多模態(tài)MRI 對(duì)乳腺癌化療相關(guān)認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

周小榆 劉代洪 張久權(quán)*

乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，化療是乳腺癌病人術(shù)后降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)生存期的主要方法。隨著乳腺癌防治水平的提高，病人死亡率下降，生存期延長(zhǎng)，但化療后普遍存在認(rèn)知功能障礙?；熛嚓P(guān)認(rèn)知功能障礙（chemotherapy related cognitive impairment，CRCI）又稱化療腦，是非中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤化療后的常見并發(fā)癥。病人可表現(xiàn)為注意力、記憶力、學(xué)習(xí)能力、執(zhí)行能力、信息處理速度等下降[1]。2019 年的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，認(rèn)知障礙在乳腺癌病人接受化療后的發(fā)生率可達(dá)50%[2]，其嚴(yán)重影響乳腺癌病人的生活質(zhì)量。CRCI 目前沒有明確的檢查手段，主要通過認(rèn)知相關(guān)量表評(píng)分進(jìn)行評(píng)估，而MRI 檢查技術(shù)可提供腦結(jié)構(gòu)、代謝、灌注和功能改變的參數(shù)，可為CRCI 的機(jī)制研究、早期診斷和癥狀評(píng)估提供依據(jù)。本文對(duì)多模態(tài)MRI 技術(shù)評(píng)估乳腺癌病人CRCI 的現(xiàn)狀和進(jìn)展予以綜述，重點(diǎn)關(guān)注影像參數(shù)異常與認(rèn)知狀態(tài)的關(guān)系。

1 結(jié)構(gòu)性MRI 研究現(xiàn)狀

1.1 腦灰質(zhì)形態(tài)學(xué)的MRI 研究 基于體素的形態(tài)學(xué)分析（voxel-based morphometry，VBM）是一種利用T1加權(quán)MRI 數(shù)據(jù)在群體水平上對(duì)受試者的腦體素進(jìn)行全自動(dòng)分割（分為灰質(zhì)、白質(zhì)、腦脊液）的技術(shù)，它能夠評(píng)估腦組織的體積和密度變化[3]。有研究[4]發(fā)現(xiàn)。在化療后1 個(gè)月，左側(cè)額下回、右側(cè)額中回、右側(cè)梭狀回和雙側(cè)小腦的灰質(zhì)密度較對(duì)照組降低，其中額中回灰質(zhì)密度的降低伴隨著語(yǔ)言流暢度的下降。另有研究[5]發(fā)現(xiàn)雙側(cè)額葉、顳葉、小腦和右側(cè)丘腦的灰質(zhì)密度在化療后1 個(gè)月降低，但在1 年后部分腦區(qū)恢復(fù)正常。同樣，化療后1 個(gè)月在額葉、顳葉、頂葉和枕葉出現(xiàn)彌漫性灰質(zhì)體積減少，而化療后1 年除雙側(cè)額顳區(qū)和海馬體的灰質(zhì)體積持續(xù)減少外，其余腦區(qū)均有恢復(fù)[6]。另外，一項(xiàng)長(zhǎng)期研究[7]也證實(shí)了這一點(diǎn)，該研究發(fā)現(xiàn)化療后約20 年的腦總?cè)萘亢突屹|(zhì)體積有減少，但顱內(nèi)總?cè)萘?、白質(zhì)、腦脊液和海馬體的體積均沒有明顯變化。一系列VBM研究表明乳腺癌病人化療后的腦灰質(zhì)變化在短期內(nèi)表現(xiàn)為密度的降低和體積的減少，長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)部分腦區(qū)可恢復(fù)正常。未來(lái)的研究可以進(jìn)一步探索不同時(shí)間點(diǎn)灰質(zhì)變化與認(rèn)知改變的相關(guān)性，以便更深入了解乳腺癌CRCI 的發(fā)生機(jī)制以及癥狀表現(xiàn)。

1.2 腦白質(zhì)纖維束的MRI 研究 相對(duì)于VBM 在腦灰質(zhì)和白質(zhì)體積評(píng)估方面的優(yōu)勢(shì)，擴(kuò)散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）等技術(shù)的特點(diǎn)在于可以準(zhǔn)確地評(píng)估白質(zhì)完整性變化。DTI 可在三維空間內(nèi)定時(shí)定量地分析組織內(nèi)水分子擴(kuò)散特性，其定量指標(biāo)包括平均擴(kuò)散系數(shù)（mean diffusivity，MD）、各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、徑向擴(kuò)散系數(shù)（radial diffusivity，RD） 和 軸 向 擴(kuò) 散 系 數(shù)（axial diffusivity，AD）。在腦白質(zhì)中，F(xiàn)A 值與髓鞘的完整性、纖維的致密性及平行性呈正相關(guān)[8]。擴(kuò)散系數(shù)（MD、RD、AD）的變化可能與軸突損傷和白質(zhì)脫髓鞘有關(guān)，同時(shí)MD 值可能比FA 值對(duì)化療后腦白質(zhì)短期變化更敏感[9]。白質(zhì)完整性的降低與化療導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙之間存在相關(guān)性[10]。

