光動力治療口腔黏膜癌及癌前病變的臨床進(jìn)展*

馬婧媛 李靖敏

光動力療法(Photodynamic therapy，PDT)是一種溫和、局部和相對安全的臨床治療技術(shù)。它是由低功率激光激活光敏劑，相對選擇性地破壞增生異常細(xì)胞發(fā)揮治療作用[1]。PDT 已成為繼手術(shù)、放化療治療疾病的又一重要治療手段。隨診PDT 進(jìn)一步研究，其應(yīng)用已不再局限于腫瘤領(lǐng)域，在口腔黏膜疾病、牙體牙髓、牙周及種植體周圍炎等方面的治療也取得了突破。本文將對PDT 在口腔黏膜腫瘤、口腔黏膜癌前病變等疾病的治療方面進(jìn)行綜述。

1.口腔癌

口腔癌是發(fā)生在口腔的惡性腫瘤的總稱，常發(fā)生在舌，頰等部位。手術(shù)和放療是口腔T1 期鱗狀細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，但手術(shù)常需擴大切除正常組織來確保無腫瘤邊緣，而影響患者生活質(zhì)量。美國癌癥中心的擴大切除指導(dǎo)方針建議1.5cm～2.0cm 的范圍。而且約有1/3 的口腔癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)或?qū)Ψ呕煵幻舾衃2]，因此需要尋找損傷小且有效的治療口腔癌的方法。PDT 的主要優(yōu)勢是可以保存口腔組織。通常認(rèn)為PDT 會導(dǎo)致腫瘤床層壞死和邊緣炎癥，導(dǎo)致組織損失更少。而且治療后形成的痂為再次粘膜化提供了膠原網(wǎng)絡(luò)，術(shù)后纖維化程度較輕[3]。

外源性5－氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinic acid，5-ALA)介導(dǎo)的PDT 已被用于多種口頸部腫瘤，包括早期的口腔鱗癌，具有良好的預(yù)后。Figueira JA 等發(fā)現(xiàn)局部使用20%的5-ALA 作為光敏劑，使用LED 燈15 分鐘，每次間隔7 天，臨床治療效果較好[4]。然而，一些臨床報告顯示，頭頸部腫瘤在PDT 治療后復(fù)發(fā)，提示該療法有一定的局限性。De Visscher SA 等發(fā)現(xiàn)對于T1 腫瘤，患者在最初的PDT 或手術(shù)后都有進(jìn)一步治療的需要，兩者比較無差異。然而，對于T2 腫瘤，相對PDT 治療后的患者需要更多的再治療，而手術(shù)治療的患者遠(yuǎn)期療效更好[5]。

上消化道局部晚期可切除癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是手術(shù)切除后放療、放化療或原發(fā)性放化療。盡管有這些強大的治療方案，這些腫瘤的預(yù)后仍然很差，有60%的復(fù)發(fā)率或轉(zhuǎn)移，只有21%的復(fù)發(fā)性口腔癌患者手術(shù)后可以治愈[6]。外科手術(shù)是口咽癌治療后復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)治療辦法，但由于患有合并癥、腫瘤的分期和部位不同，患者并不都能進(jìn)行手術(shù)。Tan等[6]的研究表明，如果腫瘤厚度小于1 厘米，對于經(jīng)姑息性治療的口腔癌和口咽癌復(fù)發(fā)患者，治療安全有效，可延長患者的無復(fù)發(fā)生存期。Durbec M等學(xué)者研究口腔或口咽癌復(fù)發(fā)的患者，或在之前的放射區(qū)域再次出現(xiàn)腫瘤的患者，其中淋巴結(jié)或其他器官未見轉(zhuǎn)移。Temoporfin (Foscan R○)注射后96小時進(jìn)行激光治療。研究發(fā)現(xiàn)14 例完全緩解，1 例部分緩解?？偵媛? 年為72%，5 年為36%。疾病特異性生存率1 年為82%，5 年為45%。1 年無復(fù)發(fā)生存率為52%，5 年無復(fù)發(fā)生存率為34%。Foscan R○聯(lián)合PDT 治療淺表局限性復(fù)發(fā)性腫瘤，在生存和生活質(zhì)量改善方面效果顯著，不良事件或嚴(yán)重并發(fā)癥(永久性氣管切開和腸內(nèi)喂養(yǎng))較少[7]。

癌癥患者的放療和或化療常伴有口腔黏膜炎，疼痛嚴(yán)重影響患者飲食說話等生活質(zhì)量。Pires 等[8]學(xué)者應(yīng)用光生物調(diào)節(jié)療法Photobiomodulation therapy(PBM-T)單獨或聯(lián)合PDT 治療患有口腔黏膜炎的56 位癌癥患者。在PBM-T 組使用低能量激光每周一次共4 周(波長660nm,功率100 兆瓦,能量密度142J/cm2,點能源4J，輻照時間40 秒)。在PBM-T+PDT 組中，除上述PBM-T 外，患者用20 mL 光敏漱口水(姜黃素1.5g/L)沖洗，并用藍(lán)色(468nm)LED 照射口腔5 分鐘。研究發(fā)現(xiàn)PDT+PBM-T 尤其加速了口腔黏膜炎的愈合過程，使口腔炎癥病灶緩解時間從15 天縮短至11 天。王歡歡等總結(jié)了光動力治療可輔助化療,增強靶向特異性,并通過改變血管通透性介導(dǎo)藥物更好的在腫瘤區(qū)富集，可增強抗腫瘤療效并減少全身毒副作用[9]。

