原發(fā)性膽汁性膽管炎治療

陳怡然，鄭坤玉，李春蕾，賀成美，楊云嬌， 王立，張奉春

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC) 原名原發(fā)性膽汁性肝硬化。隨著診斷水平的提高、熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)的應(yīng)用，早期確診且對(duì)UDCA應(yīng)答良好的患者僅有生化指標(biāo)升高，不會(huì)進(jìn)展至肝硬化，因此2015年該病正式更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎[1]。我國(guó)健康人群中PBC的患病率為49.2/10萬(wàn)[2]，男女比例約為1∶9，主要臨床表現(xiàn)為瘙癢、乏力、黃疸、骨質(zhì)疏松。實(shí)驗(yàn)室檢查ALP水平升高肝內(nèi)膽汁淤積，抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody，AMA)陽(yáng)性，即可早期診斷PBC[3]。AMA陰性的患者需檢測(cè)抗Gp210抗體、抗Sp100抗體，必要時(shí)行肝穿刺組織病理學(xué)檢查。

指南推薦UDCA為治療PBC的一線藥物，對(duì)UDCA應(yīng)答良好的患者遠(yuǎn)期生存率與正常人大致相同。部分患者應(yīng)答不良，常合并肝硬化并發(fā)癥，遠(yuǎn)期預(yù)后較差。目前UDCA的應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)定論(表1)[4]，建議UDCA治療6～12個(gè)月后評(píng)估生化反應(yīng)，預(yù)測(cè)組織學(xué)進(jìn)展，及時(shí)調(diào)整治療方案。對(duì)于應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)提示預(yù)后較差的患者，應(yīng)盡早采用新方案補(bǔ)救，聯(lián)合不同機(jī)制調(diào)節(jié)膽汁酸代謝的藥物及免疫治療。免疫治療針對(duì)PBC發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵靶點(diǎn)，減少免疫介導(dǎo)的膽管損傷，是未來(lái)治療的希望，然而目前轉(zhuǎn)化研究結(jié)果較少，臨床療效有待驗(yàn)證?，F(xiàn)對(duì)PBC治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

表1 UDCA應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)定義Table 1 Definition of response to UDCA

1 調(diào)節(jié)膽汁酸代謝藥物

1.1 一線治療

UDCA是治療PBC的首選藥物，1997年由美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于PBC治療，每日常規(guī)劑量13～15 mg/kg。UDCA稀釋疏水性膽汁酸促進(jìn)其排泄，抑制腸道外源性膽汁酸的吸收，抑制肝細(xì)胞凋亡起抗炎作用，促進(jìn)碳酸氫根分泌，保護(hù)膽管上皮細(xì)胞，改善肝功能，延緩肝臟移植，降低死亡率[5]。UDCA是PBC治療的基石，美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)(AASLD)建議開展新藥試驗(yàn)時(shí)，選取UDCA標(biāo)準(zhǔn)治療6～12個(gè)月后應(yīng)答不良的患者，且臨床試驗(yàn)期間不停用UDCA[6]。一項(xiàng)納入3 902例患者的多中心隊(duì)列研究顯示UDCA應(yīng)答不良的患者繼續(xù)應(yīng)用UDCA，仍能提高無(wú)肝臟移植生存率。40%的患者對(duì)UDCA應(yīng)答不良[7]，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)UDCA治療反應(yīng)，及早評(píng)估生化指標(biāo)，以改善臨床預(yù)后?？傮w來(lái)說(shuō)，UDCA安全且耐受性良好，妊娠期用藥雖然未被FDA批準(zhǔn)，但是有研究顯示妊娠期服用UDCA產(chǎn)婦與新生兒均未出現(xiàn)并發(fā)癥[8]。

