消失性骨病研究進展

宋雨 張恒巖 李梅 張嘉*

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院1.外科，2.骨科，3.內(nèi)分泌科，北京 100730）

消失性骨病又稱大塊骨溶解（massive osteolysis）或戈勒姆?。℅orham disease），是一種慢性侵襲性骨血管瘤或淋巴血瘤病，常以漸進性或急性骨骼溶解吸收為特征，最早于1955年由戈勒姆和斯托特（Gorham and Stout）對16例該疾病患者進行系統(tǒng)性研究總結(jié)而被命名[1]。由于其不明原因特發(fā)性骨骼溶解的奇特現(xiàn)象，該病又稱“幽靈骨病”“鬼怪病”[2]。隨著病程進展，該病可有骨溶解、肢體功能障礙等表現(xiàn)，乳糜胸等并發(fā)癥甚至威脅患者的生命。然而由于該病發(fā)病率低，較為罕見，迄今國際上報道僅兩百余例，臨床研究并不十分充分，病因及發(fā)病機制并不明確。本文對消失性骨病的臨床特點及診治進行綜述。

1 病因及發(fā)病機制

消失性骨病的病因及發(fā)病機制尚不完全清楚，近年來研究認為其主要與骨骼局部的淋巴管瘤或血管瘤病相關(guān)，其中新生淋巴管功能失調(diào)是重要的病理過程。有研究證實血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）水平升高可能提高患者的血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor,PDGF）二聚體PDGF-BB 水平，并通過干擾prospero 同源異型盒蛋白1（prospero homeobox protein 1,Prox-1）的表達而在淋巴管過度增生的信號傳導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3,4]。另有研究通過小鼠造模證實淋巴管內(nèi)皮細胞通過巨噬細胞集落刺激因子促進破骨細胞的形成和生物活性，其中血清白細胞介素-6（interleukin-6,IL-6）發(fā)揮重要的信號傳遞作用[5]。此外，其他研究顯示表皮生長因子受體-3（epidermal growth factor receptor-3,EGFR-3）、淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體-1（lymphatic vessel endothelial hyaluronan receptor-1,LYVE-1）等淋巴管生成途徑的分子表達增加，可能是促進淋巴管過度增生及破骨細胞激活的重要生物分子[6-10]。

2 臨床特點

2.1 起病特點

文獻報道該病患者以青年為主（平均發(fā)病年齡20.7 歲），其中男性發(fā)病多于女性（男女比例約2∶1），而另有文獻報道該病發(fā)病無性別差異[11,12]。溶骨的起病早期通常無顯著癥狀或表現(xiàn)，可能僅伴隨輕微的慢性痛，功能障礙不顯著，后期隨著骨缺失的積累，可能在外力的作用下發(fā)生病理性骨折，是該病常見的首發(fā)癥狀[13]。肩胛帶骨是最常受累的病變部位，好發(fā)頻率由高到低依次為骨盆、肩胛帶、四肢、胸腔及脊柱，此外亦有顱骨受累的病例報道[14]。有報道一半以上的患者僅累及股骨或肋骨或包括椎骨[11]。另有數(shù)據(jù)顯示30%的患者頜面部骨骼受累，其中以下頜骨最頻繁[15]。椎骨受累發(fā)生脊柱骨溶解的患者可能發(fā)生脊髓受累相關(guān)的截癱、骨感染、休克等癥狀[16]。消失性骨病病變侵及下位肋骨、胸椎致胸導(dǎo)管損傷可導(dǎo)致嚴重的乳糜胸，并有致死的病例報道，因此，消失性骨病合并乳糜胸往往提示病情較重，預(yù)后不佳，需要積極治療[17]。該病患者的血液學(xué)檢查通常無特殊異常，血鈣、血磷、血鎂等離子水平、鈣質(zhì)代謝、維生素D 代謝等通常顯示正常范圍，全身其他非受累骨骼通常為正常骨密度。