2.口腔扁平苔蘚

口腔扁平苔蘚(OLP)是一種慢性炎性疾病，發(fā)病率為0.5%～2%，癌變率為0.4%～2%[10]。外科手術(shù)、光動力治療、激光治療和激素等已用于OLP的治療。Hoseinpour Jajarm H 等在閱讀大量文獻(xiàn)后對低劑量激光、PDT 和皮質(zhì)類固醇治療OLP 的應(yīng)用做了綜述，發(fā)現(xiàn)低劑量激光治療前后疼痛有明顯差異，但使用低劑量激光治療可免除應(yīng)用皮質(zhì)類固醇藥物治療OLP 所引起的副作用。光動力治療OLP 病變前后大小無差異，其有效性尚無確切證據(jù)[11]。Akram Z 等發(fā)現(xiàn)PDT 可以有效的治療有癥狀OLP 患者。但與類固醇治療相比，PDT 并沒有明顯的改善OLP 臨床癥狀[12]。但發(fā)現(xiàn)一些有癥狀的OLP 患者，通過PDT 可以減少疼痛、燒灼和縮小病灶的大小[13]。Mirza S 等選取45 例患者，分PDT治療組：患者局部應(yīng)用50μl 甲苯胺藍(lán)(1mg/ml)微量吸液管和10 分鐘后被激光輻照使用GaAlAs激光(630 海里，10mW/cm2，連續(xù)波，光斑面積1cm2)；低激光能量組：二極管激光器(630 海里，10 兆瓦，連續(xù)波，光斑面積1cm2)；和第三組皮質(zhì)類醇藥物治療組：患者局部地塞米松(0.5mg/5ml)漱口水5 分鐘。在1 年隨訪后發(fā)現(xiàn)PDT 組的療效指數(shù)好于前兩組。在現(xiàn)有隨機對照研究范圍內(nèi)，PDT 和低劑量激光是治療成人OLP 侵蝕萎縮型的有效方法[14]。

3.口腔黏膜白斑

口腔黏膜白斑(OLK)是常見的口腔黏膜癌前病變，發(fā)病率為0.13%-34%，癌變率4%-13%[15]。Niranzena Panneer Selvam 等采用10%ALA 治療5 例白斑患者，隨訪一年發(fā)現(xiàn)，ALA-PDT 可以使白斑面積明顯縮小，其中2 例有消失，2 例部分消失，1 例沒有消失，所有病例均無復(fù)發(fā)[16]。Flávia Cristina Perillo Rosin 等通過在舌部局部應(yīng)用4NQO16 周后誘導(dǎo)出現(xiàn)發(fā)育不良病變后，采用兩次PDT 治療(間隔72 h)，發(fā)現(xiàn)局部應(yīng)用5-ALA 治療可以增加病損區(qū)血管通透性，降低血管密度。然而，在PDT 期間，這些病灶出現(xiàn)了繼發(fā)性血管新生，這為后期OLK 復(fù)發(fā)可能提供了理論基礎(chǔ)[17]。陳謙明等學(xué)者通過外用5-ALA 介導(dǎo)的光動力治療(ALA-PDT)治療OLK。配置20%的ALA 水溶液作為光敏液。半導(dǎo)體激光光源630nm±5nm 照射17 次，功率為100mw/cm2；每次照射3 分鐘后休息3 分鐘，以保持細(xì)胞內(nèi)有效的氧濃度，直到總光照劑量達(dá)到100J/cm2。他們發(fā)現(xiàn)ALA-PDT 微創(chuàng)性、療效好，系統(tǒng)性副作用低，已成為口腔白斑治療的第四種替代治療方法[18]。Li Y 等分析2018 年6 月至2019 年3 月的352 例口腔OLK 患者。使用的光敏劑有氨基乙酰丙酸、光敏纖維、亞甲基藍(lán)和氯-e6。激光波長為420～660nm，照射時間為60～1000s，功率密度為100～150mW/cm2?？傮w上，完全緩解率為32.9%，部分緩解率為43.2%，總緩解率為76.1%。隨訪時間1 個月至119 個月。OLK 的復(fù)發(fā)率為0～60%[19]。Xing Wang 等建議對于伴有上皮角化過度的OLK 患者，梅花針輔助PDT 可以取得良好療效[18]。在口腔白斑的非手術(shù)治療中，PDT 似乎是一種有用的治療策略[20]。

4.結(jié)語

綜上所述，PDT 為口腔黏膜病變(特別淺表病變和早期病變)提供了手術(shù)或放療之外的另一種選擇。目前，它在口腔臨床應(yīng)用方面的研究還處于起步階段，我們需要進(jìn)一步開展隨訪時間長、PDT參數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化、PDT 與其他各種治療方法療效比較的隨機對照研究，這些新研究將推動PDT 在口腔黏膜病治療方面進(jìn)一步進(jìn)展。