1.2 二線治療

1.2.1 奧貝膽酸

奧貝膽酸(obeticholic acid， OCA)2017年被FDA批準(zhǔn)用于PBC的二線治療。是核受體法尼醇X受體(farnesoid receptor，F(xiàn)XR)的強(qiáng)效激動(dòng)劑。OCA在回腸中激活FXR，促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子19(fibroblast growth factors 19，F(xiàn)GF19)的表達(dá)，F(xiàn)GF19轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟與受體結(jié)合，抑制膽固醇-7α-羥化酶(cholesterol 7A1-hydroxylase，CYP7A1)，抑制膽汁酸合成。OCA還可抑制膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)其排泄，抗炎，抗纖維化，從而延緩肝硬化的進(jìn)程。Kowdley等[9]報(bào)道了OCA單藥治療PBC3個(gè)月后ALP值明顯降低，生化應(yīng)答率遠(yuǎn)高于安慰劑組，改善了臨床預(yù)后；然而OCA組嚴(yán)重瘙癢發(fā)生率高，瘙癢癥狀呈現(xiàn)劑量依賴性。一項(xiàng)納入217例PBC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，OCA常見不良反應(yīng)包括瘙癢(77%)和乏力(33%)，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)[10]。盡管OCA顯著改善多項(xiàng)生化指標(biāo)，部分患者仍因不能耐受瘙癢而停藥。

1.2.2 貝特類

貝特類藥物靶向激動(dòng)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR，包括PPARα、PPARγ、PPARδ)，可降低血脂，近年來(lái)多項(xiàng)研究表明其治療難治型PBC療效顯著。PPARα激動(dòng)劑抑制CYP7A1減少膽汁酸的合成，上調(diào)多藥耐藥蛋白3，增加膽汁酸的排泄，干擾NF-κB通路抑制炎癥，減輕肝內(nèi)膽汁淤積[11]。苯扎貝特對(duì)PPAR 3種亞型親和力相似，同時(shí)激動(dòng)孕烷X受體(pregnane X receptor，PXR)。一項(xiàng)為期24個(gè)月隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，苯扎貝特聯(lián)合UDCA治療應(yīng)答欠佳的PBC患者生化完全應(yīng)答率為31%，67%患者的ALP值在24個(gè)月即可降至正常[12]。ALP恢復(fù)正常的患者瘙癢評(píng)分和肝硬化程度均較低[13]。非諾貝特是PPARα激動(dòng)劑，適用于合并高脂血癥的PBC患者。非諾貝特治療UDCA應(yīng)答不良的PBC患者顯著降低ALP、GGT等多項(xiàng)生化指標(biāo)，但不能改善GLOBE評(píng)分(GLOBE scoring systems)和UK-PBC風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(UK-PBC scoring systems，UK-PBC)[14]，遠(yuǎn)期生存率仍需更多臨床試驗(yàn)評(píng)估。一項(xiàng)小樣本回顧性隊(duì)列研究提出對(duì)于二線藥物反應(yīng)欠佳的PBC患者嘗試應(yīng)用UDCA、OCA、貝特類(苯扎貝特或非諾貝特)三聯(lián)藥物治療可進(jìn)一步改善生化，使部分患者的ALP水平降至正常。因此一項(xiàng)UDCA、OCA、貝特類三聯(lián)藥物治療難治型PBC的隨機(jī)對(duì)照研究正在進(jìn)行中。

1.3 其他治療

針對(duì)膽汁酸合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、重吸收靶點(diǎn)的新藥處于臨床開發(fā)階段。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)顯示FGF19激動(dòng)劑NGM282連續(xù)皮下注射28 d后UDCA應(yīng)答不良的PBC患者血清ALP水平明顯下降長(zhǎng)期療效仍待驗(yàn)證[15]。PPARδ強(qiáng)效激動(dòng)劑Seladelpar明顯改善GLOBE評(píng)分，提高非肝移植生存率，有望成為治療難治型PBC的突破口[16]。PPARα/PARδ激動(dòng)劑Elafibranor減輕肝臟炎癥和脂肪變性，改善肝臟纖維化，在12周內(nèi)顯著降低UDCA應(yīng)答不良的PBC患者血清ALP水平， 80 mg組血清ALP水平下降了48.3%，PBC-40瘙癢評(píng)分較安慰劑組降低25%，且不良反應(yīng)與安慰組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[17]。PPARα/PPARγ激動(dòng)劑saroglitazar現(xiàn)已啟動(dòng)Ⅱ臨床試驗(yàn)。FXR激動(dòng)劑EDP-305、Cilofexor、Tropifexor均在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中。