2.2 病程進展

消失性骨病常表現(xiàn)為慢性病程，病程較長、進展緩慢，并呈自限性，發(fā)展到一定階段后自行靜止。消失性骨病病情進展可大致分為兩期：第一期以不成熟的血管增生為主，逐漸發(fā)生骨溶解過程；第二期骨骼逐漸消失，殘留的過度增生的纖維組織替代溶解的骨組織包裹髓腔[18]。早期病變多侵犯單一骨骼，隨著病程發(fā)展，受累范圍逐漸擴大，直至同一受累解剖部位的骨骼全部溶解吸收。影像學(xué)檢查可觀察到漸進性溶骨的進展特點：早期可見骨小梁吸收區(qū)、骨皮質(zhì)變薄、消失，進展期可見骨皮質(zhì)向髓腔塌陷、受累骨干變細，而最終出現(xiàn)病理性骨折、骨缺損等表現(xiàn)。

消失性骨病的主要臨床特點為：早期臨床癥狀和功能學(xué)障礙不明顯，影像學(xué)檢查提示典型的溶骨表現(xiàn)。此外，因受累骨骼病變區(qū)域脈管系統(tǒng)增生，血流豐富，因此在功能及代謝相關(guān)影像學(xué)檢查中常表現(xiàn)出類似于惡性腫瘤的高血流、高代謝的影像學(xué)特點，由此，可疑惡性的影像學(xué)特點與穿刺活檢組織的良性病理結(jié)果的不一致表現(xiàn)，是臨床的另一重要臨床特點。

2.3 病理學(xué)特點

受累骨組織活檢或手術(shù)治療中發(fā)現(xiàn)病變組織常局限于骨膜下，而受累骨組織周圍的肌肉組織和結(jié)締組織通常無特異性病理學(xué)改變。病變早期，骨缺損區(qū)域的組織活檢常提示非特異性血管增生，呈血竇樣，伴有淋巴細胞和漿細胞等慢性炎性細胞浸潤，周圍被增生的纖維結(jié)締組織包繞，免疫組化染色可提示增生血管的內(nèi)皮細胞CD31、CD34 和D2-40 呈陽性表達，VEGF 和VEGFR-3 輕度陽性表達[19]。血管增殖的強度無特定規(guī)律，其特征是通道薄壁，常常為不成熟的紊亂脈管組織，尤其是淋巴管明顯增生并擴張[20]。病理檢查通?？梢妰H被覆單層內(nèi)皮細胞的竇隙樣脈管大量增生，周圍纖維組織增生包繞，組織學(xué)上表現(xiàn)為良性組織特性，但具有侵襲并破壞周圍關(guān)節(jié)及軟組織的生物學(xué)行為趨勢。病變晚期，異常增生的血管、淋巴管等脈管系統(tǒng)將骨組織徹底侵蝕耗盡，骨組織完全溶解消失，增生的纖維結(jié)締組織占位替代并填充骨髓腔，呈現(xiàn)骨髓腔鑄型。

3 影像學(xué)檢查

3.1 X線檢查

作為目前最常用的影像學(xué)檢查方法，X 線檢查價格較低，并可直觀反映受累骨的缺失情況，應(yīng)用較為廣泛。在骨溶解進程的早期，骨皮質(zhì)下及髓腔內(nèi)逐漸出現(xiàn)透亮區(qū)，而皮質(zhì)邊緣輪廓完整，繼而皮質(zhì)骨向中心皺縮，病情進展中期表現(xiàn)為骨皮質(zhì)破碎和缺失，直至病情進展晚期，骨質(zhì)完全溶解消失，僅殘余局部軟組織影[21,22]。

3.2 CT檢查

CT檢查可以更清晰地顯示溶骨性病變的位置和進展程度，通過橫斷面掃查可早期發(fā)現(xiàn)病理骨改變：骨小梁吸收區(qū)、骨皮質(zhì)變薄、消失；進展期骨皮質(zhì)向髓腔塌陷、骨干變細等也明確可見。通過三維重建，CT檢查可直觀顯示骨溶解的情況，并為后續(xù)同種異體移植物或假體的模擬和重建手術(shù)的計劃制定提供指導(dǎo)。此外，對于胸膜受累、乳糜漏、軟組織受累等其他情況也有一定的篩查意義。

3.3 MRI檢查

MRI 表現(xiàn)常常與病情進展有關(guān)，可以體現(xiàn)增生的脈管組織的病情分期。早期增生的血管組織在T2W1 相呈高信號，強化明顯；而骨溶解后期受累骨組織纖維化，T1、T2 相均低信號。病變在T1 加權(quán)圖像上顯示低密度，在T2 加權(quán)圖像上顯示高密度，然而新生血管進展程度和纖維化程度不同，可有不同的表現(xiàn)，通常為異質(zhì)性外觀?？傮w而言，MRI 可以準確地檢測疾病的程度，包括是否有軟組織受累等情況[23]。

