胞及細(xì)胞間的連接，是腸道抵御外界環(huán)境的第一道防線，對(duì)腸道屏障結(jié)構(gòu)和功能具有重要的意義。腸道上皮細(xì)胞間的連接包括緊密連接、黏附連接和橋粒等結(jié)構(gòu)，其中緊密連接位于腸道上皮細(xì)胞外膜的頂端，是一細(xì)長的帶狀樣結(jié)構(gòu)，可以阻斷腸腔中的細(xì)菌和毒素等大分子物質(zhì)通過細(xì)胞間隙進(jìn)入到血液循環(huán)中。緊密連接是最重要的細(xì)胞間結(jié)構(gòu)，決定著整個(gè)腸道物理屏障的功能。它具有高度的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定性，其通透性受到胞內(nèi)外信號(hào)的調(diào)節(jié)和機(jī)體飲食、疾病、應(yīng)激等的影響[6]。

1.2 巖藻多糖促進(jìn)腸動(dòng)力 腸道的波狀收縮形成腸蠕動(dòng)，是腸道物理屏障的重要組成部分，食物由胃初步消化后進(jìn)入到小腸，小腸在吸收營養(yǎng)物質(zhì)時(shí)產(chǎn)生蠕動(dòng)，食物在小腸被消化后進(jìn)入到大腸等待被排出體外引起大腸蠕動(dòng)。腸動(dòng)力與人體健康密切相關(guān)，腸蠕動(dòng)增加使腸鳴音亢進(jìn)會(huì)引起腹瀉等癥狀，而蠕動(dòng)減少則引起腸張力降低導(dǎo)致便秘等疾病。Matayoshi等[7]采用雙盲隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了巖藻多糖改善便秘的功效研究，試驗(yàn)結(jié)果顯示，每日服用1 g巖藻多糖持續(xù)4周可明顯改善便秘患者的排便天數(shù)、排便次數(shù)、排便軟硬指數(shù)和排便體積，如服用巖藻多糖持續(xù)8周效果更加明顯，并且試驗(yàn)期間沒有發(fā)現(xiàn)任何副作用。認(rèn)為服用海蘊(yùn)巖藻多糖可以促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，改善便秘，具有很好的調(diào)理腸道機(jī)械屏障的功效。

1.3 巖藻多糖改善小腸組織形態(tài) 小腸壁的內(nèi)表面有大量的環(huán)形皺襞，皺襞上有許多絨毛狀的突起，叫小腸絨毛。小腸絨毛可增大小腸吸收的面積近600倍，起到過濾物質(zhì)的作用。小腸絨毛長度和腸隱窩深度是衡量小腸消化吸收功能的兩項(xiàng)重要指標(biāo)，二者的比值顯示小腸的綜合功能狀況。腸隱窩深度代表細(xì)胞的生成率，隱窩越淺細(xì)胞成熟度越好，分泌功能越好；隱窩深度增加表明腸道分泌功能變差?；熕幬锃h(huán)磷酰胺可造成腸黏膜物理屏障的損傷。小腸切片結(jié)果顯示，空白組腸絨毛排列緊密，結(jié)構(gòu)完整，且長度較長；而環(huán)磷酰胺模型組腸絨毛排列松散，長度變短，而且小腸絨毛長度和腸隱窩深度比值(V/C)顯著下降。研究人員從海地瓜中分離巖藻多糖，分析其對(duì)損傷的腸道黏膜的作用，發(fā)現(xiàn)每日服用巖藻多糖可以減緩環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的腸道黏膜物理屏障的損傷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)巖藻多糖干預(yù)后受到環(huán)磷酰胺損傷的小腸組織形態(tài)得到明顯改善，小腸絨毛長度有不同程度的增長，其中分子量為50 kD組改善效果更加顯著；另外，巖藻多糖及其酶解產(chǎn)物對(duì)V/C比值也有不同程度的改善作用，其中50 kD組改善效果更加顯著[8]。研究人員對(duì)乳腺癌大鼠模型的腸道物理屏障結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，空白組大鼠腸道的絨毛比較平滑，其腺體也是正常的，而模型組大鼠的腸壁物理屏障結(jié)構(gòu)受損明顯，小腸絨毛剝落，丟失了絨毛結(jié)構(gòu)，同時(shí)V/C的比值也明顯降低。給這些大鼠每日服用巖藻多糖后，發(fā)現(xiàn)小腸絨毛的形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)得到明顯改善，腸壁結(jié)構(gòu)清晰，趨于完整，說明巖藻多糖可以一定程度上修復(fù)受損腸黏膜，增加緊密連接蛋白的表達(dá)，緩解腸道黏膜物理屏障的損傷[9]。

