甲狀腺髓樣癌超聲診斷價(jià)值及研究進(jìn)展

張龍輝 ，丁 紅

1.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院超聲科，上海 200032；

2.復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院廈門醫(yī)院超聲科，福建 廈門 361015；

3.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，上海 200040

甲狀腺髓樣癌（medullary carcinoma of the thyroid，MTC）來源于甲狀腺濾泡旁細(xì)胞（C細(xì)胞）的惡性增殖分化，屬于少見的惡性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，其發(fā)病率占甲狀腺癌總體的1%～2%［1-2］。MTC中約75%為散發(fā)型，25%為遺傳型；單發(fā)病灶常見于散發(fā)型，多發(fā)病灶多見于遺傳型，約50%的散發(fā)型及全部遺傳型MTC患者存在RET原癌基因胚系突變。此外MTC可合成并分泌降鈣素和癌胚抗原等物質(zhì)，其中血清降鈣素增高在MTC患者體內(nèi)的靈敏度達(dá)98.5%，但特異度較低，其持續(xù)增高常提示術(shù)后復(fù)發(fā)、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，此為該病最突出的臨床特點(diǎn)［3-4］。MTC惡性度在甲狀腺癌中僅次于未分化癌，平均生存時(shí)間約8.6年，致死率約占甲狀腺癌總體的8.6%［5］，目前采用甲狀腺全切和頸部淋巴清掃術(shù)為主的綜合治療手段［1，6］。甲狀腺結(jié)節(jié)的影像學(xué)檢查首選高頻超聲，但近年來術(shù)前超聲檢查對MTC診斷準(zhǔn)確度未見明顯提高，臨床上常將其誤診為甲狀腺乳頭狀癌（papillary carcinoma of thyroid，PTC）或者甲狀腺濾泡性腺瘤（follicular thyroid adenoma，F(xiàn)TA），許多患者因此錯(cuò)過最佳治療時(shí)間或最佳治療方式［7］。本文從超聲關(guān)鍵影像學(xué)特征及臨床診斷信息方面對MTC的診斷進(jìn)行綜述。

1 灰階與彩色多普勒超聲診斷

據(jù)相關(guān)研究［8-9］報(bào)道，甲狀腺影像報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)（Thyroid Imaging Report and Data System，TI-RADS）分類標(biāo)準(zhǔn)適用于部分MTC結(jié)節(jié)的良惡性診斷（TI-RADS≥4類為可疑惡性）。然而作為特殊類型的甲狀腺癌，MTC的超聲表現(xiàn)與多數(shù)PTC及腺瘤存在重疊，研究［4，7，10-11］發(fā)現(xiàn)，MTC既可表現(xiàn)為甲狀腺惡性結(jié)節(jié)的超聲特征，也可表現(xiàn)為良性結(jié)節(jié)的特征，因此術(shù)前超聲中約有70%的MTC結(jié)節(jié)被正確診斷為惡性結(jié)節(jié)，而30%的MTC被誤診為良性結(jié)節(jié)。

結(jié)節(jié)形態(tài)及邊界方面，Zhu等［9］對118例MTC的研究發(fā)現(xiàn)其較特異性的特征為：① 形態(tài)常表現(xiàn)為圓形或橢圓形（53.4%），這可能與其血供更豐富及更容易生長有關(guān)；② 邊界相對清晰（36.4%），這可能與周圍正常甲狀腺組織受壓及腫瘤假包膜形成有關(guān)。另有研究［12-13］發(fā)現(xiàn)，MTC的形態(tài)及邊界與大小密切相關(guān)，較大的MTC（直徑＞10 mm）常表現(xiàn)橢圓形的低回聲（61.3%）、邊界光滑清晰（58.1%）、伴有鈣化（61.3%），鈣化的存在使其容易與PTC混淆；較小的MTC（直徑＜10 mm）常表現(xiàn)為邊界不清或毛刺狀的實(shí)性低回聲（100%）、縱橫比＞1（71.4%），可見小MTC與小PTC鑒別困難。結(jié)節(jié)形態(tài)方面，相關(guān)研究［8］認(rèn)為，甲狀腺結(jié)節(jié)縱橫比＞1在診斷PTC中的靈敏度和特異度均較高，在PTC中出現(xiàn)的比例約36.4%，而在MTC中出現(xiàn)的比例約13.0%。FTA主要表現(xiàn)為縱橫比＜1的橢圓形，邊界清晰（90.9%），較特異性的是其周邊多有完整且均勻的低回聲暈（58.4%）；而MTC因腫瘤侵襲性的生長方式，可表現(xiàn)為邊界不清，形態(tài)不規(guī)則（57.0%），周圍多缺乏完整聲暈，且聲暈厚薄不均（9.4%）［10，14］。

