血尿酸正常痛風(fēng)的機(jī)制研究進(jìn)展

胡有元

民勤縣泉山中心衛(wèi)生院，甘肅 武威 733300

痛風(fēng)是由于機(jī)體內(nèi)嘌呤代謝異常，導(dǎo)致體內(nèi)尿酸鹽在關(guān)節(jié)、外周組織內(nèi)沉積，引起局部多種炎性介質(zhì)釋放而出現(xiàn)的代謝性風(fēng)濕?。?］。持續(xù)高尿酸血癥是發(fā)生痛風(fēng)的生化基礎(chǔ)，臨床中如果非同日的血尿酸超過(guò)420μmol/L 就可以被診斷為高尿酸血癥［2］。高尿酸血癥和痛風(fēng)在西方發(fā)達(dá)國(guó)家一直在持續(xù)增長(zhǎng)，也是這些國(guó)家老年男性中最普遍的炎癥性關(guān)節(jié)炎［3］。有數(shù)據(jù)顯示，痛風(fēng)在西方男性的患病率為3%～6%，女性為1%～2%，80 歲以上的男性和女性患病率分別上升至10%和6%［4］。隨著我國(guó)人民生活水平的提高，高尿酸血癥、痛風(fēng)在我國(guó)的發(fā)病率也日益增加，目前我國(guó)高尿酸血癥的發(fā)病率為13.3%，痛風(fēng)的發(fā)病率為1.1%，高尿酸血癥目前是我國(guó)繼高血糖、高血壓、高血脂之后的“第四高”［5］。痛風(fēng)除了可以引起足趾關(guān)節(jié)、全身其他關(guān)節(jié)的劇烈疼痛外，長(zhǎng)期慢性的反復(fù)發(fā)作還會(huì)形成痛風(fēng)石，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形，嚴(yán)重影響關(guān)節(jié)功能的活動(dòng)，此外還會(huì)損害心血管、腎臟等其他系統(tǒng)的功能。臨床中只有5%的高尿酸血癥患者在尿酸超過(guò)9mg/dL 才會(huì)出現(xiàn)痛風(fēng)［6］，相當(dāng)一部分急性痛風(fēng)患者臨床中雖然有典型的關(guān)節(jié)疼痛、紅腫等癥狀，但是血尿酸水平卻處于正常范圍，因此，臨床中對(duì)于痛風(fēng)的診斷只依靠血尿酸指標(biāo)可能出現(xiàn)漏診、誤診。本文就血尿酸正常痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制及相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述，以期為該病的臨床診斷提供思路。

1 高尿酸血癥的發(fā)生機(jī)制

尿酸是內(nèi)源性和膳食嘌呤代謝的最終產(chǎn)物，98%的尿酸在血液中以尿酸鹽離子的形式存在，當(dāng)尿酸鹽在血液中的濃度超過(guò)6.8mg/dL 時(shí)，其形成尿酸鹽鈉晶體沉淀的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加。血尿酸主要由嘌呤飲食代謝產(chǎn)生的外源性尿酸和細(xì)胞代謝產(chǎn)生的內(nèi)源性尿酸組成，尿酸的排出主要依靠腎臟和胃腸道排泄。因此血尿酸在體內(nèi)的高低取決于其產(chǎn)生與排出之間的平衡關(guān)系。臨床上只有10%的痛風(fēng)病例是尿酸分泌增加引起的，其余90%是由于腎臟排泄不足引起的［7］。攝入高嘌呤的熟食或加工食品，尤其是動(dòng)物內(nèi)臟、海鮮等食物是增加尿酸前體的關(guān)鍵因素，而富含植物嘌呤的食物，如豆類、奶制品、蘑菇等，對(duì)高尿酸血癥和痛風(fēng)沒(méi)有任何風(fēng)險(xiǎn)。酒精是引起痛風(fēng)的又一危險(xiǎn)因素，不同的酒精飲料引起高尿酸血癥和痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)也不同，葡萄酒是酒精飲料中風(fēng)險(xiǎn)最低的［8］。細(xì)胞周轉(zhuǎn)的加速是產(chǎn)生內(nèi)源性尿酸的重要原因，此外組織的損傷、化療及肥胖都會(huì)導(dǎo)致尿酸的增加，增加高尿酸血癥及痛風(fēng)的發(fā)生率。大約三分之二的尿酸是在腎臟中排出的，血液中的尿酸鹽在腎臟中首先通過(guò)腎小球的濾過(guò)，幾乎所有的尿酸鹽都被近端小管重吸收，部分再通過(guò)分泌，繼續(xù)被近端小管末端重吸收，最終排出體外的只有濾過(guò)的10%，其余則被機(jī)體重新吸收。尿酸晶體是不可溶解的，無(wú)法獨(dú)立穿過(guò)細(xì)胞膜，需要借助特殊的膜轉(zhuǎn)運(yùn)體才能穿過(guò)細(xì)胞膜，其中最主要的裝運(yùn)體是URAT1 和有機(jī)陰離子裝運(yùn)體 OAT1 和 OAT3［9］。腎臟中的 URAT1 可以將濾過(guò)液的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)至近曲小管，一些藥物可以通過(guò)影響URAT1 的活性來(lái)改變尿液中尿酸的含量。雖然人體內(nèi)只有三分之一的尿酸鹽是通過(guò)胃腸道排出，但是如果胃腸道內(nèi)裝運(yùn)體ABCG2 分泌功能降低，那么胃腸道排泄尿酸的功能也會(huì)減弱，導(dǎo)致血清中尿酸鹽水平增加，加劇腎臟的負(fù)擔(dān)。此外尿酸的排泄還與多種基因相關(guān)。尿調(diào)節(jié)素是一種輔助調(diào)節(jié)水的通透性的基因，它的突變可以導(dǎo)致尿酸排泄量減少，血尿酸增加。SLC22A12基因及SLC2A9 基因均可以編碼腎小管上的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白URAT1，兩種基因的多態(tài)性也可以影響尿酸排除，導(dǎo)致血尿酸水平的升高［10］。

