智能響應(yīng)藥物遞送技術(shù)的開發(fā)與前沿進展

李翀, 吳俊偉

（西南大學(xué)醫(yī)學(xué)研究院，重慶 400715）

1 智能響應(yīng)藥物遞送技術(shù)的治療優(yōu)勢

隨著科技的發(fā)展和人們對疾病認識的深入，精準醫(yī)療逐漸成為醫(yī)藥工作者研究的熱點。實現(xiàn)精準遞藥的主要策略之一是運用刺激-響應(yīng)的智能材料設(shè)計智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)，通過對疾病病灶部位發(fā)出的信號變化進行判斷并做出響應(yīng)，發(fā)揮自我調(diào)節(jié)、自我反饋的釋藥功能，實現(xiàn)藥物定時、定量、定位的選擇性投送，提高治療效率的同時降低副作用，從而促進臨床合理用藥。智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)一般是由智能材料與藥物共同構(gòu)成的集傳感、處理及執(zhí)行功能于一體的給藥系統(tǒng)，其目的是將藥物輸送到病灶并再根據(jù)刺激信號判斷是否釋放藥物，實現(xiàn)藥物釋放的開/關(guān)控制。所謂的智能材料則是指具有自我反饋能力的載體材料，其自身性質(zhì)（如相態(tài)、形狀、表面能、反應(yīng)速率及滲透速率等）能響應(yīng)特定的刺激因素，并通過改變納米載體的構(gòu)象變化、藥物與載體之間的相互作用力、破壞載體結(jié)構(gòu)完整性、去除或降解門控分子等途徑來自主調(diào)控藥物體內(nèi)釋放速度、循環(huán)時間、并增加藥物對病變部位的靶向性。

已上市的多種基于納米技術(shù)的化療試劑，如多柔比星（Doxil、Calyx、Myocet）、伊立替康（Onivyde）、紫杉醇（Abraxane）及長春新堿（Marqibo）等，大部分屬于非靶向型的輸送系統(tǒng)，被認為是第1代納米載藥系統(tǒng)。第1代納米載藥系統(tǒng)缺乏特異選擇性，給藥后全身分布，到達靶標部位的有效藥物濃度極低，存在治療效率低、副作用強等局限。相比于第1代納米載藥系統(tǒng)，智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)具有顯著的治療優(yōu)勢：1）釋藥可控，其最大的優(yōu)勢是可實現(xiàn)由內(nèi)部器官層次的刺激、生理環(huán)境的刺激或細胞組分的刺激（如pH、離子強度、氧化還原性、特異性的蛋白或酶等），以及外部物理化學(xué)的刺激（如光、溫度、超聲、電場和磁場等）介導(dǎo)的藥物可控釋放，智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)的刺激-響應(yīng)釋藥機制使其如同精確制造的“智能炸彈”，最大程度地殺死腫瘤靶標的同時可最大限度避免損害非靶器官，從而增加藥物生物利用度。2）安全高效，智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)可顯著降低化療藥物的副作用，使其在到達腫瘤細胞之前不釋放或少釋放，在到達腫瘤微環(huán)境之后快速釋放，使腫瘤細胞內(nèi)的藥物濃度維持較高的水平從而高效殺死腫瘤細胞。同時，還可以設(shè)計對環(huán)境多重響應(yīng)的智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)可實現(xiàn)對疾病安全高效的智能化、多功能化治療。3）開發(fā)應(yīng)用前景巨大，基于載體材料的某些特定的物理或化學(xué)特性，智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)可開發(fā)出多種新興的治療模式，例如光熱治療、光動力學(xué)治療、磁熱治療及聲動力治療等實現(xiàn)綜合治療作用，同時，若同時負載治療試劑與成像試劑，也能實現(xiàn)“診療一體化”治療策略。4）可巧妙克服與藥物相關(guān)的問題，如藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)差、酶降解和特異性不足以及改善藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征。