結(jié)節(jié)的內(nèi)部成分及回聲方面，Zhu等［9］發(fā)現(xiàn)，MTC內(nèi)部為實(shí)性（96.6%），不易發(fā)生液化和壞死（3.4%），且液性成分在腫瘤內(nèi)小于50%；可能由于其腫瘤細(xì)胞大，分化程度低，內(nèi)富含膠原組織而缺少基質(zhì)使其透聲好，其內(nèi)部回聲以低回聲（65.3%）甚至極低回聲為主（28.0%），呈高回聲的MTC罕見報(bào)道［4］。MTC結(jié)節(jié)內(nèi)部回聲與PTC類似，但囊性變較PTC常見。FTA出現(xiàn)囊性成分的比例約54.7%，且囊性成分大于50%的約占15.5%，實(shí)性部分呈中等或高回聲表現(xiàn)的更常見，約占25%［9］；而MTC囊性變較少見、內(nèi)部回聲更低，這點(diǎn)對于二者的鑒別有一定價(jià)值［14］。

結(jié)節(jié)內(nèi)鈣化方面，研究［9，11，15］發(fā)現(xiàn)MTC內(nèi)出現(xiàn)鈣化的比例可達(dá)69.5%，與PTC鈣化的發(fā)生率相當(dāng)，其中微鈣化（≤1 mm）約占2/3，較粗鈣化（＞1 mm）常見，且特異度較高；也有研究［12］發(fā)現(xiàn)，MTC微鈣化發(fā)生率較低而粗鈣化發(fā)生率較高，且比PTC的鈣化更致密。雖然MTC的鈣化在病理學(xué)上表現(xiàn)為特異性的淀粉樣蛋白沉積，而PTC的鈣化在病理學(xué)上表現(xiàn)為砂粒體，但兩者在超聲表現(xiàn)上較難鑒別；良性結(jié)節(jié)當(dāng)中出現(xiàn)鈣化的比例約41.2%，并以粗大鈣化為主，微鈣化約占1/3，且膠質(zhì)沉積所形成的點(diǎn)狀強(qiáng)回聲常伴彗星尾征［9］。

彩色多普勒血流成像（color Doppler flow imaging，CDFI）方面，研究［16］發(fā)現(xiàn)，多數(shù)MTC血流較豐富（72.0%），以內(nèi)部血流為主，分布較紊亂，部分伴有周邊血流且多不連續(xù)，呈斷續(xù)狀，這可能與MTC癌細(xì)胞間以纖維血管間質(zhì)分開有關(guān)；PTC血流較少見，可檢測出血流信號(hào)的比例約31.0%，且分布紊亂欠規(guī)則［9，15］；FTA則以周邊環(huán)繞血流為主，且環(huán)繞腫瘤≥1/2，內(nèi)部彩色血流較規(guī)整（90.8%）［14］。另有研究［17］認(rèn)為，甲狀腺惡性結(jié)節(jié)內(nèi)大多缺乏血流信號(hào)，而血流信號(hào)豐富的結(jié)節(jié)多為良性結(jié)節(jié)如腺瘤，且血流豐富程度與結(jié)節(jié)大小有關(guān)系；在惡性結(jié)節(jié)中，直徑＞1 cm的結(jié)節(jié)比直徑＜1 cm者的血流更豐富，因此判斷甲狀腺結(jié)節(jié)血流時(shí)需結(jié)合其大小及血流豐富程度綜合考慮。