1.4 巖藻多糖修復(fù)腸道上皮細(xì)胞損傷 炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)是一種病因未明的腸道非特異性炎癥性疾病，包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，其腸道的病理改變主要表現(xiàn)為腸道物理屏障的損傷破壞。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，巖藻多糖對(duì)人正常結(jié)腸上皮細(xì)胞增生有一定的促進(jìn)作用，可明顯緩解炎癥性腸病模型組動(dòng)物的相關(guān)癥狀，改善腸道病理評(píng)分，減輕腸黏膜物理屏障的損傷[10]。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)腸道物理屏障損傷的致病機(jī)制可能是異常的細(xì)胞信號(hào)通路破壞了腸上皮細(xì)胞分化的關(guān)鍵基因[11]。Notch 1信號(hào)通路是介導(dǎo)結(jié)腸上皮細(xì)胞的分化過程的重要通路之一，Hes-1靶基因被激活之后，Notch 1信號(hào)傳導(dǎo)，誘導(dǎo)腸道祖/干細(xì)胞增生，調(diào)控結(jié)腸上皮細(xì)胞的分化，促進(jìn)結(jié)腸上皮細(xì)胞再生，修復(fù)腸道上皮細(xì)胞的損傷，緩解腸道黏膜屏障的破壞。研究發(fā)現(xiàn)炎癥性腸病患者的易感性增加可能與缺乏Notch 1信號(hào)有關(guān)[11]。由于炎癥性腸病是慢性復(fù)發(fā)性疾病，現(xiàn)階段治療藥物效果有限，患者病情常遷延不愈，具有較高的復(fù)發(fā)率，生活質(zhì)量受到嚴(yán)重影響。醫(yī)務(wù)工作者一直在尋找治療炎癥性腸病的新方案，食源性天然產(chǎn)物中多糖類物質(zhì)對(duì)腸道的保護(hù)作用近期受到科學(xué)家的廣泛關(guān)注。國外一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[12]發(fā)現(xiàn)低分子量的巖藻多糖可以修復(fù)新霉素?fù)p傷的斑馬魚毛細(xì)胞，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)Notch信號(hào)通路相關(guān)。林媛[13]通過加入脂多糖構(gòu)建人結(jié)腸上皮細(xì)胞炎性損傷的細(xì)胞模型；分別用低、中、高(50、100、200 μg/L)濃度巖藻多糖體外培養(yǎng)細(xì)胞觀察巖藻多糖對(duì)炎癥損傷細(xì)胞模型的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示巖藻多糖干預(yù)組的細(xì)胞存活率顯著上升，且與巖藻多糖培養(yǎng)基濃度呈正相關(guān)，說明巖藻多糖對(duì)炎癥損傷所造成的腸道細(xì)胞增生率降低具有顯著緩解作用，而且作用效果呈劑量依賴性。