2 智能響應(yīng)藥物遞送技術(shù)的局限性與研究進展

常用的智能響應(yīng)納米遞藥系統(tǒng)包括：1）氧化還原響應(yīng)型，利用腫瘤微環(huán)境和正常組織內(nèi)谷胱甘肽（GSH）濃度和活性氧（ROS）水平的巨大差異實現(xiàn)納米粒子的刺激響應(yīng)釋藥，將二硫鍵引入納米載體是設(shè)計GSH智能響應(yīng)性載藥體系最常見的方法，ROS 智能響應(yīng)納米載體一般是基于聚丙烯硫化物、草?；惞簿畚?、聚硫醚酮、含芳基硼酸酯聚合物以及聚硫縮酮聚合物等；2）溫度響應(yīng)型，由溫敏性聚合物如聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAM）、類彈性蛋白（ELP）和聚甲基丙烯酸寡聚乙二醇酯（POEGMA）等制備，在室溫條件下能有效負載藥物，并可響應(yīng)外界的微小溫度差異從而快速釋放出藥物；3）pH 響應(yīng)型，利用腫瘤微環(huán)境的弱酸性，典型的酰腙鍵、縮醛鍵、縮酮鍵以及硼酸酯等結(jié)構(gòu)都具有對腫瘤弱酸環(huán)境快速響應(yīng)的能力；4）光響應(yīng)型，利用對光敏感的物質(zhì)在特殊波長光下的變化實現(xiàn)納米粒子解組裝，包括可逆的親疏水平衡改變型如偶氮苯、螺吡喃、肉桂酰酯和二芳基乙烯等，以及不可逆的親疏水平衡破壞型包括芘甲基酯類、鄰硝基芐基酯類、香豆素酯基和對甲氧基苯甲酰酯基等；5）酶響應(yīng)型，利用腫瘤特異性表達的酶，如組織蛋白酶 B、金屬基質(zhì)酶、葡萄糖苷酶、堿性磷酸酶等。

雖然智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)展現(xiàn)出獨特的治療優(yōu)勢，但也存在著響應(yīng)靈敏度不高、響應(yīng)速度遲緩、載體材料生物相容性差、刺激性大、免疫原性大和潛在副作用等多個局限性。正是現(xiàn)有智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)存在的諸多不足和局限性，推動以下全新智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)的研發(fā)和相關(guān)新技術(shù)的出現(xiàn)：1）多重刺激響應(yīng)技術(shù)。疾病發(fā)生的病變部位與正常組織環(huán)境有明顯的差異，且是多種刺激信號同時存在，使得單一刺激響應(yīng)的遞送系統(tǒng)較難準確、快速地在靶部位釋放出較高的藥物濃度。因此，設(shè)計和開發(fā)能夠?qū)?種或多種信號組合做出響應(yīng)的刺激響應(yīng)材料有望進一步改善藥物釋放性能，例如pH/溫度響應(yīng)材料、溫度/磁場響應(yīng)材料、光/溫度響應(yīng)材料、多重刺激響應(yīng)材料等。同時，多重刺激響應(yīng)材料在臨床診斷和疾病治療方面的應(yīng)用研究將推動醫(yī)藥行業(yè)的迅速發(fā)展，并引發(fā)醫(yī)用材料與制藥工業(yè)的重大變革。2）可控/“活性”聚合與“點擊”反應(yīng)聯(lián)用技術(shù)?？煽?“活性”聚合自由基聚合技術(shù)，尤其是原子轉(zhuǎn)移自由基聚合（atom-transfer radicalpolymerization，ATRP）和可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合（reversible addition-fragmentation chain transfer polymerization，RAFT）技術(shù)，可以精密制備不同功能化的嵌段聚合物。同時，“點擊”反應(yīng)技術(shù)可用于嵌段聚合物的功能化改性。因此，可控/“活性”聚合與“點擊”反應(yīng)聯(lián)用技術(shù)通過簡單的反應(yīng)步驟能精確控制聚合物材料的結(jié)構(gòu)，可為制備和優(yōu)化刺激響應(yīng)材料提供通用性的方法。3）機械力精準調(diào)控技術(shù)。近期，國內(nèi)外學(xué)者報道了利用機械力在分子層面精準調(diào)控聚合物或納米結(jié)構(gòu)中小分子化療藥物，例如，超聲機械力可選擇性切斷以抗癌藥喜樹堿為中心的二硫化聚合物，從而釋放并活化喜樹堿分子；同時，超聲機械力還可選擇性破壞前藥組裝體中萬古霉素與其短肽靶序列之間的超分子結(jié)合作用，從而在分子層面激活抗生素的活性。因此，該技術(shù)被譽為一種堪稱 “極限精準”的治療策略。4）大數(shù)據(jù)與人工智能。人工智能技術(shù)在精準醫(yī)療的藥物研發(fā)、臨床治療等領(lǐng)域發(fā)展迅速，例如，其在智能響應(yīng)納米藥物的設(shè)計、合成、表征、預(yù)測體內(nèi)外活性方面顯示出巨大的潛力。利用計算機的深度學(xué)習(xí)技術(shù)、數(shù)據(jù)處理分析能力以及挖掘技術(shù)對智能響應(yīng)納米藥物進行高通量設(shè)計，并進一步預(yù)測其結(jié)果，有望縮短研發(fā)時間，提高研發(fā)效率。

