肌骨超聲在痛風(fēng)診療中的應(yīng)用與研究進(jìn)展

高金妹 袁宇

痛風(fēng)是嘌呤及尿酸代謝障礙引起的疾病，是由于血清中尿酸濃度過高，超過其溶解度后析出單鈉尿酸鹽(monosodium urate， MSU)結(jié)晶沉積于關(guān)節(jié)及其周圍軟組織等處引起組織異物炎癥反應(yīng)的晶體性關(guān)節(jié)炎。臨床常表現(xiàn)為突發(fā)性關(guān)節(jié)紅腫、疼痛等，重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞、腎功能受損。高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）是引起痛風(fēng)的重要生化基礎(chǔ)及最危險的因素，痛風(fēng)的發(fā)病率隨著血清尿酸水平的升高而增加。從HUA 出現(xiàn)到第一次痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作，中間有一段時間的“靜默期”，為無癥狀性 HUA（asymptomatic HUA， AH）期。20 世紀(jì) 80年代以來，隨著我國經(jīng)濟(jì)水平不斷發(fā)展，飲食結(jié)構(gòu)不斷發(fā)生改變，HUA 患病率逐年上升，總體呈現(xiàn)出高發(fā)生率和年輕化的趨勢。我國HUA 的總體患病率為13.3%，痛風(fēng)為1.1%，已成為繼糖尿病之后又一常見代謝性疾病[1]。由于痛風(fēng)與多種心腦血管危險因素相關(guān)并可導(dǎo)致多系統(tǒng)損害，因此早期預(yù)防、合理干預(yù)有利于減少疾病進(jìn)展和相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。

痛風(fēng)的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是關(guān)節(jié)穿刺檢查和偏光顯微鏡檢出MSU 晶體。美國風(fēng)濕病學(xué)會（American College of Rheumatology，ACR）和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）針對痛風(fēng)制定并更新過多版臨床指南；2018 版EULAR指南中依然強(qiáng)調(diào)，痛風(fēng)的診斷金標(biāo)準(zhǔn)為關(guān)節(jié)液或痛風(fēng)石抽吸發(fā)現(xiàn)MSU 晶體，其特異度為100%[2]。但是，由于關(guān)節(jié)穿刺(特別是小關(guān)節(jié))、標(biāo)本制備及偏光顯微鏡應(yīng)用等操作均有一定難度，因此可行性欠佳，臨床工作中并未廣泛開展。近年來，影像檢查在痛風(fēng)的診斷中取得了突破性進(jìn)展，超聲已較廣泛地應(yīng)用于痛風(fēng)的診斷和評估工作。本文主要對肌骨超聲在痛風(fēng)診斷、監(jiān)測和治療中的應(yīng)用進(jìn)行綜述，以利于廣大臨床工作者了解肌骨超聲的進(jìn)展，更好地應(yīng)用于診斷和治療工作。

1 痛風(fēng)的超聲診斷征象

超聲檢查具有無創(chuàng)、無輻射、方便靈活、價格低廉、無禁忌證等優(yōu)勢，且具有良好的可重復(fù)性，方便反復(fù)隨診、跟蹤治療效果。超聲能夠較敏感地發(fā)現(xiàn)MSU 沉積征象，可作為影像學(xué)檢查的主要方法。痛風(fēng)的超聲表現(xiàn)分為特異性征象和非特異性征象。

1.1 特異性征象 痛風(fēng)的特異性征象包括雙軌征、關(guān)節(jié)內(nèi)暴風(fēng)雪征、MSU 聚集體和痛風(fēng)石。雙軌征表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨表面出現(xiàn)高回聲條帶，連續(xù)或間斷，與內(nèi)陷角度無關(guān)，該條帶與軟骨下方骨表面相平行，形成2 條高回聲平行線，其間的無回聲結(jié)構(gòu)為透明軟骨。2015 年ACR 與EULAR 聯(lián)合推薦將雙軌征作為超聲診斷痛風(fēng)的特征性標(biāo)志[3]。Sun 等[4]研究表明血清尿酸水平的升高是雙軌征的直接危險因素。當(dāng)關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液伴較多MSU 晶體時，可見無回聲積液內(nèi)密布點狀強(qiáng)回聲，呈云霧樣，探頭加壓時可見點狀強(qiáng)回聲隨液體流動，形成具有特征性的關(guān)節(jié)內(nèi)暴風(fēng)雪征。MSU 聚集體表現(xiàn)為關(guān)節(jié)內(nèi)或者肌腱、韌帶等處的點狀或聚集成簇狀的強(qiáng)回聲，早期呈1 mm 以下的點狀，隨病程進(jìn)展而逐漸聚集增大，通常無明顯聲影。如果HUA 持續(xù)得不到改善，MSU晶體持續(xù)在同一部位沉積，則會形成痛風(fēng)石。痛風(fēng)石的超聲表現(xiàn)為不均質(zhì)強(qiáng)回聲團(tuán)塊，后方多伴有聲影，可伴有鈣化。痛風(fēng)石可發(fā)生在身體的任何部位，也是診斷痛風(fēng)最有力的標(biāo)志。與痛風(fēng)石形成相關(guān)的危險因素主要為病人年齡偏高、病程較長和腎小球濾過率的降低[4-5]。一項大規(guī)模多中心研究對416 例經(jīng)病理確診的痛風(fēng)病人和408 名健康對照者行超聲檢查，發(fā)現(xiàn)超聲對痛風(fēng)石、暴風(fēng)雪征和雙軌征的敏感度分別為46.0%、30.3%和60.1%，特異度分別為94.9%、90.9%和91.4%，但對于痛風(fēng)病史小于2年的病人，敏感度有所降低（痛風(fēng)石，34%；暴風(fēng)雪征，32%；雙軌征，51%）[6]。

