益氣活血方治療慢性心力衰竭的作用機(jī)制

邢俊娥，李少琳，熊 赟，曹凌群，吳 鵬

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院干部病區(qū)，廣西 南寧 530023；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001；3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病二區(qū)，廣西 南寧 530023）

據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2019 概要》[1]流行病學(xué)調(diào)查示，心血管疾病死亡率高且有上升趨勢(shì)，占我國(guó)居民疾病死亡原因的首位，心血管疾病的診治仍面臨著嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。中國(guó)心力衰竭患者注冊(cè)登記研究（China-HF）對(duì)2012 年～2015 年在132 家醫(yī)院就診的13687 例心力衰竭出院患者資料分析顯示，心力衰竭的患病率隨年齡增加顯著上升，主要病因是高血壓、冠心病，常在感染誘因下發(fā)作[2]。在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，結(jié)合運(yùn)用中醫(yī)特色診療體系發(fā)揮傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢(shì)，將會(huì)是未來防治慢性心力衰竭的前進(jìn)方向和研究熱點(diǎn)[3，4]。目前臨床治療慢性心力衰竭最常用的是益氣活血治療方法，在緩解不適癥狀，改善心臟功能，提升生活質(zhì)量等方面存在優(yōu)勢(shì)。本文結(jié)合近年來相關(guān)文獻(xiàn)，就益氣活血方在慢性心力衰竭臨床研究中可能的作用機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，旨在為該病的中醫(yī)治療提供參考。

1 心衰概述

祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為外邪侵襲、飲食不節(jié)，情志失調(diào)，勞傷，年老久病，稟賦異常皆可導(dǎo)致心衰。以心之氣血陰陽(yáng)虛衰，臟腑功能失調(diào)，不能榮養(yǎng)心臟，心血運(yùn)行不暢，血脈瘀阻為其病機(jī)。鄧悅教授[5]認(rèn)為心衰病病機(jī)的早期以心氣虛損為主，疾病遷延愈久，臟腑功能失調(diào)，導(dǎo)致血瘀水飲等病理產(chǎn)物堆積，故心衰病的核心病機(jī)為氣虛、血瘀、水停。鄧鐵濤教授[6]則提倡“痰瘀”理論，強(qiáng)調(diào)“五臟相關(guān)，以心為本”的診療思想，對(duì)于心衰的主要病因高血壓、冠心病有獨(dú)到的見解，其認(rèn)為心血管病從脾胃論治，多因嗜食肥甘厚味、憂思傷脾，勞逸失調(diào)，正氣耗傷，或年老體虛，臟氣虧虛，導(dǎo)致脾胃不運(yùn)，氣不化津，津氣運(yùn)行受阻，聚濕成痰，痰濁痹阻，血脈瘀滯；氣滯可導(dǎo)致血瘀，氣虛亦可致瘀，痰瘀互為因果，共同作用發(fā)為本病。吳顥昕教授[7]根據(jù)自身的診療經(jīng)驗(yàn)則認(rèn)為慢性心力衰竭的基本病機(jī)是氣陰兩虛、血瘀水停，以氣陰兩虛臨床最為多見，心腎陽(yáng)虛為疾病的末期。心衰早期心氣虛為主，且貫穿著心衰疾病的全過程，慢性心衰病程長(zhǎng)，遷延不愈，心氣虛損，陰津化生受阻，從而表現(xiàn)為氣陰兩虛證；心衰疾病后期，心腎陽(yáng)氣虧損，陰竭陽(yáng)脫，病情危篤。朱良春教授[8]善用蟲蟻搜剔通絡(luò)法治療心系病證，認(rèn)為心衰病以心腎陽(yáng)虛為本，水飲內(nèi)停為標(biāo)，瘀血是心衰病的中心環(huán)節(jié)，氣虛血瘀為其病機(jī)特點(diǎn)，運(yùn)用益氣活血通絡(luò)法治療心衰、胸痹、眩暈等病，且均能獲得良好的臨床療效。