一項(xiàng)橫斷面研究[11]發(fā)現(xiàn)乳腺癌病人的全腦腦白質(zhì)在化療后20 年相較基線時(shí)FA 值降低、MD 值和RD 值升高。一項(xiàng)小樣本研究[12]發(fā)現(xiàn)FA 值的降低發(fā)生在胼胝體膝部。另有研究[13]發(fā)現(xiàn)化療后1 個(gè)月胼胝體膝部的MD 值和RD 值明顯升高，AD 值也隨著時(shí)間增加而表現(xiàn)出升高趨勢(shì)。最近一項(xiàng)前瞻性研究[14]還發(fā)現(xiàn)雙側(cè)后扣帶束FA 值的降低，且伴隨聽覺詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試評(píng)分的下降。此外，由于DTI 對(duì)復(fù)雜纖維束顯示不佳，存在部分容積效應(yīng)，有研究[15]將廣義Q 采樣成像應(yīng)用于乳腺癌化療后腦白質(zhì)的交叉纖維束追蹤，其結(jié)果顯示乳腺癌化療后的廣義分?jǐn)?shù)各向異性值和歸一化定量各向異性值均明顯低于對(duì)照組，這些受累的纖維束主要連接右側(cè)中央后回、右側(cè)顳上回、右側(cè)額下回、左側(cè)顳中回以及左側(cè)上放射冠；與此同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)化療組病人伴有明顯的認(rèn)知功能下降，且與纖維束的受累有相關(guān)性；在圖論分析中，發(fā)現(xiàn)化療后的特征路徑長(zhǎng)度增加，這提示腦網(wǎng)絡(luò)的整合功能下降。以上研究均提示乳腺癌病人化療后白質(zhì)的完整性降低，與病人的認(rèn)知水平下降密切相關(guān)。

2 代謝性MRI 研究現(xiàn)狀

2.1 腦代謝的MRI 研究 磁共振波譜（MRS）是一種無(wú)創(chuàng)檢測(cè)腦內(nèi)化合物代謝變化的技術(shù)?；衔餄舛鹊淖兓从沉思膊〉牟±砩碜兓Ｑ芯康拇x物主要包括 N-乙酰天冬氨酸（NAA）、肌醇（MI）、含膽堿化合物（Cho）、總肌酸（TCr）、肌酸（Cr）、谷氨酰胺+谷氨酸（Glx）等。

有研究[14]發(fā)現(xiàn)乳腺癌病人在化療后2～3 周，部分腦區(qū)代謝活性較對(duì)照組降低，表現(xiàn)為雙側(cè)后扣帶回和背側(cè)丘腦的NAA 值下降，雙側(cè)后扣帶回和右側(cè)背側(cè)丘腦的TCr 值下降，右側(cè)背側(cè)丘腦的Glx 值下降，雙側(cè)背側(cè)丘腦Cho 值明顯下降，且與聽覺詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)驗(yàn)呈正相關(guān)。NAA 水平降低反映了神經(jīng)元的減少和/或缺失以及功能異常。一般認(rèn)為，灰質(zhì)NAA 水平的降低反映了神經(jīng)元的丟失、活性和代謝狀態(tài)的降低，而白質(zhì)NAA 水平的降低反映了軸索的損傷[16]。對(duì)乳腺癌病人化療后5 年的腦代謝物濃度進(jìn)行測(cè)量，發(fā)現(xiàn)前額皮質(zhì)的MI 和Cho 顯著升高，NAA/Cho 和NAA/MI 比值相應(yīng)降低，且與記憶評(píng)分降低存在顯著相關(guān)性[17]。Cho 的升高反映了細(xì)胞膜分解代謝，通過增加游離膽堿以抵消乙酰膽堿缺乏[18]。因此，化療后遠(yuǎn)期Cho 的增加可能為一種代償機(jī)制。乳腺癌病人化療后在不同腦區(qū)、不同時(shí)間間隔的代謝活性可能不同，今后可結(jié)合酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移（amide proton transfer，APT）和磁化傳遞率（magnetization transfer ratio，MTR）等進(jìn)行大樣本的縱向研究，其代謝信息能從分子水平為乳腺癌CRCI的發(fā)生機(jī)制、早期診斷提供證據(jù)。