2 巖藻多糖對(duì)腸道免疫屏障的作用

2.1 腸道免疫屏障的結(jié)構(gòu)功能 腸道是體內(nèi)最大的免疫器官，腸道黏膜的25%由淋巴樣組織構(gòu)成，在腸道免疫屏障抵抗病菌侵襲的過程中發(fā)揮重要作用，其中淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞等是免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和活化部位。自然殺傷細(xì)胞、效應(yīng)T淋巴細(xì)胞、效應(yīng)B淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞等是腸道免疫的效應(yīng)細(xì)胞，通過分泌效應(yīng)因子等途徑發(fā)揮特異性細(xì)胞免疫和非特異性細(xì)胞免疫功能。分泌型免疫球蛋白A(SIgA)在腸道固有層產(chǎn)生后經(jīng)腸道上皮細(xì)胞加工后分泌到腸腔中，可阻斷細(xì)菌、毒素和病毒等抗原在黏膜上的黏附，起到清除抗原的作用，在腸道免疫的效應(yīng)分子中起著關(guān)鍵作用。腸道中的黏膜免疫反應(yīng)由腸黏膜表面附著的抗原引發(fā)，外部抗原進(jìn)入腸道后接觸誘導(dǎo)部位，腸道黏膜中的淋巴濾泡集結(jié)將抗原物質(zhì)轉(zhuǎn)移到巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞對(duì)抗原進(jìn)行加工，并將抗原轉(zhuǎn)給輔助性T淋巴細(xì)胞，然后激活B淋巴細(xì)胞使其分化增生產(chǎn)生大量的分泌型IgA轉(zhuǎn)運(yùn)到腸腔后發(fā)揮生理功效。有些淋巴細(xì)胞游走到其他組織器官的黏膜表面，激活機(jī)體的黏膜免疫系統(tǒng)形成共擁黏膜免疫系統(tǒng)，同時(shí)激活系統(tǒng)免疫，抵抗病原微生物的入侵從而維持機(jī)體的健康狀況[1]。

2.2 巖藻多糖激活腸道免疫細(xì)胞 研究人員[13]通過一系列科學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)巖藻多糖可刺激免疫活性細(xì)胞增生、分化、成熟，調(diào)節(jié)腸道輔助性T細(xì)胞Th1/Th2的比值，保護(hù)腸道的免疫屏障，減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)。Xue等發(fā)現(xiàn)巖藻多糖對(duì)DMBA誘發(fā)的乳腺癌大鼠的腸道免疫屏障損傷具有一定的保護(hù)作用，能使大鼠腸道緊密連接蛋白o(hù)ccludin和ZO-1的表達(dá)增加[9]。與此一致的是，Shang等發(fā)現(xiàn)巖藻多糖能夠減少機(jī)體抗原負(fù)荷，緩解宿主的炎癥反應(yīng)，增加免疫球蛋白A(IgA)的表達(dá)，降低血清脂多糖結(jié)合蛋白水平[14]。O'Shea等對(duì)葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的豬結(jié)腸炎實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型進(jìn)行巖藻多糖灌胃干預(yù)，觀察巖藻多糖對(duì)結(jié)腸炎病理改變的影響，發(fā)現(xiàn)巖藻多糖可改善豬的體質(zhì)量、近端結(jié)腸病理評(píng)分及腹瀉評(píng)分，同時(shí)降低了結(jié)腸IL-6 mRNA豐度[15]。

2.3 巖藻多糖調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá) 腸道黏膜免疫系統(tǒng)誘導(dǎo)細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生IL-1，IL-6，IL-8，TNF-α 等 致 炎 細(xì) 胞 因 子 和IL-4，IL-10，IL-13，TGF等抗炎細(xì)胞因子，這兩種細(xì)胞因子在腸道免疫屏障防御方面發(fā)揮重要作用，二者的數(shù)量和功能異?；蛘咂胶馐д{(diào)，與某些疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。越來越多的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明巖藻多糖能夠調(diào)節(jié)腸黏膜中某些細(xì)胞因子的表達(dá)。Park等[16]研究發(fā)現(xiàn)巖藻多糖通過抑制巨噬細(xì)胞分泌IL-1β、IL-13、TNF-α、IL-6、IFN-γ等炎癥因子，發(fā)揮其增強(qiáng)腸道免疫屏障功能，提高機(jī)體抗炎作用。TNF-α在炎癥細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起著重要作用，消化內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)用TNF-α抑制劑改善急性結(jié)腸炎患者癥狀。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明巖藻多糖能阻斷體外共同培養(yǎng)的腸道炎癥模型中的巨噬細(xì)胞源性TNF-α的產(chǎn)生，對(duì)TNF-α信號(hào)有明顯的抑制作用，考慮巖藻多糖作為TNF-α抑制劑輔助治療結(jié)腸炎的可能性[17]。趨化因子在炎癥反應(yīng)中的主要作用是趨化細(xì)胞的遷移，吳俊仙等[10]研究發(fā)現(xiàn)口服巖藻多糖可以抑制趨化因子的表達(dá)，從而減輕腸道炎癥反應(yīng)。巖藻多糖還能通過增加細(xì)胞因子IL-6和IL-10的表達(dá)增加IgA的表達(dá)，從而增強(qiáng)腸道的獲得性免疫[5]?？茖W(xué)家通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)巖藻多糖可以直接與免疫細(xì)胞toll樣受體作用，產(chǎn)生粘蛋白增強(qiáng)免疫應(yīng)答[18]。

