迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療癲癇的研究進(jìn)展

劉 星(綜述)，董長征(審校)

(1.河北北方學(xué)院研究生院，河北 張家口 075000；2.河北省人民醫(yī)院神經(jīng)外二科，河北 石家莊050051)

2016年的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，全球患癲癇人數(shù)達(dá)6 800萬人[1]。其中我國患癲癇人數(shù)達(dá)900萬人，并且以每年60萬例的速度持續(xù)遞增[2]。應(yīng)用抗癲癇藥物是目前的一線治療方法。目前抗癲癇藥物具有20余種，每年都會有新型藥物出現(xiàn)，而這些藥物作為聯(lián)合用藥會出現(xiàn)上百種組合方法，往往更容易出現(xiàn)藥物毒性作用，患者依從性變差，以及對家庭產(chǎn)生更高的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。而且約30%的患者對所選擇的抗癲癇藥物具有耐藥性，難以達(dá)到預(yù)期效果。難治性癲癇定義為用兩種或兩種以上的抗癲癇藥物進(jìn)行治療，仍不能控制癲癇發(fā)作。盡管一些難治性癲癇患者通過手術(shù)治療可以終止癲癇的發(fā)作，但是并不是所有的癲癇患者都可以進(jìn)行手術(shù)切除。對于那些無法進(jìn)行手術(shù)治療的患者，比如手術(shù)失敗的患者、非局部性的癲癇患者[3]，應(yīng)用迷走神經(jīng)刺激術(shù)(vagus nerve stimulation，VNS)治療，可以有效地減少癲癇發(fā)作，因此研究VNS治療癲癇意義重大。本研究對VNS的發(fā)展背景、迷走神經(jīng)的解剖及機(jī)制、適應(yīng)證、手術(shù)方式、并發(fā)癥以及生活質(zhì)量評估進(jìn)行綜述。

1 VNS的發(fā)展背景

18世紀(jì)末，癲癇發(fā)作的原因被認(rèn)為是靜脈擴(kuò)張充血，因?yàn)樵诎d癇發(fā)作時(shí)會出現(xiàn)面部潮紅和明顯的頸動脈搏動。紐約神經(jīng)病學(xué)家詹姆斯·倫納德·康寧通過機(jī)械壓迫頸動脈以及電刺激交感神經(jīng)的辦法，來減少心輸出量以及腦部血流量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種方法可以終止癲癇發(fā)作。但是，由于心動過緩、暈厥等不良反應(yīng)的出現(xiàn)，這種治療方式并未被廣泛應(yīng)用，最終在19世紀(jì)末被拋棄[4]。隨后人們在動物身上進(jìn)行了安全性和有效性的研究后，于1988年開始對人類植入VNS進(jìn)行評估。這些試驗(yàn)最終表明VNS在降低難治性部分性癲癇患者的發(fā)作頻率方面略有益處[5]。現(xiàn)代VNS與康寧的治療理念不同，康寧通過限制頸動脈血流的方法來減少大腦血液的供應(yīng)，現(xiàn)代VNS被認(rèn)為通過刺激迷走神經(jīng)傳入纖維到大腦產(chǎn)生更多的選擇性中樞效應(yīng)，同時(shí)避免有害的心臟效應(yīng)。

在歐洲國家經(jīng)過大量的前期臨床試驗(yàn)后，于1997年被美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)為頑固性局灶性癲癇患者的姑息性治療，截止到2018年，全世界超過10萬例癲癇患者植入了VNS設(shè)備[6]。