2.2 腦鐵沉積的MRI 研究 磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）是利用不同組織間的磁敏感差異，提供影像對(duì)比增強(qiáng)的成像技術(shù)，可以檢測(cè)磁化率的細(xì)微變化。順磁性物質(zhì)如鐵蛋白有較高的磁化率，在SWI 上表現(xiàn)為局部高信號(hào)。腦鐵沉積增加被認(rèn)為是各種疾病所致認(rèn)知功能障礙的共同現(xiàn)象[19]。目前，有研究者[20]在SWI 基礎(chǔ)上利用定量磁化率圖（quantitative susceptibility mapping，QSM）進(jìn)行后處理，發(fā)現(xiàn)在乳腺癌病人化療前蒼白球的鐵沉積與流體認(rèn)知綜合分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，殼核的鐵沉積與口語(yǔ)閱讀識(shí)別分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)。但是，乳腺癌病人腦鐵沉積和CRCI 之間的相關(guān)性尚缺乏研究報(bào)道，今后還需要大樣本和縱向研究來(lái)繼續(xù)進(jìn)行探索。

3 腦血流灌注的研究現(xiàn)狀

動(dòng)脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）灌注成像是使用特殊設(shè)計(jì)的脈沖序列將流入組織的動(dòng)脈血質(zhì)子標(biāo)記為內(nèi)源性示蹤劑，無(wú)創(chuàng)性地檢測(cè)腦組織內(nèi)血流灌注情況的MRI 技術(shù)[21]。基于ASL 技術(shù)的研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌病人化療后1 個(gè)月左扣帶回和右額上回的腦灌注增加，其灌注變化與化療導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變癥狀呈正相關(guān)，但在化療1 年后這種相關(guān)性消失。這提示乳腺癌病人化療后1 個(gè)月出現(xiàn)的部分腦區(qū)灌注增加，可能是由于化療引起的細(xì)胞、血管和組織損傷后的代償所致[22]?？梢?，ASL 可提供腦區(qū)灌注信息，但有關(guān)ASL 與認(rèn)知狀態(tài)的相關(guān)性研究還有待進(jìn)一步探索。

4 功能性MRI 研究現(xiàn)狀

基于血氧水平依賴的功能MRI（blood oxygenation level dependent functional MRI，BOLD-fMRI）是 fMRI最常用的技術(shù)。通過分析BOLD 信號(hào)的時(shí)間序列特征以檢測(cè)特定腦區(qū)的功能特點(diǎn)和不同腦區(qū)功能整合的相互關(guān)系。

有研究[23]發(fā)現(xiàn)，乳腺癌病人在化療前的語(yǔ)言工作記憶能力任務(wù)中，就已經(jīng)出現(xiàn)執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)（扣帶回前部，左、右額葉，左、右頂葉）的過度激活，這可能提示化療外的其他原因也可能導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷并出現(xiàn)代償。其中，頂葉在化療后6 個(gè)月出現(xiàn)過度激活，以維持執(zhí)行功能表現(xiàn)接近正常水平，但這種過度激活伴隨著更明顯的疲勞和認(rèn)知方面的障礙[24]。另有研究[25]發(fā)現(xiàn)在化療后4～6 個(gè)月接受視聽覺任務(wù)的乳腺癌病人出現(xiàn)左前扣帶回和頂內(nèi)溝的激活減低，并表現(xiàn)為明顯認(rèn)知障礙，這提示腦功能活動(dòng)的變化可能是化療后認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)影像學(xué)基礎(chǔ)。