2.4 巖藻多糖促進(jìn)免疫效應(yīng)細(xì)胞 巖藻多糖通過促進(jìn)免疫效應(yīng)細(xì)胞，調(diào)節(jié)腸道免疫屏障，提高機(jī)體免疫能力，從而在抑制腸道腫瘤，緩解化療副作用中具有輔助治療作用。科學(xué)家體外試驗(yàn)表明不同來源的巖藻多糖可激發(fā)人體免疫效應(yīng)細(xì)胞活性，下調(diào)胰島素樣生長因子Ⅰ受體(IGFR)信號(hào)通路、阻滯細(xì)胞周期、介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而抑制多種人結(jié)直腸癌細(xì)胞[9]。Usoltseva等[4]體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，來源于波利團(tuán)扇藻的巖藻多糖及其衍生物對(duì)人結(jié)直腸腺癌上皮細(xì)胞和人結(jié)腸癌細(xì)胞的生長具有明顯抑制作用。研究發(fā)現(xiàn)巖藻多糖可以不依賴于p53基因，單獨(dú)發(fā)揮其抑癌作用，當(dāng)然也可以協(xié)同p53基因發(fā)揮抑癌作用。Chen等[19]發(fā)現(xiàn)巖藻多糖對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白-29的表達(dá)有抑制作用，對(duì)凋亡蛋白Bax表達(dá)有促進(jìn)作用，從而誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡。Kim等[20]發(fā)現(xiàn)巖藻多糖通過死亡受體和線粒體介導(dǎo)途徑影響細(xì)胞凋亡信號(hào)通路誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡。Azuma等分別給結(jié)腸癌小鼠模型喂食高分子量(300 ～330 kDa)、中分子量(110～138 kDa)及低分子量(6.5 ～40 kDa)的巖藻多糖，發(fā)現(xiàn)中分子量巖藻多糖對(duì)結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞的抑制作用最顯著，高分子量巖藻多糖組干預(yù)的結(jié)腸癌小鼠的生存期最長，結(jié)果顯示巖藻多糖可以提升小鼠脾臟中自然殺傷細(xì)胞的數(shù)量，增加小鼠機(jī)體的免疫力，產(chǎn)生有效的抗腫瘤作用[21]。

3 巖藻多糖對(duì)腸道微生物屏障的作用

3.1 腸道微生物屏障的結(jié)構(gòu)功能 人體腸道內(nèi)存在大量共生菌附著在腸道表面黏膜層上，刺激腸道上皮細(xì)胞分泌多種物質(zhì)，與宿主形成動(dòng)態(tài)穩(wěn)定的微生態(tài)系統(tǒng)，稱為腸道微生物屏障。正常生理狀態(tài)下，腸道微生態(tài)的正常菌群及其代謝物參與人體所需維生素和氨基酸等物質(zhì)的合成與代謝，促進(jìn)機(jī)體對(duì)營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，通過競爭性黏附等機(jī)制抑制病原菌的定植和繁殖，提高人類抵抗腸道病原菌引起的感染性疾病的能力。腸道菌群的穩(wěn)定性遭到破壞會(huì)降低腸道抵抗條件致病菌定植的能力。腸道微生物屏障在維持人體健康中起重要作用，是維持人體健康的必要因素，也反映了機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的狀態(tài)[1]。Fasano等[22]發(fā)現(xiàn)腸道菌群協(xié)同腸道物理屏障和免疫屏障，調(diào)控腸道黏膜緊密連接，調(diào)節(jié)黏膜樹突狀細(xì)胞蛋白量，激活NF-κB，抑制促炎細(xì)胞因子，參與宿主免疫。多項(xiàng)研究證明，人體腸道菌群組成和功能受到包括飲食等多種因素的影響，腸道菌群在代謝性疾病中發(fā)揮重要作用，菌群失調(diào)是肥胖、糖尿病、高脂血癥、高血壓等多種疾病發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素[23]。