1.2 非特異性征象 痛風(fēng)的非特異性征象包括骨侵蝕、滑膜增生、關(guān)節(jié)積液、腱鞘炎等多種影像表現(xiàn)，但這些征象也可見于關(guān)節(jié)其他炎性病變。例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎也有類似征象，但兩者的表現(xiàn)還是有一定差異的，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以滑膜增生為主，骨侵蝕大多邊界模糊，而痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎滑膜增生相對較少且滑膜內(nèi)血流豐富程度不及類風(fēng)濕，骨侵蝕大多邊界清晰[7]。痛風(fēng)常表現(xiàn)為多種征象并存，如關(guān)節(jié)積液伴滑膜內(nèi)出現(xiàn)點狀聚集體或骨侵蝕旁邊有痛風(fēng)石。

非特異性征象以關(guān)節(jié)積液最為常見，此外還可見滑膜增生肥厚、關(guān)節(jié)內(nèi)血流信號增多。骨侵蝕表現(xiàn)為在關(guān)節(jié)內(nèi)存在2 個垂直平面上的骨表面不連續(xù)，最常見于第一跖趾關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)面。Wu 等[8]研究發(fā)現(xiàn)980 例痛風(fēng)病人中有431 例（44.0%）出現(xiàn)骨侵蝕，其中338 例（78.4%）出現(xiàn)第一跖趾關(guān)節(jié)骨侵蝕。多因素logistic 回歸分析顯示年齡、病程、痛風(fēng)石的存在與骨侵蝕獨立相關(guān)，痛風(fēng)石的數(shù)量與骨侵蝕密切相關(guān)。

2 痛風(fēng)的超聲診斷效能

2015 年由國際風(fēng)濕病預(yù)后評估組織(Outcome Measures in Rheumatology，OMERACT)的超聲痛風(fēng)組最終確定4 項痛風(fēng)基本征象：雙軌征、痛風(fēng)石、聚集體、骨侵蝕，痛風(fēng)的基本超聲征象首次達(dá)成國際性共識[9]。聯(lián)合應(yīng)用上述4 項超聲基本征象診斷痛風(fēng)的敏感度和特異度分別為65.1%和89.0%，受試者操作特征（ROC）曲線下面積為0.858，具有較高的診斷準(zhǔn)確度[10]。Cazenave 等[11]研究結(jié)果顯示不同檢查者采用雙軌征作為評價指標(biāo)來診斷痛風(fēng)的一致性最高，可靠性幾乎不受檢查者經(jīng)驗水平的影響。Christiansen 等[12]認(rèn)為超聲顯示的雙軌征和痛風(fēng)石對痛風(fēng)的診斷具有較高的特異度、準(zhǔn)確度和陽性預(yù)測價值，但是聚集體和骨侵蝕的診斷特異度較低。而Lee 等[10]認(rèn)為痛風(fēng)石、聚集體和骨侵蝕3 項基本征象對痛風(fēng)的診斷敏感度不佳（54.3%、30.8%和51.6%），但特異度較好（93.2%、90.6%和 93.3%）。因此，Zhang 等[13]提出超聲應(yīng)成為痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的首選檢查方法，尤其在疾病早期。

3 超聲對關(guān)節(jié)外痛風(fēng)的相關(guān)研究

當(dāng)血清尿酸水平較高時，MSU 晶體容易從過飽和的體液中析出沉積，尤其是pH 值和溫度較低的肢體遠(yuǎn)端，因此第一跖趾關(guān)節(jié)最常受到累及。痛風(fēng)的4 項超聲基本征象主要是針對關(guān)節(jié)的骨、軟骨、滑膜等結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究得到的結(jié)果。即便如此，痛風(fēng)累及關(guān)節(jié)外結(jié)構(gòu)同樣非常常見[14]。