中醫(yī)認(rèn)為“正氣存內(nèi)，邪不干正”“邪之所湊，其氣必虛”，故心之陽(yáng)氣虛衰是其病理基礎(chǔ)?！皻鉃檠畮洠獮闅庵浮睔庋嗷椴?，可認(rèn)為瘀血是心衰病的中心環(huán)節(jié)。因此，慢性心力衰竭的病因病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛為心之氣血陰陽(yáng)虧虛，標(biāo)實(shí)指瘀血、痰濁、水飲、氣滯。治療當(dāng)以補(bǔ)益心氣為本，活血化瘀貫穿治療的全過程。

2 益氣活血方治療心衰的機(jī)制

2.1 緩解癥狀，提升生活質(zhì)量 現(xiàn)代研究證實(shí)益氣活血方聯(lián)合西醫(yī)治療能夠有效的緩解臨床癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。李星星等[9]研究顯示，采用益氣活血方利水方輔助治療氣虛血瘀水停證心力衰竭患者能顯著改善患者心功能及活動(dòng)耐量，在治療氣虛癥狀方面顯效度優(yōu)于對(duì)照組，對(duì)照組予鹽酸曲美他嗪片在改善血瘀癥狀、水停癥狀方面與治療組療效相當(dāng)，且均未發(fā)現(xiàn)明顯毒副作用。凌望等[10]研究顯示，在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加服溫陽(yáng)益氣活血方治療慢性心力衰竭C 期（陽(yáng)氣虧虛血瘀證）患者能更好地改善心悸、乏力、氣短等癥狀，改善陽(yáng)虛、胸悶、自汗等次證、兼證，亦可適度控制心衰治療“金三角”藥物的使用量，減少患者的耐藥性和避免副作用的發(fā)生，不良反應(yīng)少，有利于改善心衰患者預(yù)后。張明麗等[11]研究顯示，益氣活血湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療氣虛血瘀證慢性心力衰竭（CHF）患者可明顯改善CHF 患者的臨床癥狀體征、心功能，提高生存質(zhì)量。

內(nèi)經(jīng)言“心者，生之本，神之變也”“心者，君主之官，神明出焉”，心的病變與五臟關(guān)系密切。近年來，現(xiàn)代學(xué)者多認(rèn)為“心腦共主神明”，心衰與認(rèn)知功能存在聯(lián)系，心衰患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙可能會(huì)導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[12，13]。王俊巖等[14]通過主動(dòng)脈縮窄術(shù)建立慢性心力衰竭模型小鼠，隨機(jī)分成假手術(shù)組、模型組、中藥低、中、高劑量組和培哚普利組，檢測(cè)小鼠心臟攝血分?jǐn)?shù)，收縮分?jǐn)?shù)變化，水迷宮實(shí)驗(yàn)，測(cè)腦組織Aβ、Tau 蛋白表達(dá)水平，測(cè)各組小鼠腦組織Tau、RAGE、AGEs、PP2A 蛋白表達(dá)水平，結(jié)果顯示中藥組AGEs、RAGE 蛋白表達(dá)明顯降低，PP2A 蛋白表達(dá)明顯升高，表明益氣溫陽(yáng)活血利水中藥在認(rèn)知功能方面能干預(yù)模型小鼠AGEs-RAGE-PP2A 信號(hào)軸，明顯改善小鼠認(rèn)知功能，在治療心衰方面能干預(yù)小鼠心臟EF、FS 水平。研究顯示[15]，溫陽(yáng)活血利水法能改善小鼠心功能，抑制小鼠心肌細(xì)胞肥大及心肌膠原纖維沉積，其機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)MLK3/JNK/p53 信號(hào)通路調(diào)控下游基因xCT 及GPX4 水平，改善氧化應(yīng)激水平及抑制細(xì)胞鐵死亡發(fā)揮作用。益氣溫陽(yáng)活血利水法在改善心衰小鼠的心功能的同時(shí)，還能夠改善心衰對(duì)認(rèn)知功能影響，減少Tau 蛋白及Aβ 沉淀。芪藶強(qiáng)心顆粒是治療心衰藥物，具有益氣溫陽(yáng)、活血通絡(luò)和利水消腫功效。段曉宇等[16]從慢性心力衰竭與腎功能存在關(guān)系的研究角度出發(fā)，探討芪藶強(qiáng)心顆粒對(duì)心腎綜合征（CRS）模型大鼠腎組織細(xì)胞凋亡的影響及可能作用機(jī)制，研究顯示芪藶強(qiáng)心顆粒能干預(yù)模型大鼠抑制RASS 系統(tǒng)的激活，抑制AngⅡ表達(dá)，干擾腎組織細(xì)胞凋亡，進(jìn)而改善CRS大鼠心腎功能。