2 迷走神經(jīng)的解剖學(xué)關(guān)系

迷走神經(jīng)是人體中最長、且功能最復(fù)雜的腦神經(jīng)，由80%的傳入纖維以及20%的傳出纖維所構(gòu)成[7]。迷走神經(jīng)起自延髓腹外側(cè)，穿過蛛網(wǎng)膜下腔，經(jīng)頸靜脈孔出顱。按功能的不同分為內(nèi)臟運(yùn)動纖維、內(nèi)臟感覺纖維、軀體感覺纖維以及軀體運(yùn)動纖維。起自腦干疑核的軀體運(yùn)動纖維，控制著咽部、腭部以及食管上部的肌肉。喉返神經(jīng)支配除環(huán)甲肌外的喉肌，而喉上神經(jīng)支配下縮肌和環(huán)甲肌。內(nèi)臟運(yùn)動纖維起自迷走神經(jīng)背核，支配頸、胸以及腹腔內(nèi)臟器的平滑肌運(yùn)動，比如心肌運(yùn)動以及腺體分泌等。軀體感覺纖維主要支配耳、腦膜。內(nèi)臟感覺纖維的胞體位于下神經(jīng)節(jié)內(nèi)，周圍突也分布于胸、腹腔的臟器，用來支配心臟、肺、咽喉和胃腸道，最終投射于孤束核(nucleus tractus solitarius，NTS)。NTS位于延髓背內(nèi)側(cè)，是一個(gè)含有大量分散的神經(jīng)元的神經(jīng)叢。早期關(guān)于VNS對動物大腦電生理活動的影響的研究表明，刺激迷走神經(jīng)、NTS及其主要神經(jīng)元投射可以控制癲癇的發(fā)作[7-8]。

3 機(jī) 制

雖然VNS的抗癲癇作用機(jī)制目前并不完全清楚，但隨著近些年來研究的深入，可能與以下幾種機(jī)制有關(guān)。

3.1VNS可能會影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 1999年，Walker等[9]發(fā)現(xiàn)在大鼠NTS中，γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid，GABA)的增加和谷氨酸傳遞的減少，可以降低邊緣運(yùn)動性癲癇的易感性，隨后有學(xué)者發(fā)現(xiàn)迷走神經(jīng)可以通過NTS與藍(lán)斑相聯(lián)系，并且可以通過調(diào)節(jié)去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)的釋放來控制癲癇的發(fā)作，而藍(lán)斑是NE釋放的主要核團(tuán)[10]。隨后的研究證實(shí)，在迷走神經(jīng)刺激組中發(fā)現(xiàn)，大鼠海馬NE濃度顯著升高，且NE的升高與抗驚厥作用呈顯著正相關(guān)[11]。

3.2直接的物理刺激 迷走神經(jīng)80%為傳出神經(jīng)，因此電流刺激頸部迷走神經(jīng)時(shí)，迷走神經(jīng)的傳入投射在自主神經(jīng)腦干水平的NTS內(nèi)整合，然后投射到中樞系統(tǒng)的其他區(qū)域。盡管目前不完全了解VNS是如何調(diào)節(jié)中樞系統(tǒng)的，但是可以明確的是中樞系統(tǒng)和外周器官之間在整合和選通信號方面起著關(guān)鍵作用[12]。

3.3VNS與腦血流量(cerebral blood flow，CBF)的關(guān)系 皮層與皮層下組織連接的關(guān)鍵部位在丘腦，在迷走神經(jīng)傳導(dǎo)通路上用VNS誘導(dǎo)CBF發(fā)現(xiàn)丘腦兩側(cè)血流量增加，丘腦活動增強(qiáng)，可降低癲癇發(fā)作頻率[10]。行VNS的癲癇患者不同腦區(qū)的局部腦血流量增加，與迷走神經(jīng)的廣泛聯(lián)系有關(guān)。一項(xiàng)研究通過正電子發(fā)射斷層掃描(positron emission computed tomography，PET)成像研究腦代謝發(fā)現(xiàn)，VNS術(shù)后發(fā)作控制率<50%的患者，與腦干、扣帶回、小腦、雙側(cè)島葉和殼核等部位的糖代謝相對改變密切相關(guān)[8]。

3.4免疫因素 機(jī)體受到嚴(yán)重?fù)p傷后，會激發(fā)身體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥因子白細(xì)胞介素(interleukin)-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)升高，從而觸發(fā)下游級聯(lián)反應(yīng)，這一系列的炎性反應(yīng)會影響血腦屏障的通透性，從而提高了神經(jīng)元的敏感性，降低驚厥的閾值，導(dǎo)致癲癇發(fā)作[13]。并且目前有證據(jù)表明在癲癇發(fā)作期間，神經(jīng)元的活動會激活膠質(zhì)細(xì)胞，引起炎性因子(IL-1β、IL-6、 TNF-α)表達(dá)上調(diào)[14]。因此這些癲癇發(fā)作活動會導(dǎo)致炎性因子的產(chǎn)生，而炎癥分子反過來又會影響癲癇的嚴(yán)重程度和復(fù)發(fā)[15]，而迷走神經(jīng)的傳出活動可以抑制組織巨噬細(xì)胞中促炎因子的釋放，從而減少癲癇的發(fā)作頻率。盡管目前已經(jīng)確定迷走神經(jīng)與癲癇發(fā)作的關(guān)系，但是具體機(jī)制尚不清楚，因此仍需要進(jìn)一步的研究。