Dumas 等[26]研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌病人的頂內(nèi)溝與運(yùn)動(dòng)前皮質(zhì)、楔葉和殼核的功能連接在化療后1 個(gè)月下降，且在1 年后恢復(fù)到基線水平；后扣帶皮質(zhì)與左側(cè)楔前葉的功能連接在化療后1 個(gè)月和1 年都表現(xiàn)為下降。在空間記憶任務(wù)中，與對(duì)照組相比，乳腺癌病人化療后18 個(gè)月海馬體與左楔葉、左舌葉、左楔葉和右額葉中回的功能連接增強(qiáng)，且海馬體-皮質(zhì)（尤其是楔前葉）的功能連接越強(qiáng)，一般認(rèn)知注意得分就越低[27]，提示化療后海馬-皮質(zhì)的連通性增強(qiáng)，雖然產(chǎn)生了代償反應(yīng)，但不足以滿足空間記憶任務(wù)的需求。在執(zhí)行任務(wù)中，乳腺癌病人在化療后36 個(gè)月執(zhí)行能力下降，且功能連接明顯弱于對(duì)照組，主要發(fā)生在以下幾個(gè)腦區(qū)：左額上回、左額內(nèi)側(cè)回、左顳中回、左楔葉、右楔葉和右額上回[28]；同時(shí)，化療組默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)中樞與背側(cè)內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)顳葉之間的功能連接下降[29]。以上2 項(xiàng)研究均發(fā)現(xiàn)功能連接的下降與Stroop 任務(wù)得分的升高有顯著相關(guān)性，提示執(zhí)行任務(wù)功能的減弱可能與部分腦區(qū)的功能連接下降有關(guān)。值得一提的是，雌、孕激素受體陰性乳腺癌病人化療后的功能連接較雌、孕激素受體陽(yáng)性病人更強(qiáng)，主要區(qū)域是左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)與左楔前葉，右側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)與右楔前葉、右側(cè)額上回。另外，雌、孕激素受體陰性乳腺癌病人的左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)與左楔前葉的功能連接與前瞻記憶評(píng)分呈顯著正相關(guān)[30]。

以上研究均提示化療后短期內(nèi)部分腦區(qū)可有潛在的代償效應(yīng)，需要募集更多的工作記憶資源來(lái)有效地完成任務(wù)，但遠(yuǎn)期失代償則會(huì)出現(xiàn)部分腦區(qū)激活的減低以及功能連接的下降，并出現(xiàn)明顯的認(rèn)知功能障礙。

5 多模態(tài)MRI 研究

乳腺癌病人化療后可發(fā)生結(jié)構(gòu)、代謝、灌注和功能的改變，化療對(duì)腦的損傷主要發(fā)生于海馬體、額中回、后扣帶回與頂內(nèi)溝，這與多模態(tài)MRI 研究發(fā)現(xiàn)的化療腦受損腦區(qū)相吻合。一項(xiàng)多模態(tài)MRI 研究[31]顯示，乳腺癌化療后近10 年的病人在記憶和視覺測(cè)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)后頂葉皮質(zhì)外側(cè)激活減低，其中左側(cè)后頂葉皮質(zhì)還表現(xiàn)為灰質(zhì)體積減少，這恰好與白質(zhì)纖維束變化的位置相鄰，即丘腦后部、視輻射白質(zhì)束中MD 和RD 增加，這提示大劑量化療與白質(zhì)脫髓鞘、灰質(zhì)體積減少與功能激活減低有關(guān)，特別是頂葉皮質(zhì)和鄰近的白質(zhì)束，這可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙；另外，在左側(cè)半卵圓中心及其上方的白質(zhì)纖維束中，MRS 測(cè)得的 NAA/Cr 比值與 MD、RD 呈負(fù)相關(guān)，提示軸突活性降低與軸突中水的高擴(kuò)散率相關(guān)。此外，在乳腺癌化療后1 個(gè)月的病人中發(fā)現(xiàn)，左扣帶回和右額上回的灌注與灰質(zhì)密度減低存在正相關(guān)[22]。以上均提示乳腺癌化療后導(dǎo)致的認(rèn)知功能障礙與腦結(jié)構(gòu)、代謝、灌注和功能等多方面的改變密不可分。

6 小結(jié)及展望

乳腺癌CRCI 的多模態(tài)MRI 研究發(fā)現(xiàn)，隨著化療后時(shí)間的變化，其影像參數(shù)與對(duì)照組有明顯差異，且影像參數(shù)異常與化療組病人認(rèn)知狀態(tài)改變有相關(guān)性，提示多模態(tài)MRI 可以反映乳腺癌CRCI 的腦結(jié)構(gòu)、代謝、灌注及功能變化，對(duì)揭示其發(fā)生機(jī)制、實(shí)現(xiàn)早期診斷和癥狀評(píng)估具有十分重要的意義。但是，CRCI 發(fā)生和恢復(fù)的時(shí)間節(jié)點(diǎn)以及影響因素還有待研究，其病程分期及各期針對(duì)性的干預(yù)手段也缺乏研究報(bào)道。隨著人工智能的發(fā)展，已有研究將BOLD-fMRI 和廣義Q 采樣成像特征結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)用于鑒別[32-33]和預(yù)測(cè)乳腺癌CRCI 的發(fā)生[34-35]。今后的研究還可以利用多模態(tài)MRI 結(jié)合機(jī)器學(xué)習(xí)篩選化療腦的生物標(biāo)志物，構(gòu)建診斷模型實(shí)現(xiàn)個(gè)體水平的預(yù)測(cè)。