3.2 巖藻多糖重塑腸道菌群 巖藻多糖是對(duì)多種細(xì)菌有抑制作用的海藻多糖，抑菌活性的大小同巖藻多糖的分子量和硫酸基與糖醛酸的含量有關(guān)，分子量越低、糖醛酸含量越高、葡萄糖含量越低，其抑菌活性越強(qiáng)。體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)海帶來源的巖藻多糖在解聚為低分子量巖藻多糖后對(duì)大腸埃希菌和金黃色葡萄球菌均有抑制作用，并且對(duì)大腸埃希菌具有更強(qiáng)的抑制作用[24]。進(jìn)一步研究其作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)巖藻多糖可以與細(xì)菌細(xì)胞膜蛋白結(jié)合，破壞磷脂雙分子層和細(xì)胞膜的完整性，改變細(xì)胞膜蛋白的結(jié)構(gòu)，破壞細(xì)菌的細(xì)胞膜。

實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)巖藻多糖可以改變腸道菌群結(jié)構(gòu)，增加菌群多樣性，提高腸道菌群的豐度，具有保護(hù)腸道微生物屏障功能的作用[9]。Shi等發(fā)現(xiàn)每日飲食中添加50 mg/kg·bw巖藻多糖可以改變正常小鼠的腸道菌群，增加菌群多樣性，顯著增加小鼠腸道中益生菌Coprococcus、Rikenella、Butyricicoccus的數(shù)量和豐度，從而減輕CTX誘導(dǎo)的腸黏膜損傷[17]。Liu等[25]研究發(fā)現(xiàn)裙帶菜來源的巖藻多糖可以增加雄性SD大鼠腸道中放線菌(Actinobacteria)、腸桿菌屬(Enterobacter)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、芽孢桿菌屬(Bacillus)、瘤胃球菌屬(Ruminococcus)、普雷沃菌屬(Prevotella)、顫螺菌屬 (Oscillospira)、阿克曼菌(Akkermansia)和脫硫弧菌等的相對(duì)數(shù)量與豐度，降低變形菌門(Proteobacteria)、厚壁菌門(Firmicutes)、梭菌屬(Clostridium)、棒狀桿菌屬(Corynebacterium)、葡萄球菌屬(Staphylococcus)、氣球菌屬(Aerococcus)和乳桿菌屬相對(duì)數(shù)量與豐度。同時(shí)發(fā)現(xiàn)巖藻多糖可提高小腸內(nèi)容物中的細(xì)菌BSH酶活性和干酪乳桿菌DM8121的BSH活性。Shang等[14]采用高通量測序和生物信息學(xué)分析方法，研究了不同分子量巖藻多糖對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)巖藻多糖處理后顯著增加了乳酸桿菌和瘤球菌科等有益細(xì)菌的數(shù)量。這一系列研究提示巖藻多糖或可作為潛在的益生元調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，為臨床醫(yī)生和健康管理人員預(yù)防和治療相關(guān)代謝疾病帶來啟示。

3.3 巖藻多糖通過腸道菌群介導(dǎo)輔助治療疾病巖藻多糖可作為功能性食品和潛在益生元微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，通過腸道菌群介導(dǎo)輔助治療某些疾病[26]。檢測發(fā)現(xiàn)膳食中補(bǔ)充巖藻多糖可以重塑腸道菌群，保持腸道微生物群的平衡組成，科學(xué)家認(rèn)為巖藻多糖可以作為腸道微生物群調(diào)節(jié)劑用于促進(jìn)健康和治療腸道功能紊亂，顯著降低宿主體內(nèi)的抗原負(fù)荷和炎癥反應(yīng)，減少血清脂多糖結(jié)合蛋白水平，保持機(jī)體腸道年輕態(tài)[16]。Chen等[19]研究發(fā)現(xiàn)巖藻多糖改善腸道菌群的同時(shí)緩解環(huán)磷酰胺導(dǎo)致的腸道黏膜損傷，逆轉(zhuǎn)腸黏膜在藥物治療期間的損害，這對(duì)腫瘤化療前后的營養(yǎng)干預(yù)具有很好的指導(dǎo)意義。