4 適應(yīng)證

起初，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)將VNS應(yīng)用于12歲以上部分性癲癇患者[16]。隨著研究的深入，VNS的適應(yīng)證也越來越廣泛。方鐵等[17]將32例小于18歲的兒童做了一項(xiàng)療效分析，研究發(fā)現(xiàn)在植入VNS術(shù)后12個(gè)月，平均發(fā)作減少率達(dá)66.62%，有效率達(dá)77.78%，并且隨著時(shí)間延長，效果越好。因此考慮到藥物對患兒的影響，手術(shù)方式對兒童的顱腦創(chuàng)傷等問題，以及對患兒認(rèn)知功能的改善來看，VNS可以作為治療兒童難治性癲癇的首選治療方式。對于頑固性全身性癲癇，比如全身性強(qiáng)直性發(fā)作、強(qiáng)直性發(fā)作或無張力性發(fā)作，VNS能有效地減少全身發(fā)作，并且并發(fā)癥也十分少見[18]，對于不能規(guī)律服用抗癲癇藥物，且應(yīng)用抗癲癇藥物種類繁多的患者，也可以考慮應(yīng)用VNS治療。2000年的一項(xiàng)研究報(bào)道顯示，對6例患有下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤的患者進(jìn)行VNS治療，發(fā)現(xiàn)可以控制癲癇發(fā)作，并且能改善孤獨(dú)癥的癥狀。Parain等[19]一項(xiàng)回顧性研究顯示，應(yīng)用VNS治療結(jié)節(jié)硬化性癲癇可以使發(fā)作次數(shù)減少90%以上，并且VNS的植入和摘除并不會出現(xiàn)永久性的并發(fā)癥[20]。除此之外， Lennox-Gastaut綜合征(Lennox Gastaut Syndrome，LGS)、雷特綜合征以及癲癇相關(guān)的并發(fā)癥，如癲癇性腦病，迄今已成為VNS手術(shù)的良好適應(yīng)證[7]。

5 手術(shù)方式

患者在全身麻醉下，患者頭下墊以頭墊，呈仰臥位。頸部和上半身應(yīng)該稍微高于心臟的位置，以保持靜脈引流。由于右側(cè)迷走神經(jīng)支配竇房結(jié)，會增加心臟并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此往往植入在左側(cè)迷走神經(jīng)。左臂外展約80度，露出胸部和腋窩的外側(cè)。進(jìn)行常規(guī)的無菌消毒以及鋪單后，在胸鎖乳突肌內(nèi)側(cè)緣和中線之間鎖骨上方約兩指距離的皮膚皺折處做3～4 cm的橫向皮膚切口。在分割頸闊肌筋膜后，沿著胸鎖乳突肌進(jìn)行鈍性分離，直到識別出頸動脈鞘為止。打開頸動脈鞘后可準(zhǔn)確定位迷走神經(jīng)。迷走神經(jīng)通常位于頸總動脈和頸靜脈的后方。用彎鉗將迷走神經(jīng)從周圍結(jié)構(gòu)中分離出來，將電極固定于迷走神經(jīng)上。為了避免心臟副作用，確保電極的放置位置低于迷走神經(jīng)的心臟分支，并將多余導(dǎo)線固定于胸鎖乳突肌內(nèi)側(cè)筋膜[10]。然后左腋前線皮膚褶皺處行5 cm左右的縱行切口，鈍性分離胸肌及皮下脂肪，擴(kuò)大后形成囊袋，用來放置脈沖發(fā)生器。在植入前要確定裝置是否可以正常工作，在檢查調(diào)試時(shí)要告知麻醉師做好準(zhǔn)備，避免心臟不良反應(yīng)[7]。