3.4 其他檢查

骨顯像放射性示蹤劑攝取增加提示病理性骨折，而溶骨性病變的攝取通常無明顯增加，由于血運豐富，受累區(qū)域可有異常顯影[24]。對于胸椎及肋骨受累的患者，上肢淋巴管顯影可助于篩查淋巴漏或乳糜胸等較為嚴重的并發(fā)癥情況。

4 診斷與治療

4.1 診斷標準

1983 年Heffez 等[25]總結(jié)大規(guī)模骨溶解的標準描述為：無成骨細胞反應(yīng)及無營養(yǎng)不良性鈣化；活檢可見血管瘤樣組織；缺乏細胞異型性；局部進行性骨吸收表現(xiàn)；非擴張性、非潰瘍性病變；無內(nèi)臟受累；X 線檢查提示溶骨表現(xiàn)；排除遺傳性、代謝性、腫瘤性、免疫性或感染性病因。

4.2 鑒別診斷

消失性骨病需與多種伴有骨溶解或骨缺失的疾病進行鑒別診斷，如遺傳性多發(fā)骨溶解、骨髓炎、骨惡性腫瘤性骨溶解、嗜酸性肉芽腫、中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病相關(guān)骨溶解（脊髓空洞癥、脊髓癆）等。除滿足相應(yīng)特異性診斷標準以外，起病情況、癥狀表現(xiàn)、病程進展情況、輔助檢查和治療反應(yīng)性等均有鑒別診斷的提示作用。

4.2.1 遺傳性骨代謝疾病

常伴隨骨溶解的癥狀，可通過遺傳家族史、伴隨癥狀和病程進展特點等進行鑒別診斷。Hajdu-Cheney 綜合征是一種罕見的遺傳性骨代謝疾病，除了肢端骨質(zhì)溶解，該病常伴隨身材矮小、顱面變化、牙周炎和早產(chǎn)等癥狀，可通過伴隨癥狀和基因測序進行鑒別診斷[26]。家族性擴張性骨溶解癥（familial expansile osteolysis,FEO）是一種罕見的常染色體顯性遺傳綜合征，其特征是骨代謝異常、骨痛、早期傳導(dǎo)性聽力下降和牙齒異常，該疾病的骨病變特征為骨小梁結(jié)構(gòu)紊亂，病損區(qū)域可由局限逐漸擴大并可涉及四肢骨骼甚至全身性骨[27]。家族遺傳性的骨代謝疾病通常伴隨有全身其他代謝相關(guān)癥狀，在早期發(fā)病癥狀不典型時，基因測序可作為鑒別診斷依據(jù)。

4.2.2 全身淋巴異常（generalized lymphatic anomaly,GLA）

可與消失性骨病有相似的癥狀和體征。GLA 是一種多系統(tǒng)疾病，通常也影響骨骼，GLA 的發(fā)現(xiàn)涉及范圍更廣，尤其是闌尾骨骼、離散的大囊性淋巴畸形和內(nèi)臟器官病變[28,29]。

4.2.3 Sudeck外傷后骨萎縮癥

通常表現(xiàn)為骨脫鈣而非骨溶解消失，是炎癥、感染或創(chuàng)傷性損傷愈合期間常見的炎癥過程，通常預(yù)后良好，外傷病史及病程進展特點也具有提示作用[30]。

4.2.4 血管瘤性大塊骨消失癥

通常伴有廣泛受累的皮下肌肉軟組織，MRI 檢查顯示的病變血供特點及分布范圍、查體等可以鑒別診斷。

4.2.5 其他疾病伴骨受累

代謝性疾病伴隨的骨受累常表現(xiàn)為血液學(xué)檢查的異常，如甲狀旁腺功能亢進通常伴有血磷、血鈣水平的異常。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以累及關(guān)節(jié)為主，血液學(xué)分子檢查常有鑒別診斷意義。腎病相關(guān)性骨溶解多見于兒童，以腕骨和跗骨為主，通常伴有高血壓、氮血癥等其他表現(xiàn)，通常無血管瘤表現(xiàn)。

4.3 治療

目前，靜止期或活動期消失性骨病均無特別理想的治療方案，通常以多種方法聯(lián)合的綜合治療為主，輔以對癥及支持治療，結(jié)合患者的具體情況采用適宜的治療策略。消失性骨病的主要治療原則是抑制骨吸收、預(yù)防和處理并發(fā)癥。