2 急性痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制

尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)腔的沉積是觸發(fā)痛風(fēng)的原因。沉淀的晶體被滑膜細(xì)胞吞噬而啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致溶酶體酶的釋放，嚴(yán)重趨化因子的產(chǎn)生，此外尿酸鹽晶體還可以通過(guò)與膜脂和糖蛋白直接交聯(lián)，來(lái)改變吞噬細(xì)胞細(xì)胞膜的穩(wěn)定性，產(chǎn)生劇烈的炎癥反應(yīng)。單核細(xì)胞、肥大細(xì)胞的初始激活以及中性粒細(xì)胞的激活是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制。低分化的單核細(xì)胞吞噬尿酸鹽晶體后產(chǎn)生大量的TNF、IL-1、IL-6、IL-8 和內(nèi)皮素，使血管的通透性增加，血管舒張，中性粒細(xì)胞趨化導(dǎo)致局部中性粒細(xì)胞的流入，觸發(fā)典型的炎癥反應(yīng)。另外，關(guān)節(jié)滑膜中的白三烯、血小板活化因子及IL-8 也會(huì)進(jìn)一步加重關(guān)節(jié)的炎癥反應(yīng)［4］。此外，關(guān)節(jié)的水化狀態(tài)、溫度、pH 值、膠原及蛋白聚糖等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的存也在會(huì)影響關(guān)節(jié)液中尿酸鈉晶體的沉積。通常來(lái)說(shuō)，急性發(fā)作的痛風(fēng)具有一定的自限性，這些炎癥反應(yīng)會(huì)在幾個(gè)小時(shí)或幾天內(nèi)消退，這是通過(guò)體內(nèi)的巨噬細(xì)胞清除吞噬尿酸鹽晶體來(lái)實(shí)現(xiàn)的，另外巨噬細(xì)胞對(duì)細(xì)胞凋亡后殘留物的清除，也能進(jìn)一步阻止炎癥聯(lián)級(jí)反應(yīng)的進(jìn)行［11］。

3 血尿酸正常痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制

血尿酸的檢查有助于有癥狀患者痛風(fēng)的臨床診斷，但是急性痛風(fēng)患者的血尿酸水平不總是升高的。有學(xué)者通過(guò)評(píng)價(jià)6 項(xiàng)研究對(duì)急性痛風(fēng)患者血尿酸水平的評(píng)估發(fā)現(xiàn)，雖然這6 項(xiàng)研究的診斷方法及對(duì)正常血尿酸水平定義存在差異，但是都發(fā)現(xiàn)了11%～49%的急性痛風(fēng)患者的血尿酸水平處于正常范圍，更有趣的是其中81%在被診斷為痛風(fēng)后不久才出現(xiàn)高尿酸血癥［12］。Schlesinger 等［13］對(duì) 339 例患者進(jìn)行了大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，對(duì)急性痛風(fēng)期間正常血清尿酸鹽水平發(fā)生的情況研究發(fā)現(xiàn)，32%的痛風(fēng)患者血尿酸在正常范圍。日本一個(gè)團(tuán)隊(duì)通過(guò)采用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，近一半被診斷為急性痛風(fēng)患者的血尿酸是正常水平［14］。越來(lái)越多的研究證明了正常水平的血尿酸并不能排除急性痛風(fēng)，然而在臨床工作中，臨床醫(yī)師對(duì)急性痛風(fēng)的臨床診斷和治療，很大程度上都依賴于血尿酸的檢測(cè)結(jié)果，如果患者在痛風(fēng)急性發(fā)作期間血尿酸處于正常水平，那么可能漏診。因此，臨床醫(yī)師知曉急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)血尿酸可能在正常范圍內(nèi)，將會(huì)減少漏診的可能性。