6 不良反應(yīng)及并發(fā)癥

Flesler等[21]對158例小兒患者植入VNS后的長期隨訪做了一項(xiàng)回顧性研究，經(jīng)過15年的長期隨訪發(fā)現(xiàn)僅3例出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)(1.8%)，小不良反應(yīng)26例(16.4%)，無不良反應(yīng)129例(81.8%)。Révész等[22]對1990—2014年植入VNS的癲癇患者做了長期隨訪，平均隨訪時(shí)間12年，研究發(fā)現(xiàn)VNS植入后與手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥發(fā)生率為8.6%。硬件并發(fā)癥發(fā)生率分別為3.7%。手術(shù)并發(fā)癥包括術(shù)后血腫1.9%，感染2.6%，聲帶麻痹1.4%，下面部無力0.2%，疼痛和感覺相關(guān)并發(fā)癥1.4%，無菌反應(yīng)0.2%，電纜不適0.2%，手術(shù)電纜折斷0.2%，囊袋過大0.2%，電池移位0.2%。硬件相關(guān)并發(fā)癥包括導(dǎo)聯(lián)斷裂/功能障礙3.0%，VNS自發(fā)性開啟0.2%，導(dǎo)聯(lián)斷開0.2%。耳鼻喉專家認(rèn)為由于VNS在體內(nèi)輸送電流，而人體組織作為可以導(dǎo)電介質(zhì)的存在，在放置電極的位置靠近喉部時(shí)，發(fā)生聲音嘶啞的概率較高，并且在胸部到頸部的隧道建立過程中，容易撕裂鎖骨下動脈，造成術(shù)后血腫[23]。近期的一項(xiàng)探索VNS并發(fā)癥的研究發(fā)現(xiàn)，平均隨訪30個(gè)月，以聲音嘶啞為主(38.8%)。較少見的是輕度睡眠呼吸暫停(8.3%)、胸鎖乳突肌痙攣、流涕和打鼾各1例，在這項(xiàng)研究中并未發(fā)現(xiàn)感染的病例[24]。最新的美國神經(jīng)病學(xué)學(xué)會關(guān)于VNS的指南提出，睡眠呼吸暫停在臨床重要性仍然不清楚[25]。綜上所述，完善手術(shù)操作，以及VNS設(shè)備的不斷進(jìn)步，VNS的不良反應(yīng)可以達(dá)到最小化，但不能完全避免。這需要對VNS治療癲癇的機(jī)制進(jìn)行進(jìn)一步的探索，同時(shí)術(shù)者對于迷走神經(jīng)的解剖也要深刻的理解。

7 迷走神經(jīng)刺激術(shù)術(shù)后的生活質(zhì)量評估

評估癲癇患者生活質(zhì)量最重要的指標(biāo)是無癲癇發(fā)作。一項(xiàng)研究對5 000例VNS術(shù)后的癲癇患者長期隨訪發(fā)現(xiàn)，49%患者在植入VNS設(shè)備后的0～4個(gè)月，癲癇發(fā)作頻率降低50%，5.1%患者癲癇消失，而63%患者在24～48個(gè)月時(shí)癲癇發(fā)作頻率降低50%，僅有8.2%患者無癲癇發(fā)作[26]。因此，在評價(jià)其生活質(zhì)量時(shí)，不應(yīng)該僅僅將發(fā)作頻率作為生活質(zhì)量評估的唯一指標(biāo)，了解癲癇患者其他生活質(zhì)量評估指標(biāo)可以有助于醫(yī)生更好的建議患者應(yīng)用VNS治療癲癇。一項(xiàng)對生活質(zhì)量評估的大型研究報(bào)告顯示，患者在警覺性(58%～63%，隨訪期間)、發(fā)作后狀態(tài)(55%～62%)、叢集性發(fā)作(48%～56%)、情緒變化(43%～49%)、語言交流(38%～45%)、學(xué)習(xí)方面(29%～39%)和記憶力(29%～38%)方面有所改善[27]?？梢园l(fā)現(xiàn)，經(jīng)過VNS治療后生活質(zhì)量的各項(xiàng)指標(biāo)均得到改善，而這些指標(biāo)得到改善均優(yōu)于藥物的使用[27-28]。