4.3.1 藥物

現(xiàn)階段該病的藥物治療原則是抑制破骨細胞活性，抑制血管生成，抑制免疫系統(tǒng)的過度激活，通常采用多種藥物復(fù)合療法，可與手術(shù)治療結(jié)合進行。

雙膦酸鹽類藥物可促骨質(zhì)修復(fù)，有效緩解局部疼痛及骨溶解進程。有個案報道因持續(xù)存在骨溶解現(xiàn)象而應(yīng)用雙膦酸鹽長達17年，骨溶解抑制效果良好，病程進展緩慢，無明顯不良反應(yīng)[31,32]。北京協(xié)和醫(yī)院一項納入12例消失性骨病患者的研究通過應(yīng)用雙膦酸鹽治療后進行中位30 個月（6 個月至7 年）的隨訪證實，雙膦酸鹽治療1年后血清β-CTX 水平明顯下降，無溶骨范圍的擴大和新發(fā)溶骨病變[19]。另有文獻報道，雙膦酸鹽治療后中位隨訪時間達20個月后，83%的消失性骨病患者病情穩(wěn)定，無骨吸收進展的影像學(xué)征象。

免疫抑制劑類藥物已被證明可有效減緩甚至逆轉(zhuǎn)消失性骨病進程中的骨破壞作用，其主要原理是調(diào)節(jié)并抑制異常增生的淋巴管系統(tǒng)。最常用的單藥或聯(lián)合用藥是干擾素（interferon,IFN）-α2b，該類藥物可抑制淋巴管的過度增生并改善骨溶解癥狀，并有望改善消失性骨病的預(yù)后[33,34]。有個案報道每天皮下注射15 萬U 的IFN-α 治療2 個月后改為每周1次的頻率維持治療方案可有效阻止骨溶解進展，在給藥10 個月后消失的第7 至第10 肋再次出現(xiàn)，1 年后停藥，且停藥后10 個月隨訪時病情無進展和復(fù)發(fā)，其他案例也有IFN-α 與雙膦酸鹽類合用成功抑制骨溶解進展的報道[34,35]。

M-TOR抑制劑（雷帕霉素類，如西羅莫司和依維莫司）可通過抑制細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來抑制T 淋巴細胞的活化，從而抑制淋巴管生成生長因子的表達而減輕破骨細胞的過度激活，具有一定的治療效果[36,37]。此外，降鈣素、成骨營養(yǎng)素（鈣、磷、維生素D 等）等，通過抑制骨溶解、促進骨合成，也有一定的協(xié)同支持治療作用[38]。

生物靶向治療是該病新興的治療研究熱點。破骨細胞分化因子核因子κB（nuclear factor-κB,NFκB）配體受體激活劑（receptor activator of NF-κB ligand,RANKL）是腫瘤壞死因子家族成員，通過NF-κB 受體激活劑結(jié)合促進破骨細胞的生成和分化，是骨吸收的關(guān)鍵介質(zhì)。有文獻證實地諾單抗（denosumab）是一種針對RANKL 的人類單克隆抗體，在骨質(zhì)疏松、骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療中有效抑制骨吸收，現(xiàn)已有數(shù)例成功控制骨溶解進展的消失性骨病治療的病例報道[39,40]。近期有文獻報道KRAS過度激活表達的消失性骨病小鼠模型試驗中，MEK1/2 抑制劑曲美替尼通過抑制淋巴管過度發(fā)育表現(xiàn)出一定的治療意義，此外尚有其他生物靶向藥物正在進行基礎(chǔ)及臨床實驗研究中[41]。

4.3.2 放療

對于無法手術(shù)、骨溶解復(fù)發(fā)或多發(fā)骨受累的消失性骨病患者，放療為相對適宜的治療方法。放療可有效抑制受累部位不成熟淋巴管系統(tǒng)及血管系統(tǒng)的過度增生，降低內(nèi)皮細胞增殖活躍度和相關(guān)信號分子網(wǎng)絡(luò)的過表達程度，抑制破骨細胞的過度激活，從而有效減緩77%～80%的病情進展[42]。此外，放療可減輕疼痛，也用于緩解急性期病情進展，并于術(shù)前抑制骨溶解進程。國際范圍內(nèi)廣泛推薦的總放療劑量是36～45 Gy，該劑量可有效控制病情的進展，若考慮患者基礎(chǔ)情況而減量放療（16～20 Gy）也可以達到緩解胸腔癥狀的療效[28,43]。需要注意的是，放療可導(dǎo)致骨壞死、組織惡變和發(fā)育不良等副作用，因此，對于接受大劑量放射治療的患者應(yīng)警惕繼發(fā)性惡性腫瘤和生長受限風(fēng)險，尤其是青少年患者，在其他治療無效而采取放療治療后，應(yīng)密切關(guān)注相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生[44]。