2 彈性成像及超聲造影

彈性成像是近年來推出并已在臨床應(yīng)用的無創(chuàng)檢測組織彈性硬度的方法［18］，可對甲狀腺腫瘤的良惡性鑒別提供力學(xué)、應(yīng)變力方面的診斷信息。由于構(gòu)成甲狀腺良惡性腫瘤的組織成分和結(jié)構(gòu)不同，一般認(rèn)為腫瘤的組織硬度值越高，惡性程度的風(fēng)險(xiǎn)也越高［19-20］。目前關(guān)于MTC的彈性成像研究很少，根據(jù)一項(xiàng)對18例MTC定性診斷的彈性成像回顧性分析［21］顯示，55.6%的MTC結(jié)節(jié)在0～4級(jí)彈性評分法中表現(xiàn)為硬度較低的1級(jí)和2級(jí)，表明半數(shù)的MTC質(zhì)地偏軟，呈現(xiàn)良性腫瘤的硬度值特征；22.2%的結(jié)節(jié)評分為4級(jí)且在二維超聲表現(xiàn)上高度懷疑惡性。因此，彈性成像可以為常規(guī)超聲提供補(bǔ)充信息，但不能僅根據(jù)彈性成像分級(jí)診斷結(jié)節(jié)的良惡性［21］，還需要更多病例的研究來明確其在MTC診斷中的作用［22］。

超聲造影技術(shù)可以實(shí)時(shí)顯示腫瘤內(nèi)部的血流灌注情況，評估腫瘤的微血流可為鑒別腫瘤的良惡性提供更多信息，在過去10年內(nèi)已被廣泛用于甲狀腺良惡性腫瘤的鑒別診斷［23］，但涉及MTC的研究報(bào)道很少，有病例報(bào)道［24］發(fā)現(xiàn)，灰階超聲表現(xiàn)為不規(guī)則低回聲、邊界不清、縱橫比＞1且彈性成像質(zhì)地偏硬的MTC結(jié)節(jié)中，甲狀腺超聲造影呈結(jié)節(jié)緩慢增強(qiáng)和快速廓清的增強(qiáng)模式，這與大多數(shù)PTC的超聲造影表現(xiàn)類似。

3 頸部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的超聲診斷

據(jù)研究［5］報(bào)道，在可觸及甲狀腺腫物的MTC患者中，已經(jīng)有70%的患者出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，10%～20%的患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前對于甲狀腺癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)的報(bào)道［25］多與PTC有關(guān)，超聲表現(xiàn)包括淋巴結(jié)內(nèi)出現(xiàn)鈣化、部分囊性變、類似甲狀腺腺體的高回聲、長寬比＜2、出現(xiàn)周邊血流等［25］。關(guān)于MTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的超聲報(bào)道較少，有研究［11］認(rèn)為MTC頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（20例）表現(xiàn)為淋巴門結(jié)構(gòu)消失（94%），微鈣化（69%），高回聲（50%），出現(xiàn)囊性成分（19%），血流信號(hào)豐富（86%）等，與PTC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)類似。有研究［26］認(rèn)為淋巴結(jié)內(nèi)鈣化對頸部甲狀腺癌轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的診斷高度特異，MTC轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)中出現(xiàn)鈣化的現(xiàn)象比PTC少見，且以分布在淋巴結(jié)周邊的粗大鈣化為主。由于病例數(shù)少等原因，目前缺少M(fèi)TC與PTC的頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)超聲表現(xiàn)鑒別的報(bào)道。此外，MTC的超聲表現(xiàn)與腫瘤惡性度及預(yù)后相關(guān)［27］：灰階超聲表現(xiàn)為惡性結(jié)節(jié)特征的MTC比表現(xiàn)為良性結(jié)節(jié)特征的MTC惡性度更高，出現(xiàn)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及甲狀腺外侵犯更常見，預(yù)后更差；其中MTC結(jié)節(jié)的不規(guī)則形態(tài)和微鈣化的表現(xiàn)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性最大［11］。

