水痘-帶狀皰疹疫苗的應(yīng)用現(xiàn)狀研究

郝寶云

（天津市濱海新區(qū)疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃科，天津 300270）

水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）可引起具有高度傳染性的兒童期常見病，以分批出現(xiàn)的全身性皰疹為主要臨床特征[1]。雖然該疾病通常是自限性的，但嚴(yán)重者可并發(fā)肺炎、腦炎，甚至死亡。臨床痊愈后仍會有病毒終身潛伏在宿主脊髓后根、腦神經(jīng)節(jié)及腸道神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)細(xì)胞中。當(dāng)宿主機(jī)體免疫降低時，潛伏病毒會被再次激活，通過感覺神經(jīng)纖維傳導(dǎo)至皮膚進(jìn)行大量增殖，從而破壞皮膚細(xì)胞，損傷局部神經(jīng)，導(dǎo)致疼痛性皮膚疾病—帶狀皰疹[2]。為了降低病發(fā)率和病死率，我國實(shí)施水痘疫苗免疫策略。本文對水痘-帶狀皰疹疫苗病原學(xué)和流行病學(xué)、應(yīng)用有效性和安全性作一綜述，以期為科學(xué)的疫苗免疫策略提供一定參考依據(jù)。

1 水痘-帶狀皰疹疫苗概述

1.1 病原學(xué) 研究顯示[3]，VZV 病毒顆粒呈球形，直徑為150～200 nm，由核心、核衣殼、皮層和囊膜組成，核心是線性雙鏈DNA，位于中央。核衣殼位于核心外圍，由162 個殼微粒組成對稱20 面體，皮層位于核衣殼外，內(nèi)含蛋白質(zhì)和酶類，囊膜位于最外層，上面有很多突起，由病毒糖蛋白與宿主細(xì)胞的脂膜組成，其與感染、中和抗體的產(chǎn)生、病毒的復(fù)制和毒性相關(guān)[3]。同時，VZV 屬于DNA 病毒，且其基因具有良好的遺傳穩(wěn)定性，但不同毒株間基因可能仍存在變異。

1.2 流行病學(xué) 水痘是高度傳染性疾病，潛伏期通常為12～21 d，從出疹前1～2 d 直至完全結(jié)痂均具有傳染性，主要通過呼吸道飛沫、直接接觸、母嬰垂直傳播，易感染患者接觸患者后發(fā)病率約為90%以上[4]。目前，水痘已經(jīng)在全球范圍內(nèi)流行，但爆發(fā)具有明顯的季節(jié)性。水痘流行病學(xué)調(diào)查顯示[5]，水痘高發(fā)年齡為1～9 歲兒童，且多發(fā)于冬季和春季，91%的兒童在青春期前均感染過水痘。在水痘相關(guān)臨床特點(diǎn)研究中指出[6]，患兒出疹前會表現(xiàn)出發(fā)熱、厭食、頭痛癥狀，部分患兒可伴有腹瀉，出疹2～4 d 癥狀逐漸消失。皮疹多出現(xiàn)在頭皮、面部、軀干和四肢，最初皮疹由瘙癢性紅斑斑疹組成，可快速發(fā)展成透明、充滿液體的小皰，并在1～2 d 內(nèi)開始結(jié)痂，一般出疹持續(xù)1～6 d，具有自限性，病死率很低，但偶爾會出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，如腦炎、肺炎、細(xì)菌繼發(fā)性感染，其病死率較高[7]。通常成人水痘發(fā)生率較低，但水痘發(fā)生時多為重癥型，病毒入侵內(nèi)臟器官會引起腦炎、肺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。帶狀皰疹是由潛伏在患者體內(nèi)的病毒再次激活引起，其發(fā)病無明顯季節(jié)性。在帶狀皰疹危險因素相關(guān)研究中指出[8]，帶狀皰疹發(fā)病率、嚴(yán)重程度隨年齡增加而上升，且50 歲以上患者上升更明顯。另有研究顯示[9]，帶狀皰疹的典型臨床表現(xiàn)為身體一側(cè)出現(xiàn)疼痛性紅疹水皰，且具有自限性。