Liu等[25]檢測結(jié)果表明自裙帶菜提取的巖藻多糖通過腸道菌群的介導(dǎo)對(duì)高脂膳食誘導(dǎo)小鼠血脂異常具有改善作用。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)血脂異常小鼠腸道中葡萄球菌的豐度較高，巖藻多糖可明顯減少該菌屬數(shù)量；巖藻多糖還可以顯著升高與肥胖呈負(fù)相關(guān)的擬普雷沃氏菌屬的豐度。Chen等[27]應(yīng)用16S rRNA基因測序分析腸道菌群，研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充巖藻多糖可以降低高脂膳食引起的棒狀桿菌、短桿菌和空氣球菌豐度和數(shù)量，有效恢復(fù)高脂膳食誘發(fā)的大鼠腸道菌群穩(wěn)態(tài)破壞，改善血脂異常。

研究發(fā)現(xiàn)糖尿病前期和糖尿病患者的阿克曼菌顯著減少，而巖藻多糖干預(yù)糖尿病模型小鼠后此菌明顯富集，阿克曼菌失調(diào)癥得到顯著改善，胰島素抵抗等代謝紊亂得到逆轉(zhuǎn)[28]。認(rèn)為巖藻多糖可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群，降低炎癥水平，改善糖耐量，預(yù)防和延緩糖尿病的發(fā)生發(fā)展。此外，巖藻多糖可能還通過細(xì)菌物種的先天信號(hào)分子減少了脂多糖的產(chǎn)生，對(duì)糖尿病產(chǎn)生保護(hù)作用[9]?？茖W(xué)研究表明腸道微生物代謝物可以限制自身免疫T細(xì)胞的表達(dá)頻率，預(yù)防1型糖尿病[29]。越來越多的證據(jù)表明，微生物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸在調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)方面具有獨(dú)特的作用，與糖尿病的發(fā)生發(fā)展呈顯著正相關(guān)[30]。而來源于羊棲菜的巖藻多糖提高了產(chǎn)生丁酸和乙酸的產(chǎn)生菌Alloprevoella的相對(duì)豐度，可能是未來治療糖尿病有前途的補(bǔ)充或者替代藥物之一[31]。

Shang等[14]實(shí)驗(yàn)表明巖藻多糖可通過降低血清細(xì)菌脂多糖水平改善腸道菌群組成和功能，維持腸道菌群平衡，降低宿主體內(nèi)的抗原負(fù)荷和炎癥反應(yīng)，在慢性代謝性疾病中發(fā)揮正向調(diào)控作用。一項(xiàng)使用小鼠疾病模型的研究[32]證明巖藻多糖對(duì)飲食誘導(dǎo)代謝綜合征有類似有益作用。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[32]，兩種日本紋層藻來源的巖藻多糖能顯著減少體質(zhì)量的增長、降低空腹血糖、改善肝臟脂肪變性、緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)。進(jìn)一步從腸道菌群的角度分析治療效果的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)巖藻多糖可以豐富異丙戊菌、布勞提亞和擬桿菌等有助于宿主健康的有益菌，增加短鏈脂肪酸的產(chǎn)生，闡明了巖藻多糖作為一種抗代謝綜合征的功能食品應(yīng)用可能性[32]。