心血管疾病診治在我國(guó)面臨的現(xiàn)狀為“重治療、輕預(yù)防”，導(dǎo)致大量的醫(yī)療資源被投入到終末期疾病的救治中[17]。通過控制危險(xiǎn)因素、治療無癥狀的左心室收縮功能異常等有助于延緩或預(yù)防心衰的發(fā)生。冠心病作為慢性心力衰竭的主要病因之一，即針對(duì)心衰危險(xiǎn)因素，延緩心衰病程，改善預(yù)后。韋鳳娟等[18]研究顯示，益氣活血方組能夠顯著降低冠心病慢性心力衰竭伴頸動(dòng)脈斑塊患者甘油三酯、總膽固醇、低密度脂蛋白、膽固醇及頸總動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度，且優(yōu)于單純西醫(yī)西藥治療。王一楠[19]研究顯示，芪參益氣滴丸聯(lián)合西藥治療冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–HD）合并慢性心力衰竭（CHF）在臨床療效、心功能情況、6 min 步行距離、Lee 氏心力衰竭評(píng)分、氣虛血瘀證評(píng)分、LVEF、SV、CO 和E/A 方面均有明顯改善，且效果優(yōu)于抗心衰常規(guī)治療（P＜0.05），說明芪參益氣滴丸聯(lián)合西藥更為有效地改善患者的心功能，減輕心力衰竭程度，提高患者的活動(dòng)能力。

2.2 改善心肌能量代謝 心肌細(xì)胞能量供給來源于線粒體，線粒體功能異?？僧a(chǎn)生活性氧簇（reactive oxygen species，ROS），其對(duì)心肌的負(fù)性重構(gòu)導(dǎo)致心衰。通過為泛素依賴性和非泛素依賴性的方式調(diào)控線粒體自噬及時(shí)清除受損、異常線粒體，避免ROS 對(duì)細(xì)胞的毒性作用，維持心肌細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)[20]。郭攀攀等[21]發(fā)現(xiàn)益氣活血中藥參附益心顆粒能改善心肌細(xì)胞損傷，其機(jī)制為降低氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡進(jìn)而改善心衰。研究顯示，溫陽(yáng)化飲、益氣活血法組方強(qiáng)心膠囊可顯著增加CHF 大鼠模型心肌組織中Bcl-2、Beclin 1 與Atg 5 蛋白表達(dá)，同時(shí)增加LC3BⅠ/LC3BⅡ轉(zhuǎn)換，減少細(xì)胞凋亡，提高心臟收縮功能，表明強(qiáng)心膠囊可以促進(jìn)自噬相關(guān)蛋白表達(dá)從而增強(qiáng)心肌自噬活性，及抑制凋亡，最終達(dá)到改善心肌重塑[22]。

有研究證實(shí)通過改善心肌代謝，延緩心衰發(fā)生發(fā)展。劉景峰等[23]研究發(fā)現(xiàn)益氣活血中藥組和西藥組均能降低BNP 的濃度，PGC-1α 的表達(dá)含量增加，且兩組療效相當(dāng)。通過激活PGC-1α 因子，增加心肌能量代謝，增加線粒體的產(chǎn)能，供給心肌代謝所需的能量，改善心肌能量代謝，抑制心室重構(gòu)，起到延緩心衰發(fā)生發(fā)展的可能。王臻等[24]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)陽(yáng)還五湯組抑制α-MHC 轉(zhuǎn)變?yōu)棣?MHC，降低Drp1 mRNA 表達(dá)水平，抑制Drp1mKNA 對(duì)線粒體的分離作用，保護(hù)線粒體，維持心肌能量代謝，減輕心肌重塑，改善心功能。研究發(fā)現(xiàn)益氣活血類中藥通過激活心肌細(xì)胞中AMPK-LKB1（CaMKKβ）能量信號(hào)通路，改善相關(guān)蛋白和基因表達(dá)，逆轉(zhuǎn)能量底物，增加能量供給[25]。