2 免疫治療

2.1 糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療

糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑適用于自身免疫性肝炎，但治療PBC的效果存在爭(zhēng)議。布地奈德聯(lián)合UDCA治療UDCA應(yīng)答不良的PBC患者，雖然能夠降低ALP等疾病活動(dòng)相關(guān)的生化指標(biāo)，但未能改善肝臟組織學(xué)[18]，肝臟組織學(xué)的改變?nèi)孕璐笮团R床數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。UDCA、布地奈德、嗎替麥考酚酯三種藥物聯(lián)合治療可使41% PBC患者生化指標(biāo)降至正常[19]，UDCA、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑聯(lián)合用藥是未來(lái)治療的希望。

2.2 靶向B細(xì)胞治療

AMA介導(dǎo)的體液免疫是PBC發(fā)病的關(guān)鍵，應(yīng)用抗CD20單克隆抗體耗竭B細(xì)胞提供了一種治療思路。兩項(xiàng)小規(guī)模研究結(jié)果顯示利妥昔單克隆抗體(rituximab)治療UDCA應(yīng)答不良的PBC患者免疫球蛋白和AMA均降低，ALP值下降顯著，但生化緩解不明顯[20]。

2.3 靶向T細(xì)胞治療

CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)了PBC患者膽管損傷和門脈周圍炎癥。Abatacept是重組人源化細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4 (cytotoxic T lympho-cyte antigen-4，CTLA4)的單克隆抗體，與抗原遞呈細(xì)胞上的CD80和CD86結(jié)合，抑制T細(xì)胞的激活。Bowlus等[21]用abatacept治療對(duì)UDCA應(yīng)答不良的PBC患者，可降低非成熟的CD4+T細(xì)胞數(shù)量，但不降低CD8+T細(xì)胞數(shù)量，無(wú)法改善臨床結(jié)果。

2.4 靶向細(xì)胞因子治療

IL-12-JAK-STAT4是調(diào)節(jié)PBC患者免疫應(yīng)答的重要通路。烏司奴單克隆抗體(ustekinumab)是IL-12/IL-23的拮抗劑，ustekinumab治療對(duì)UDCA應(yīng)答不良的PBC患者28周后ALP值略有降低，但未達(dá)到主要研究終點(diǎn)(ALP較基線下降>40%)[22]。巴瑞替尼(baricitinib)是JAK1和JAK2的抑制劑，目前在Ⅱ期臨床試驗(yàn)中。B淋巴細(xì)胞活化因子(B cell activating factor，BAFF)調(diào)節(jié)B細(xì)胞成熟與存活，參與了CD4+CD25+Foxp3+T調(diào)節(jié)細(xì)胞(Treg)的凋亡，打破了PBC患者的免疫耐受，與IgG-AMA滴度呈正相關(guān)，靶向抑制BAFF的單克隆抗體治療PBC療效還有待論證。

2.5 靶向趨化因子治療

多種趨化因子參與了膽管炎癥損傷，趨化因子CXCL9/CXCL10-CXCR3在PBC發(fā)病中起到重要作用，CXCL10由巨噬細(xì)胞在干擾素-γ刺激下分泌，促進(jìn)T細(xì)胞的遷移和分化，Ⅱa期臨床試驗(yàn)表明NI-0801(抗CXCL10單克隆抗體)沒(méi)有改善肝功能，反而使得ALP略有升高，原因可能是外源性中和抗體量不足，反而刺激CD8+T細(xì)胞與NK細(xì)胞CXCR3的表達(dá)增加[23]。E6011是抗CX3CL1的單克隆抗體，其安全性及可行性亟需Ⅱ期臨床研究驗(yàn)證。