MTC常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位為肝臟、肺、縱隔、骨骼等部位［27］，這些部位轉(zhuǎn)移病灶的檢出目前更多依靠增強(qiáng)計(jì)算機(jī)體層成像（computed tomography，CT）或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等影像學(xué)手段［1］。目前很少有關(guān)MTC肝轉(zhuǎn)移超聲表現(xiàn)的報(bào)道，一項(xiàng)35例MTC肝臟轉(zhuǎn)移的研究［28］發(fā)現(xiàn)，肝臟轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)分4型：Ⅰ型為＜3 cm的高回聲結(jié)節(jié)，具有典型肝血管瘤的特征（54%）；Ⅱ型為強(qiáng)回聲小結(jié)節(jié)后方伴聲影（40%）；Ⅲ型為直徑＞3 cm的高回聲結(jié)節(jié)（14%），此為晚期肝轉(zhuǎn)移表現(xiàn)；Ⅳ型為低回聲或呈靶狀結(jié)節(jié)（28%）。這些結(jié)節(jié)中有91.4%表現(xiàn)為高回聲結(jié)節(jié)，此為MTC肝臟轉(zhuǎn)移灶的主要特征，需與高回聲血管瘤鑒別［28］。肝轉(zhuǎn)移癌的超聲造影表現(xiàn)與原發(fā)腫瘤的病理學(xué)類型密切相關(guān)，但關(guān)于MTC肝臟超聲造影表現(xiàn)的文獻(xiàn)很少，1例MTC的肝臟轉(zhuǎn)移灶的病例報(bào)道［29］灰階超聲表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則、內(nèi)呈網(wǎng)狀的輕度高回聲結(jié)節(jié)，超聲造影顯示結(jié)節(jié)在動(dòng)脈期明顯增強(qiáng)，動(dòng)脈晚期強(qiáng)化減退，在門脈和延遲期相對肝實(shí)質(zhì)呈低回聲，這與其他來源的肝臟轉(zhuǎn)移癌的超聲造影表現(xiàn)大致相同。

4 超聲引導(dǎo)下細(xì)針抽吸活組織檢查（fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）

FNAB是判斷甲狀腺結(jié)節(jié)病理學(xué)性質(zhì)安全有效且靈敏度、特異度均較高的方法［30］。2015年美國甲狀腺協(xié)會(huì)（American Thyroid Association，ATA）指南［1］認(rèn)為，當(dāng)超聲檢查特點(diǎn)無法鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)良惡性時(shí)，建議對直徑＞1 cm的結(jié)節(jié)進(jìn)行FNAB。實(shí)際上，細(xì)針抽吸（FNA）對于診斷MTC有一定難度，一項(xiàng)對641例MTC的meta分析［31］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NA對MTC的平均檢出率只有56.4%。Dyhdalo等［32］認(rèn)為其檢出率低的原因：① 因病灶體積過小導(dǎo)致取材部位錯(cuò)誤，誤取到正常甲狀腺組織；② 因取材有限，影響細(xì)胞學(xué)形態(tài)觀察及進(jìn)一步的免疫組織化學(xué)檢查；③ 所取細(xì)胞學(xué)形態(tài)表現(xiàn)不典型。同時(shí)FNAB也可能存假陽性，如將甲狀腺透明變梁狀腫瘤誤診為MTC［33］。此外，Trimboli等［31］發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NA細(xì)胞學(xué)結(jié)合降鈣素檢查診斷MTC的靈敏度（100.0%）比單純的細(xì)胞學(xué)檢查的靈敏度（58.8%）更高，因此建議FNAB結(jié)合免疫組織化學(xué)法、降鈣素檢查等其他技術(shù)以提高診斷MTC的靈敏度。

MTC高頻超聲表現(xiàn)具備甲狀腺惡性結(jié)節(jié)和良性結(jié)節(jié)的特征，因其超聲表現(xiàn)缺乏特異性導(dǎo)致鑒別診斷困難。彈性成像顯示多數(shù)MTC結(jié)節(jié)的硬度值偏低，難以與甲狀腺良性結(jié)節(jié)鑒別；當(dāng)結(jié)節(jié)硬度值增高時(shí)則傾向惡性的可能。MTC患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較常見，其超聲表現(xiàn)與PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移類似，而肝臟轉(zhuǎn)移灶多表現(xiàn)為高回聲結(jié)節(jié)。雖然FNAB診斷MTC陽性率較低，但目前仍不失為較簡單且準(zhǔn)確有效的診斷方法。對穿刺物沖洗液行降鈣素檢測，同時(shí)結(jié)合血清降鈣素及原癌基因RET的檢查有助于MTC的準(zhǔn)確診斷。