4.3.3 手術(shù)

消失性骨病的手術(shù)治療措施一般以病灶切除、植入骨移植物或假體重建、處理并發(fā)癥等目的為指征[45,46]。骨活檢可取得受累骨組織的病理結(jié)果，具有重要的輔助診斷意義。骨缺損較重時，可采用內(nèi)固定術(shù)、外固定術(shù)、假體置換術(shù)、人工關(guān)節(jié)置換術(shù)等維持缺失的骨功能，有時需截肢去除病變。此外，脊柱受累合并截癱常需減壓固定并保護脊髓，發(fā)生腦脊液漏及乳糜胸者，宜采用引流，預(yù)防感染措施。對于伴有乳糜胸的消失性骨病患者可采用胸膜切除術(shù)、胸膜固定術(shù)、胸導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)等手術(shù)對癥治療，輔以放療、IFN 治療和博來霉素等緩解病情進展[47]。有報道通過植骨誘導(dǎo)成骨，或通過同種異體移植骨修復(fù)骨缺損，結(jié)合關(guān)節(jié)置換也可有較好的治療效果[48,49]。通常臨床治療中為有效地阻止消失性骨病病情進展，常綜合應(yīng)用多種治療方法。

5 并發(fā)癥與預(yù)后

消失性骨病通常具有自限性，在單發(fā)或多發(fā)受累骨溶解消失后通常可進入靜止期。受累骨消失可能影響骨或關(guān)節(jié)功能，少數(shù)病例病變侵及重要器官而致死。有脊柱受累或威脅神經(jīng)功能的患者需要進行脊柱穩(wěn)定手術(shù)。發(fā)生乳糜胸是可能威脅生命主要后遺癥，據(jù)報道發(fā)病率約為17%，死亡率高達34%，需積極手術(shù)處理[50]。長期預(yù)后方面，有文獻報道，接受雙膦酸鹽治療的患者遠期隨訪評估時，美國肌骨胳腫瘤協(xié)會（Musculoskeletal Tumor Society,MSTS）評分、副反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale,TESS）評分和重新融入正常生活指數(shù)（re-integration to normal living index，RNL）評分得分均良好，其整體評分水平與骨質(zhì)疏松癥的患者相似；與老年患者相比，年輕患者生活質(zhì)量量表（quality of life，QoL）評分更高，可能得益于年輕患者骨代謝更快、對治療的適應(yīng)性更高[51]。

6 展望

目前，消失性骨病的發(fā)病機制尚未完全清楚，該疾病進展的病理生理學(xué)過程尚不確切，缺乏特異高效的治療措施。雖然現(xiàn)有的藥物治療、放療及手術(shù)治療等綜合治療策略可以在一定程度緩解該疾病的進展，但仍有一部分患者預(yù)后較差，尤其是合并乳糜漏的患者有較高的死亡風(fēng)險，因此，進一步的分子及生物機制研究對于確立最佳的治療策略具有重要意義?，F(xiàn)階段對于該疾病的研究前沿主要集中在發(fā)病機制方面，針對血管及淋巴管等脈管系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)的分子層面研究正廣泛開展，并有文獻報道了部分基因及蛋白質(zhì)分子在動物實驗中展現(xiàn)出的治療潛能，有望在將來開展臨床研究驗證特異性治療靶點，為該病患者帶來新的福音。同時，對于目前現(xiàn)有的新興治療方案，擴大臨床研究樣本量，進行基因組學(xué)、代謝組學(xué)等多層面的歸納研究、并進行長期隨訪以驗證療效，對于該病的診療進步也大有裨益。總之，該病的研究旨在為患者找到最優(yōu)治療方案，提高療效，減少甚至預(yù)防治療相關(guān)不良事件，從而保障患者生活質(zhì)量。