2 水痘-帶狀皰疹疫苗應(yīng)用有效性和安全性

2.1 水痘疫苗

2.1.1 水痘疫苗的有效性 目前，關(guān)于水痘疫苗有效性已經(jīng)有較多相關(guān)研究，且取得一定的效果。付麗麗等[10]研究中納入998 名兒童，分別給予接種1 劑水痘疫苗（n=500）和安慰劑（n=498），隨訪8 個月后共發(fā)生36 例水痘，且均為安慰劑兒童。由此可見，水痘疫苗具有良好的保護(hù)效力，且保護(hù)效力高達(dá)100%；且經(jīng)5 年隨訪后結(jié)果顯示，94.89%的疫苗接種兒童未患水痘。Marra F 等[11]將研究對象分為大劑量疫苗組（＞10000 PFU）、小劑量疫苗組（630 PFU）以及安慰劑組，結(jié)果顯示接種疫苗人群血清轉(zhuǎn)陽率接近100%，隨訪2 年后大劑量疫苗組發(fā)病率低于小劑量組（2.98% vs 11.34%），且疫苗效力高于小劑量組（88.45% vs 55.23%），而安慰劑發(fā)病率最高為24.59%。嚴(yán)昆[12]將2 劑次水痘疫苗接種納入常規(guī)免疫，對11 歲以下的兒童進(jìn)行多項(xiàng)中心配對對照研究，結(jié)果顯示1 劑次和2 劑次有效率分別為76.12%和94.02%，提示與1 劑水痘疫苗比較，2 劑次水痘疫苗有效率更高，對預(yù)防水痘發(fā)病具有顯著效果。同時在倪莉紅等[13]研究中對200 名兒童依據(jù)年齡分為（1～3 歲、4～6 歲、7～12 歲）3 組，依據(jù)第2 劑間隔時間分為3 個月和6 個月組，結(jié)果顯示各組免后抗體幾何平均滴度（GMT）水平、增長倍數(shù)及抗體陽轉(zhuǎn)率無明顯差異（P＞0.05）。但Friesen KJ 等[14]研究顯示，水痘疫苗初免后，間隔1 年進(jìn)行第2 劑加強(qiáng)接種，總有效率高達(dá)95.26%。由此提示，水痘疫苗初免后，間隔1 年進(jìn)行第2 劑加強(qiáng)接種可能是最佳方案，但具體的應(yīng)用廣泛性、有效性還需要臨床進(jìn)一步研究證實(shí)。楊立清等[15]對西安1200 名兒童隨機(jī)分組觀察研究，結(jié)果顯示免疫組水痘發(fā)病率僅為1.02%，低于對照組的12.86%，且輕型占92.00%高于對照組70.04%，重型占8.00%低于對照組29.96%。故，接種水痘疫苗具有良好的保護(hù)作用，且可減輕水痘發(fā)病癥狀。水痘疫苗是當(dāng)前預(yù)防水痘和并發(fā)癥發(fā)生的有效手段，且接種疫苗可獲得理想的控制水痘效果。

2.1.2 水痘疫苗的安全性 健康兒童接種疫苗后常見不良反應(yīng)為注射部位輕微發(fā)紅、發(fā)熱以及輕度皮疹等。倪莉紅等[16]研究中納入300 名1～7 歲學(xué)齡前兒童，隨機(jī)分為研究組和對照組，其中對照組接種1 劑水痘疫苗，研究組接種2 劑水痘疫苗，結(jié)果顯示接種2 劑后注射部位不良反應(yīng)發(fā)生率有所升高，但發(fā)熱、皮疹發(fā)生率下降，由此表明接種2 劑水痘疫苗可能增加注射部位不良反應(yīng)，但臨床全身應(yīng)激反應(yīng)無明顯影響。崔偉紅等[17]研究中對1～3 歲兒童分別接種首劑單價水痘疫苗和MMRV 疫苗，結(jié)果顯示兩組全身發(fā)熱驚厥率升高1 倍；而4～6 歲接種第2 劑MMRV 疫苗后全身發(fā)熱、皮疹反應(yīng)率無明顯差異。因此，臨床建議在1～3 歲接種第1 劑，4～6 歲接種第2 劑。近年來大量關(guān)于水痘疫苗研究證明，其具有良好的耐受性和安全性，臨床不良反應(yīng)基本為輕度，無中強(qiáng)反應(yīng)發(fā)生。吳秋華等[18]觀察1～12 歲健康兒童接種水痘疫苗后不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果顯示不良反應(yīng)發(fā)生率為7.04%，其中輕度不良反應(yīng)占82.13%，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。目前多方面數(shù)據(jù)研究證實(shí)VAV 疫苗具有良好的安全性，但今后仍然要持續(xù)進(jìn)行關(guān)注和評估。