2.3 改善血流動(dòng)力學(xué) 血流動(dòng)力學(xué)障礙是心衰主要病理生理機(jī)制之一，其表現(xiàn)為心排血量減少和肺循環(huán)或體循環(huán)淤血。血流動(dòng)力學(xué)的評(píng)估與判定對(duì)心力衰竭患者的診治有重要意義，并為臨床治療提供指導(dǎo)[26]。郭浩等[27]研究顯示，中高劑量芪紅膠囊能縮短心衰比格犬的PR 間期及QRS 間期，增加冠脈血流量，增加左室內(nèi)壓及dp/dtmax，增加心輸出量和心搏出量，可明顯增加冠狀靜脈竇血氧含量，心肌氧利用率降低。芪紅膠囊雖與地高辛顯效時(shí)間具有差異，但療效相當(dāng)，通過改變血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)從而發(fā)揮改善心臟功能的作用。

2.4 防止和延緩心室重構(gòu) 心室重塑是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本病理機(jī)制，其發(fā)揮作用的機(jī)制可能與抑制腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)過度激活，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶Ⅰ（MMPⅠ）/基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子Ⅰ（TIMPⅠ）比值有關(guān)[28]。有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用芪藶強(qiáng)心膠囊聯(lián)合托伐普坦片治療冠心病心力衰竭，可調(diào)節(jié)MMPs/TIMPs 的表達(dá)，改善心功能，減緩心室重構(gòu)，顯著緩解心衰患者的臨床癥狀[29]。馬金等[30]研究表明，氣虛-血瘀-水停等病理因素導(dǎo)致心衰與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)心衰的病理機(jī)制-心室重構(gòu)具有相似性。吳顥昕教授[31]認(rèn)為多數(shù)心力衰竭患者均有不同程度的心氣虛表現(xiàn)，血瘀可停滯于任何階段，氣陰兩虛貫穿心力衰竭緩解期的始終，而活血化瘀貫穿治療的始終，益氣藥與養(yǎng)陰藥配伍，可增強(qiáng)心臟功能、營(yíng)養(yǎng)心肌，防止和延緩心室重構(gòu)。方子寒等[32]通過觀察益氣活血方對(duì)慢性心力衰竭模型大鼠心臟結(jié)構(gòu)變化的影響，發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制可能與抑制Wnt/β-catenin 的相關(guān)因子的表達(dá)相關(guān)，通過上調(diào)Opa1 的低表達(dá)、下調(diào)Drpl 的高表達(dá)、下調(diào)LRP6，GSK-3β，β-catenin的高表達(dá)，從而抑制室壁增厚和心腔擴(kuò)大，降低心肌間質(zhì)膠原含量，進(jìn)而減輕慢性心力衰竭大鼠心室重構(gòu)、改善線粒體能量代謝以達(dá)到改善慢性心力衰竭的作用。邢俊娥等[33]前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中也證實(shí)，益氣活血方通過抑制炎癥細(xì)胞因子的活性達(dá)到延緩心衰大鼠心室重構(gòu)，改善心功能。

3 總結(jié)

益氣活血藥為主是現(xiàn)代中醫(yī)治療心衰之氣虛血瘀證的用藥特點(diǎn)，益氣是核心，更是其組方規(guī)律，以其兼證與次癥進(jìn)行辨證分析加以活血、溫陽(yáng)、利水等治法。以方測(cè)證，可知心氣虛衰為其發(fā)病的根本原因，氣虛血瘀是發(fā)病的重要病理環(huán)節(jié)。心力衰竭的診治依然面臨著風(fēng)險(xiǎn)與挑戰(zhàn)，近些年來西醫(yī)治療常規(guī)的基礎(chǔ)上加用益氣活血方進(jìn)行了大量的動(dòng)物試驗(yàn)研究和臨床觀察研究，結(jié)果證實(shí)益氣活血方防治心衰具有確切的臨床療效，中醫(yī)藥治療心衰在某些方面具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，在防治心血管疾病具有廣闊的應(yīng)用前景。研究方面也存在不足，從臨床療效觀察來看，受試者的觀察期普遍較短，甚至有受訪者失訪等情況，導(dǎo)致樣本納入缺失，難以追蹤其遠(yuǎn)期治療效果。因此能否一定能轉(zhuǎn)換為長(zhǎng)期獲益，仍需要更多大規(guī)模、多中心、硬終點(diǎn)的高質(zhì)量臨床研究的驗(yàn)證。