過敏原特異性免疫治療期間生物學(xué)指標(biāo)變化及其意義

蔣子涵，孟娟

作者單位：610041 成都， 四川大學(xué)華西醫(yī)院過敏性疾病診治中心

過敏原特異性免疫治療(allergen-specific immunotherapy，AIT)是過敏性疾病唯一針對(duì)病因的療法。AIT可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，提高過敏原耐受閾值，并且防止疾病進(jìn)展[1]。但并非所有患者的臨床結(jié)局都令人滿意。影響AIT療效的因素包括患者依從性、過敏原暴露情況、過敏原制劑質(zhì)量、患者不良反應(yīng)等。因此，發(fā)掘能輔助預(yù)測(cè)臨床結(jié)局、監(jiān)測(cè)治療效果和提示嚴(yán)重不良反應(yīng)的客觀生物標(biāo)志物，從而對(duì)患者開展精準(zhǔn)治療，是一個(gè)亟待解決的問題。

目前，AIT相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究所涉及到的候選生物標(biāo)志物主要分為以下幾大類：免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)類、免疫球蛋白G(immunoglobulin G，IgG)類、血清對(duì)IgE功能的阻斷作用指標(biāo)、嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)、細(xì)胞因子和趨化因子、細(xì)胞標(biāo)志物等[2]。下文將簡(jiǎn)要闡述部分常用的生物學(xué)指標(biāo)。

1 sIgE、tIgE和sIgE/tIgE比值

過敏原特異性IgE(allergen specific IgE, sIgE)是過敏性疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，也是臨床上啟動(dòng)AIT的依據(jù)之一。薈萃分析結(jié)果顯示，接受AIT治療12個(gè)月內(nèi)，患者的血清sIgE水平高于未接受AIT的對(duì)照組患者，期間其均數(shù)差先增大后減小；到12個(gè)月左右，AIT患者sIgE水平與對(duì)照組患者無差異；而在治療24～26個(gè)月后以及停止治療后，AIT患者的sIgE水平低于對(duì)照組患者[3]。AIT期間血清sIgE的水平變化與治療時(shí)間的長(zhǎng)短獨(dú)立相關(guān)，而與臨床療效沒有相關(guān)性[3]。

患者血清總IgE(total IgE，tIgE)水平在過敏性疾病的診斷方面意義有限，AIT期間患者tIgE水平也無顯著變化[3-5]。但有回顧性研究提出，治療前的sIgE/tIgE比值可作為患者AIT療效結(jié)局的預(yù)測(cè)指標(biāo)，且敏感度和特異度較好[6]。盡管該結(jié)論在小樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中未能被證實(shí)[7]，但基線sIgE/tIgE比值作為預(yù)測(cè)指標(biāo)的可能性仍需在更多高質(zhì)量的臨床研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

2 sIgG4

目前認(rèn)為AIT產(chǎn)生治療作用的機(jī)制包括誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生過敏原特異性IgG4(allergen specific IgG4，sIgG4)等封閉性抗體。IgG4可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上的sIgE受體，從而抑制其釋放炎癥介質(zhì)；也可以阻斷過敏原-IgE復(fù)合物與B細(xì)胞結(jié)合[2]?；颊哐錽IgG4水平在AIT治療期間升高，并且在治療結(jié)束后也維持在較高水平[8-9]。但sIgG4并非輔助AIT誘導(dǎo)機(jī)體耐受過敏原的唯一抗體亞型[10]，因此sIgG4水平與臨床療效之間缺乏可靠的相關(guān)性[3]。但AIT期間血清sIgG4水平升高可提示患者對(duì)AIT產(chǎn)生了免疫反應(yīng)，也可輔助醫(yī)師評(píng)估患者的治療依從性。如果sIgG4持續(xù)保持在較低水平，則治療效果可能較差[2]。

3 IgE-BF和IgE-FAB

IgE-阻斷因子(IgE-blocking factor, IgE-BF)和IgE-介導(dǎo)的過敏原結(jié)合(IgE-facilitated allergen binding, IgE-FAB)似乎是目前最有潛力的療效指標(biāo)。IgE-BF水平表示sIgE與過敏原結(jié)合這一過程受血清中IgG4等因素阻礙的程度[2]。而IgE-FAB則表示過敏原-sIgE復(fù)合物與B細(xì)胞上低親和力受體FcεRII (CD23)結(jié)合的程度，該過程是后續(xù)IgE相關(guān)抗原呈遞的限速步驟[2, 11]。與單純測(cè)量封閉性抗體滴度不同，IgE-BF和IgE-FAB是功能量化指標(biāo)，能更直觀地顯示血清成分對(duì)IgE正常功能的抑制作用。理想情況下，患者接受AIT治療后，IgE-BF水平會(huì)上升，而IgE-FAB水平下降。目前，有較多研究證實(shí)了AIT患者治療期間的癥狀評(píng)分、藥物評(píng)分與IgE-BF和IgE-FAB水平有相關(guān)性[3, 12 -13]。甚至有研究發(fā)現(xiàn)，接受治療4個(gè)月后的IgE-BF水平可預(yù)測(cè)1年后的治療效果[14]。因此，EAACI也建議進(jìn)一步評(píng)估二者作為AIT的療效監(jiān)測(cè)指標(biāo)和預(yù)測(cè)指標(biāo)的可能性[2]。

少量研究報(bào)道過嗜堿性粒細(xì)胞活化試驗(yàn)、細(xì)胞因子、趨化因子和細(xì)胞標(biāo)志物在AIT中的變化規(guī)律，但研究方法和結(jié)論不盡相同?？偟膩碚f由于目前AIT作用機(jī)制尚未完全闡明，并且以上指標(biāo)檢測(cè)技術(shù)的可及性和檢測(cè)方法的規(guī)范性尚待提高，因此這幾類指標(biāo)可能更有助于AIT作用機(jī)制方面的研究，而非用于臨床實(shí)踐[2]。而sIgG4、sIgE/tIgE比值、IgE-BF和IgE-FAB則可能更具有臨床指導(dǎo)意義，值得進(jìn)一步深入研究。