目前，對(duì)于血尿酸正常痛風(fēng)的發(fā)生機(jī)制可以從以下幾方面解釋。痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)由于尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)腔滑膜的大量沉積，使血液中的尿酸鹽濃度一過(guò)性下降，血尿酸處于正常水平［15］。急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)因?yàn)殛P(guān)節(jié)的劇烈疼痛，導(dǎo)致患者體內(nèi)腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加，同時(shí)急性炎癥所致的CRP 和IL-6 水平的增加，導(dǎo)致尿酸排出的增加，最終導(dǎo)致機(jī)體中的血尿酸處于正常水平［14］。有研究發(fā)現(xiàn)，近期進(jìn)行血液透析治療和胃腸道手術(shù)的患者，發(fā)生正常性血尿酸痛風(fēng)的比例更為常見(jiàn)，進(jìn)行胃腸道手術(shù)的患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)食物消化吸收功能的減弱和胃腸道尿酸鹽排出的障礙，但前者似乎更為明顯［16］。一些使用利尿劑或者酒精中毒的患者在進(jìn)行治療時(shí)出現(xiàn)的痛風(fēng)，當(dāng)?shù)懦@些因素后患者就會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)楦吣蛩嵫Y［20］。許多應(yīng)用別嘌醇或利尿劑治療痛風(fēng)的患者，其血尿酸一般也會(huì)處于正常水平［13］。此外，尿酸鹽在pH7.4 和37℃的生理?xiàng)l件下的溶解度為404μmol/L（6.8mg/dL），但是當(dāng)周圍溫度小于25℃時(shí)，尿酸鹽的溶解度會(huì)下降1/4［20］，表明遠(yuǎn)離機(jī)體中心體溫的部位，如四肢末端、耳朵等區(qū)域，即使機(jī)體處于正常的血尿酸水平，這些區(qū)域也會(huì)出現(xiàn)血尿酸鹽長(zhǎng)期過(guò)飽和的狀態(tài)，甚至形成痛風(fēng)石［17］。

4 小結(jié)

1977 年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定了診斷痛風(fēng)的標(biāo)準(zhǔn)，將關(guān)節(jié)穿刺液鏡檢發(fā)現(xiàn)尿酸結(jié)晶作為診斷痛風(fēng)的金標(biāo)準(zhǔn)，高尿酸只是一項(xiàng)潛在指標(biāo)并非診斷標(biāo)準(zhǔn)，需要結(jié)合其他指標(biāo)來(lái)綜合評(píng)判［18］。歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟也認(rèn)為，血尿酸的診斷價(jià)值有限，尤其是在急性痛風(fēng)時(shí)，其不能較好地反映患者病情的整體水平，而是受到諸多因素的影響［19-20］。有學(xué)者通過(guò)對(duì)尿酸代謝前體次黃嘌呤和黃嘌呤進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，次黃嘌呤和黃嘌呤在有或沒(méi)有高尿酸血癥的痛風(fēng)患者中的其血漿濃度均高于健康人，認(rèn)為它可能是一種潛在的能替代目前檢測(cè)血尿酸的一種簡(jiǎn)單、快速、敏感的新方法［21］。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始呼吁修改血尿酸的上限水平，他們認(rèn)為經(jīng)過(guò)幾十年的流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的積累，許多證據(jù)表明將確定參考范圍的老方法應(yīng)用于血尿酸可能存在一些缺陷，會(huì)使得其正常范圍“右移”，即上限過(guò)高。許多臨床證據(jù)表明血尿酸即使不在其飽和限度也會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響，認(rèn)為應(yīng)該將其上限水平定為6mg/dL 更為合理［3］。近年來(lái)關(guān)節(jié)超聲和雙源CT 的迅速發(fā)展，為高尿酸血癥和痛風(fēng)的診斷提供了新的契機(jī)。超聲對(duì)評(píng)估尿酸鹽在肌腱處的沉積具有極高的靈敏度，對(duì)痛風(fēng)石所致的關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)的破壞也具有優(yōu)勢(shì)［22］。雙源CT 可以特異的發(fā)現(xiàn)尿酸鹽的沉積，2015 年美國(guó)風(fēng)濕學(xué)會(huì)也將雙源CT 的檢測(cè)結(jié)果作為痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)之一［23］。

綜上所述，在一些急性痛風(fēng)患者中正常的血尿酸水平并不能排除痛風(fēng)的發(fā)作，因?yàn)橥达L(fēng)石的持續(xù)存在，尿酸持續(xù)排出等諸多因素的影響，單純的血尿酸水平并不能代表患者機(jī)體內(nèi)真正的尿酸水平，需要我們進(jìn)一步研究血尿酸與機(jī)體內(nèi)尿酸的關(guān)系，了解急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)血尿酸水平與病情的進(jìn)展關(guān)系，也迫切需要一種新的，更為簡(jiǎn)便、敏感的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，為痛風(fēng)的診斷提供可靠依據(jù)。