3 本期專題文章點評

前藥納米組裝體將共價連接技術(shù)和納米遞藥技術(shù)相整合，已成為納米藥物遞送系統(tǒng)的一個熱點領(lǐng)域。近年來，腫瘤微環(huán)境智能響應(yīng)型前藥納米組裝體能夠在靶部位選擇性快速釋藥，已經(jīng)成為癌癥診療相關(guān)研究的重要平臺。該納米平臺具有載藥量高、穩(wěn)定性好、血液循環(huán)時間長、安全性高、腫瘤靶部位智能響應(yīng)前藥激活等諸多優(yōu)勢。沈陽藥科大學(xué)羅聰教授等撰寫的《腫瘤氧化還原微環(huán)境智能響應(yīng)型前藥納米組裝體的研究進展》一文總結(jié)了腫瘤氧化還原刺激響應(yīng)型前藥納米組裝體的最新研究進展，詳細介紹腫瘤氧化還原微環(huán)境、常用的氧化還原敏感化學(xué)橋鏈、腫瘤氧化還原微環(huán)境智能響應(yīng)型聚合物大分子前藥納米組裝體和小分子前藥納米組裝體，并對前藥納米組裝體優(yōu)缺點和整個納米藥物遞送系統(tǒng)的臨床轉(zhuǎn)化前景進行了總結(jié)和分析，對前藥納米組裝體的設(shè)計與開發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義。

基于DNA酶的多功能核酸探針已被廣泛應(yīng)用于腫瘤診斷和治療應(yīng)用領(lǐng)域，但DNA酶體內(nèi)的切割活性具有金屬輔因子依賴性，且由于負電荷和親水性，DNA酶無法自由通過體內(nèi)多重生物屏障，如細胞膜等。研究者們發(fā)現(xiàn)，設(shè)計智能納米載體實現(xiàn)仿生DNA酶在腫瘤部位的有效遞送以及靶向激活有望解決DNA酶在體內(nèi)應(yīng)用中的一系列瓶頸問題。中南大學(xué)周文虎教授等撰寫的《基于仿生DNA酶的腫瘤診療研究進展》一文詳細闡述DNA酶的相關(guān)信息，包括其篩選過程、切割RNA的機制以及代表性的DNA酶，進一步介紹DNA酶在RNA干擾、腫瘤多模塊治療、腫瘤聯(lián)合診療以及刺激響應(yīng)藥物遞送中的應(yīng)用，并對DNA酶在本領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用潛力及今后發(fā)展方向進行展望，以期助力腫瘤的早期精準診斷與治療。