2.2 帶狀皰疹疫苗

2.2.1 帶狀皰疹疫苗的有效性 目前，帶狀皰疹疫苗研究處于新興階段。帶狀皰疹疫苗是針對帶狀皰疹的vOka 活疫苗，但病毒含量是水痘疫苗的14 倍。Bozzola E 等[19]關(guān)于帶狀皰疹疫苗有效性的研究中顯示，2900 例選擇接種vOka 活疫苗，其中390 例合并帶狀皰疹病史，接種疫苗后4 周后，合并帶狀皰疹病史者與無帶狀皰疹病史者總有效率無明顯差異，該結(jié)論進(jìn)一步證實(shí)疫苗的有效性。屈園園等[20]研究中指出，帶狀皰疹發(fā)生率與年齡具有相關(guān)性，認(rèn)為細(xì)胞免疫對預(yù)防帶狀皰疹發(fā)生具有重要的作用。因?yàn)閂AV 減毒活疫苗可增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫應(yīng)答功能，以預(yù)防帶狀皰疹的發(fā)生。張倩等[21]研究證實(shí)，VAV 減毒活疫苗可提高老年受試者細(xì)胞免疫，免疫功能指標(biāo)CD4+記憶細(xì)胞數(shù)量增加了近2 倍?？傊瑤畎捳钜呙缈捎行Ы档蛶畎捳畎l(fā)生率，減輕帶狀皰疹臨床癥狀，且具有較長效的效果。

2.2.2 帶狀皰疹疫苗的安全性 彭敬等[22]研究中納入980 例符合觀測條件的帶狀皰疹患者，其中93.45%患者可檢測到野毒株VZV，疫苗株VZV 的PCR 結(jié)果為0。由此可見，疫苗具有良好的安全性。但減毒滅活疫苗不適用免疫缺陷者或合并禁忌證者，而亞單位的疫苗研發(fā)可突破該局限性。gE 是VAV 表達(dá)最豐富的糖蛋白，大量存在于感染細(xì)胞中，具有較高的免疫原性，是細(xì)胞和體液免疫治療的主要靶點(diǎn)[23-25]。目前，以gE 糖蛋白為主要成分，AS01B 為佐劑，開發(fā)的一種新型亞單位帶狀皰疹疫苗。另有研究表明[26-28]，間隔2 個月進(jìn)行2 次的佐劑免疫組效果優(yōu)于單劑免疫或2 劑次無佐劑免疫組，前者gE 特異性CD4+、T 細(xì)胞數(shù)量是后兩組3 倍以上。故，gE 糖蛋白免疫劑量對細(xì)胞免疫的提升無顯著差異；且免疫后隨訪8 個月細(xì)胞免疫和體液免疫均處峰值，臨床不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕度或中度注射部位疼痛、疲勞肌痛等。因此，該疫苗具有良好的安全性和免疫性，且可降低帶狀皰疹風(fēng)險。

3 總結(jié)

接種疫苗的目的是阻斷病毒傳播，降低疾病發(fā)生率，減輕疾病產(chǎn)生的負(fù)擔(dān)。VZV 減毒活疫苗對VAV 的防控具有顯著的效果。水痘疫苗的接種可降低水痘發(fā)生率，減輕水痘癥狀。而帶狀皰疹疫苗的應(yīng)用和研發(fā)對VAV 的流行也發(fā)揮一定的防控作用。安全性貫穿疫苗研發(fā)和應(yīng)用的各過程，目前關(guān)于VAV 減毒機(jī)制尚未完全明確，其安全性還需要長期的觀察和評估。隨著對VAV 流行病學(xué)的監(jiān)測和研究，水痘疫苗病毒可能也存在潛伏并誘發(fā)帶狀皰疹的風(fēng)險。因此，對水痘疫苗和帶狀皰疹疫苗的有效性及安全性進(jìn)行不斷研究是推進(jìn)新疫苗研發(fā)的動力，也是今后研究的新方向和思路。