3 對(duì)癥治療

瘙癢是PBC最突出的癥狀，雖然與疾病的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，但是讓患者極為困擾。目前瘙癢的發(fā)生機(jī)制尚不清楚，治療手段有限，主要的藥物是消膽胺和利福平。消膽胺抑制膽汁酸在腸道的重吸收，但也干擾某些藥物的吸收，如UDCA、嗎替麥考酚酯等。消膽胺不耐受的患者，可將PXR激動(dòng)劑利福平作為二線治療。貝特類藥物是針對(duì)性治療PBC患者瘙癢癥狀的潛在藥物，一項(xiàng)多中心RCT研究報(bào)道苯扎貝特每日400 mg連續(xù)應(yīng)用3周可以顯著緩解瘙癢癥狀[24]。對(duì)上述藥物反應(yīng)差或不能耐受的瘙癢患者建議使用阿片類受體拮抗劑。紫外線光療、血漿置換等新型治療手段安全性和經(jīng)濟(jì)效益尚待評(píng)估。

乏力是PBC患者的常見癥狀，可伴有睡眠障礙影響生活質(zhì)量。乏力可能與AMA影響肌肉能量代謝相關(guān)，有研究提出應(yīng)用抗CD20單克隆抗體耗竭B細(xì)胞，降低血清AMA水平，改善乏力癥狀。然而利妥昔單克隆抗體治療PBC患者乏力的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[25]。

骨質(zhì)疏松常見于絕經(jīng)后女性，PBC患者發(fā)病年齡在50歲左右，加之膽汁淤積，脂溶性維生素D吸收障礙，繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，破骨細(xì)胞活化，發(fā)展到肝硬化期血清胰島素樣生長(zhǎng)因子-1水平降低，成骨減少，更易發(fā)生骨質(zhì)疏松[26]。治療同絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，主要以補(bǔ)充鈣劑和維生素D為基礎(chǔ)、聯(lián)合雙膦酸鹽、激素替代治療。

4 間充質(zhì)干細(xì)胞治療

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cell， MSCs)誘導(dǎo)免疫耐受，調(diào)節(jié)免疫紊亂，且免疫原性低，移植后不易產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)，在PBC領(lǐng)域的應(yīng)用前景值得期待。Wang等[27]率先應(yīng)用異基因骨髓MSCs移植治療難治型PBC患者，研究結(jié)果顯示外周血CD8+T細(xì)胞比例減少，Treg細(xì)胞數(shù)量上調(diào)，延緩了肝硬化的進(jìn)展。臍帶MSCs治療UDCA應(yīng)答不良的PBC患者同樣安全且耐受性良好，疲勞和瘙癢癥狀均得到緩解[28]。目前MSCs最佳移植時(shí)機(jī)、劑量、頻率以及局部誘導(dǎo)分化的微環(huán)境仍需進(jìn)一步探索，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在推進(jìn)。

綜上所述，PBC的發(fā)病與多種免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、趨化因子導(dǎo)致的自身免疫性膽管上皮損傷相關(guān)，靶向治療PBC的生物制劑將成為新的研究方向(表2)。未來(lái)有望根據(jù)疾病的不同階段、不同癥狀、不同免疫學(xué)特征進(jìn)行個(gè)性化治療，優(yōu)化并發(fā)癥的治療策略，延緩肝硬化，改善預(yù)后。新藥物的療效和安全性尚待大規(guī)模臨床研究證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞移植亦需進(jìn)一步探索。

表2 PBC靶向治療新藥及其臨床試驗(yàn)Table 2 New therapeutic drugs and clinical trails