4 腸道化學(xué)屏障對(duì)巖藻多糖的吸收作用

腸道化學(xué)屏障主要是由黏液層所構(gòu)成，黏液層可改變腸道微生物的位點(diǎn)，防止它們與宿主腸道組織細(xì)胞的直接接觸。此外，腸道中產(chǎn)生的一些物質(zhì)如膽汁膽鹽、黏多糖、溶菌酶和糖蛋白等也起到一定的化學(xué)屏障作用?；瘜W(xué)屏障缺陷可導(dǎo)致腸道通透性增加，從而造成腸上皮細(xì)胞炎癥損傷，而且黏液層破壞的解剖部位與形態(tài)學(xué)上腸道損傷的部位相關(guān)[33]。腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白在腸道化學(xué)屏障中具有重要意義，其受損程度與腸黏膜的通透性成正相關(guān)。而黏膜通透性的增加為腸腔細(xì)菌、毒素等物質(zhì)穿透腸黏膜而進(jìn)入其他組織、器官或循環(huán)系統(tǒng)提供了機(jī)會(huì)，最終導(dǎo)致疾病。吳俊仙等研究發(fā)現(xiàn)口服巖藻多糖能上調(diào)腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白的表達(dá)，修復(fù)腸上皮黏膜的完整性，保護(hù)腸道化學(xué)屏障，說明巖藻多糖具有預(yù)防和輔助治療腸炎的作用[10]。

在腸道中，各種形式的膽汁酸充分發(fā)揮各自的生理功能。腸道上段膽汁酸與脂類的消化吸收有關(guān)。腸道下段膽汁酸自身發(fā)生變化：在腸內(nèi)細(xì)菌作用下發(fā)生轉(zhuǎn)化，并在腸黏膜中大部分以原來的或轉(zhuǎn)化的形式按主動(dòng)運(yùn)輸或被動(dòng)運(yùn)輸機(jī)制被重新吸收，只有一小部分隨食物殘?jiān)懦鲶w外。研究發(fā)現(xiàn)[25]來自裙帶菜的巖藻多糖改善血脂異常模型動(dòng)物血脂水平的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)巖藻多糖可增加影響脂質(zhì)代謝的肝臟膽汁酸合成限速酶CYP7A1，從而改善由高脂飲食造成的肝臟脂肪變性。還發(fā)現(xiàn)巖藻多糖通過降低與膽固醇生物合成相關(guān)基因的蛋白- 固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白2(SREBP-2)的表達(dá)降低肝臟TC和TG水平。SREBP-2可以通過誘導(dǎo)3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶(HMG-CoA Reductase，HMGCR)和膽固醇合成途徑的其他酶的基因轉(zhuǎn)錄，選擇性地激活膽固醇從頭合成。因此巖藻多糖可能通過介導(dǎo)HMGCR 和SREBP-2來改善血脂異常。

5 小結(jié)

腸道是人體最大的消化器官，每天攝入食物的99%靠腸道吸收。因此，腸道功能對(duì)機(jī)體健康和壽命具有舉足輕重的影響。腸道屏障功能出現(xiàn)異常導(dǎo)致營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收功能紊亂、生長緩慢、抗病能力下降、對(duì)病原微生物的易感性增強(qiáng)，引起各種疾病的發(fā)生。巖藻多糖作為天然的功能食品在保護(hù)腸道物理屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障和微生物屏障方面效果顯著。首先，巖藻多糖可以促進(jìn)腸蠕動(dòng)，改善小腸形態(tài)結(jié)構(gòu)，修復(fù)腸道上皮細(xì)胞；其次，巖藻多糖能夠激活腸道免疫細(xì)胞，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)免疫效應(yīng)細(xì)胞；再次，巖藻多糖扶植腸道有益菌群的增生，抑制有害菌群的植入，調(diào)節(jié)腸道菌群的結(jié)構(gòu)與代謝功能，通過腸道菌群介導(dǎo)預(yù)防治療疾病，最后，巖藻多糖減少腸道通透性，修復(fù)腸黏膜炎癥損傷，并調(diào)節(jié)膽汁酸合成影響脂質(zhì)代謝。

由于巖藻多糖在胃和小腸內(nèi)不能被消化降解，而被大腸內(nèi)細(xì)菌降解后進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化發(fā)揮其生物學(xué)功能。不同的巖藻多糖的來源和提取方式不同，其分子量和巖藻糖組成等具有明顯差異，對(duì)腸道屏障的作用效果也存在一定的差別。未來需要更多的基礎(chǔ)研究和臨床研究驗(yàn)證巖藻多糖保護(hù)腸道屏障的機(jī)制，探索其作為微生態(tài)調(diào)節(jié)劑的開發(fā)應(yīng)用。隨著科學(xué)家的深入研究，巖藻多糖有望成為預(yù)防和治療胃腸道疾病和慢性代謝性疾病的替代藥物和功能食品。