8 展望與總結(jié)

隨著研究的不斷深入，近些年來經(jīng)皮耳神經(jīng)刺激術(shù)開始走進(jìn)人們的視野。最主要的優(yōu)點(diǎn)是可以避免手術(shù)，從而可以避免與手術(shù)相關(guān)的不良事件，比如術(shù)后感染，聲音嘶啞等并發(fā)癥。李莉莉[29]的一項(xiàng)臨床療效觀察的研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮電刺激耳迷走神經(jīng)刺激術(shù)的患者在治療24周后，癲癇發(fā)作頻率明顯減少。改善率達(dá)到76.0%，顯著高于經(jīng)皮電刺激非耳迷走神經(jīng)刺激術(shù)的患者，并且治療后的患者機(jī)敏性、語言交流能力均高于治療前。并且在動物模型中已經(jīng)證實(shí)NTS神經(jīng)元是與迷走神經(jīng)耳支的投射關(guān)系，通過給予經(jīng)皮迷走神經(jīng)電刺激癲癇病的大鼠模型，大鼠的癲癇可以得到有效的控制，并且癲癇發(fā)作頻率明顯減少，從而支持經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)作為植入或VNS治療難治性癲癇的替代療法。但是在一項(xiàng)涉及10例難治性癲癇患者的概念驗(yàn)證試驗(yàn)中[30]，其中5例患者報(bào)告癲癇發(fā)作頻率有所減少，但沒有人達(dá)到50%的減少，其效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如植入式VNS。而最近的一項(xiàng)研究中[31]，將20例成人患者每天接受4 h的經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療(T1)，隨后進(jìn)行2個(gè)月的沖洗期治療(T2)，應(yīng)答者(發(fā)作總數(shù)減少>30%)隨后每天接受2 h的t-VNS治療，持續(xù)6個(gè)月(T3)，并且都進(jìn)行腦電圖的檢查。將T1和T2時(shí)記錄的癲癇發(fā)作頻率和類型與進(jìn)入研究前3個(gè)月的發(fā)作頻率和類型進(jìn)行比較(T0)，在T1時(shí)，6例患者被認(rèn)為是應(yīng)答者，在這些患者中，T3時(shí)癲癇發(fā)作頻率比T0時(shí)平均減少60%，比T2時(shí)減少51%。應(yīng)答者跌倒發(fā)作的頻率(5/6；83.3%)高于無反應(yīng)者(3/14；21.4%)(P=0.010)，使他們的發(fā)作頻率減少了47.5%～100%，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大約有1/3的入選研究的患者癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少。綜上所述，由于經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)并沒有進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究，樣本量較少，且目前關(guān)于經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)的報(bào)道較少，但是可以進(jìn)一步研究是否可以將經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)作為植入式VNS術(shù)前評估的一項(xiàng)有效工具。綜上目前VNS是治療難治性癲癇的一種有效的治療方法。

VNS作為一種神經(jīng)調(diào)控療法，有著悠久的應(yīng)用歷史。盡管目前對于VNS治療癲癇的機(jī)制仍在研究當(dāng)中，但是經(jīng)過以上綜述發(fā)現(xiàn)，VNS對于降低癲癇發(fā)作頻率以及改善生活質(zhì)量等方面有著確切的療效。雖然目前在控制并發(fā)癥以及手術(shù)方式等方面已經(jīng)日趨成熟，由于應(yīng)用VNS治療經(jīng)濟(jì)成本問題，大部分的癲癇患者難以承擔(dān)治療費(fèi)用，因此在治療選擇上大部分患者更傾向于選擇藥物治療或者手術(shù)切除。在完全控制癲癇方面，VNS并不能達(dá)到患者所預(yù)期的效果，因此作為術(shù)前評估，除了應(yīng)用核磁以及腦電圖之外，是否需要考慮應(yīng)用經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激術(shù)作為一種術(shù)前評估工具，從而為永久性植入VNS設(shè)備提供可靠的依據(jù)。隨著科技的進(jìn)步，VNS設(shè)備不斷更新完善，終會普及到每一例癲癇患者身上，這同時(shí)也需要每一位癲癇學(xué)者的努力。