蛋白-蛋白相互作用（PPI）網(wǎng)絡(luò)異常是腫瘤發(fā)生的重要原因。近年來，多肽藥物由于其獨特的優(yōu)勢被廣泛用于靶向腫瘤相關(guān)PPI調(diào)節(jié)劑的開發(fā)。但如何解決蛋白水解酶降解以及肝和腎清除率快等問題，同時保證良好的穩(wěn)定性和生物活性，仍是多肽藥物設(shè)計的艱巨任務(wù)。為了減輕這些成藥障礙，許多化學(xué)修飾和納米遞藥系統(tǒng)已被引入PPI調(diào)節(jié)劑的開發(fā)。西安交通大學(xué)何旺驍研究員等撰寫的《靶向蛋白-蛋白相互作用的抗腫瘤多肽藥物的開發(fā)與遞送》一文總結(jié)了近幾年的相關(guān)研究，首先介紹了抗腫瘤仿生多肽靶向PPI的優(yōu)勢與障礙、靶向PPI的多肽藥物開發(fā)手段，然后闡述了靶向胞內(nèi)PPI的多肽成藥性改造手段，包括基于多肽修飾的化學(xué)手段和基于納米工程化的遞送手段，其中重點介紹了包括脂質(zhì)體、聚合物、蛋白質(zhì)復(fù)合物、新材料在內(nèi)的各種納米載體系統(tǒng)對于促進細胞內(nèi)多肽遞送的顯著作用。該文從靶向PPI多肽的設(shè)計與應(yīng)用角度總結(jié)抗腫瘤藥物的最新研究進展，以期為基于抗腫瘤靶向PPI的多肽藥物研發(fā)提供參考。

免疫治療以其突出的治療效果和長效的免疫記憶而備受關(guān)注，將刺激響應(yīng)型聚合物與腫瘤免疫治療相結(jié)合有望成為腫瘤治療的新策略。本期專題中由山東大學(xué)張志岳教授等撰寫的《刺激響應(yīng)型聚合物在腫瘤免疫治療方面的研究進展》一文全面介紹了刺激響應(yīng)型仿生聚合物的優(yōu)勢、腫瘤部位刺激信號的分類以及刺激響應(yīng)型聚合物的結(jié)構(gòu)類型，并進一步介紹了單刺激、雙重刺激和多重刺激響應(yīng)聚合物在腫瘤免疫治療方面的應(yīng)用實例，最后總結(jié)并討論了刺激響應(yīng)型仿生聚合物在腫瘤免疫治療中的運用優(yōu)勢和挑戰(zhàn)，有助于讀者全面了解刺激響應(yīng)型仿生聚合物在腫瘤免疫治療方面的相關(guān)研究狀況，為后續(xù)開發(fā)簡單、高效且易于臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的刺激響應(yīng)型仿生聚合物納米遞藥系統(tǒng)提供了有益的借鑒和指導(dǎo)。

本期刊登的4 篇專題綜述，均由國內(nèi)從事智能響應(yīng)藥物遞送相關(guān)領(lǐng)域的青年學(xué)者撰寫，全面地評價刺激響應(yīng)智能遞藥系統(tǒng)在前藥納米組裝體、仿生DNA酶的遞送障礙、基于抗腫瘤靶向PPI的多肽藥物研發(fā)和腫瘤免疫治療幾個方面的應(yīng)用開發(fā)現(xiàn)狀、機遇和挑戰(zhàn)，展示智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)在腫瘤治療領(lǐng)域巨大的需求，也為其設(shè)計、開發(fā)和優(yōu)化提供重要思路。

4 發(fā)展機遇與展望

相比于第1代非靶向型納米載藥系統(tǒng)，智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)具有釋藥可控、特異性增強、改善藥代動力學(xué)和藥效學(xué)、降低全身毒性反應(yīng)等顯著優(yōu)勢，為治療腫瘤等惡性疾病提供有效的手段。但單刺激靈敏度不高、響應(yīng)速度遲緩、載體材料生物相容性差等問題也亟需進一步優(yōu)化。隨著多重刺激響應(yīng)技術(shù)、可控/“活性”聚合與“點擊”反應(yīng)聯(lián)用技術(shù)、機械力精準調(diào)控技術(shù)和新興大數(shù)據(jù)與人工智能等新型技術(shù)的出現(xiàn)與發(fā)展，為高效設(shè)計具有成藥性的智能響應(yīng)遞藥系統(tǒng)提供有力的技術(shù)支持。近日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心對3項納米藥物相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則公開征求意見：《納米藥物質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》《納米藥物非臨床安全性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》和《納米藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》。相信監(jiān)管標準在征求意見后的陸續(xù)實施將為中國未來納米藥物研發(fā)鋪平道路，納米藥物的研發(fā)將獲得快速發(fā)展。