關(guān)節(jié)外MSU 晶體最常見的沉積部位是肌腱，全身肌腱中又以下肢肌腱受累多見。MSU 晶體沉積最常累及髕腱遠(yuǎn)側(cè)附著端，發(fā)生率超過半數(shù)；其次是股四頭肌腱、跟腱和髕腱近側(cè)附著端，而且超聲檢測腱內(nèi)MSU 晶體沉積具有良好的敏感性和特異性[15]。Naredo 等[16]研究顯示，痛風(fēng)病人髕腱和肱三頭肌腱最易受累及，發(fā)生率分別為60.4%和47.3%，這2 處肌腱受累對于診斷痛風(fēng)具有較高的特異度（98%）和陽性預(yù)測值（98%），因此認(rèn)為可以將這2處肌腱受累作為痛風(fēng)診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。Di Matteo等[17]近年研究發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)病人的腘肌腱溝區(qū)域（包括腘肌腱和腘肌腱隱窩在內(nèi)）也是MSU 沉積的好發(fā)位置，超聲對該區(qū)域痛風(fēng)的診斷敏感性雖低于髕腱，但高于股骨髁透明軟骨，其特異性高于髕腱，而且在雙側(cè)腘肌腱溝區(qū)域發(fā)現(xiàn)MSU 晶體沉積的診斷準(zhǔn)確率更高。

de ávila Fernandes 等[18]對慢性痛風(fēng)病人的 138個病灶進(jìn)行了研究，將MSU 沉積或痛風(fēng)石與肌腱的位置關(guān)系分為5 種類型，包括痛風(fēng)石包裹肌腱（占45%）、痛風(fēng)石位于肌腱旁且不直接侵及肌腱（占41%）、MSU 沉積于肌腱附著端（占7%）、痛風(fēng)石位于肌腱旁并外源性壓迫肌腱（占6%）、MSU 沉積完全位于肌腱內(nèi)（占1%）。當(dāng)痛風(fēng)石包裹肌腱時，可造成肌腱滑動受限，病人甚至可能喪失運(yùn)動功能。單純腱內(nèi)沉積型發(fā)生率較低，與其他研究報道的數(shù)據(jù)有所差異，可能與納入病人的病程長短不一致有關(guān)。慢性痛風(fēng)病人的MSU 沉積量較多或者已經(jīng)形成明顯的痛風(fēng)石，而痛風(fēng)初期觀察到肌腱內(nèi)少量MSU 沉積發(fā)生率相對更高。

由于MSU 周圍炎性細(xì)胞產(chǎn)生的分解代謝酶可促進(jìn)肌腱的降解，可能導(dǎo)致肌腱發(fā)生自發(fā)性斷裂，MSU 沉積于肌腱纖維之間也會影響腱纖維的結(jié)構(gòu)分布，從而影響肌腱的機(jī)械性能和功能。肌骨超聲非常適用于檢查肌腱，彈性超聲的應(yīng)用擴(kuò)展了超聲診斷范圍，使其能夠?qū)‰斓挠捕冗M(jìn)行評估，而肌腱的硬度又與其功能直接相關(guān)。該方面研究開展尚不廣泛，Otter 等[19]報道痛風(fēng)病人的跟腱剪切波彈性硬度值明顯降低，而且與其他的非痛風(fēng)性跟腱病變的硬度結(jié)果相近。這一發(fā)現(xiàn)表明痛風(fēng)病人的跟腱可能在傳遞肌肉力量方面有所減弱，而且可能更容易發(fā)生進(jìn)一步損害和損傷。痛風(fēng)累及韌帶與肌腱表現(xiàn)類似，發(fā)生率略低，累及外周神經(jīng)較為罕見。

4 AH 期的超聲應(yīng)用

AH 期是痛風(fēng)的無癥狀前期，該階段可能持續(xù)數(shù)年，雖然沒有痛風(fēng)急性發(fā)作，但是MSU 已經(jīng)開始悄悄地沉積于肌腱、韌帶、滑囊、軟骨、關(guān)節(jié)等處，如果能夠在該階段早期發(fā)現(xiàn)MSU 沉積，合理干預(yù)，可減少HUA 帶來的關(guān)節(jié)損害，甚至延緩?fù)达L(fēng)的發(fā)生。超聲可在AH 期病人中發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)和肌腱亞臨床MSU 晶體沉積的證據(jù)。Stewart 等[20]通過研究痛風(fēng)組、AH 組和正常對照組的第一跖趾關(guān)節(jié)超聲表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，雖然AH 組無明顯炎癥或關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)改變的超聲特征，但其檢出MSU 沉積的概率卻與痛風(fēng)組相似。Stewart 等[21]對包含 812 例 AH 期樣本的 20 項研究分析MSU 沉積的早期超聲特征發(fā)現(xiàn)，AH 期病人中第一跖趾關(guān)節(jié)雙軌征最常見，其次是股骨髁軟骨雙軌征，隨后是第一跖趾關(guān)節(jié)痛風(fēng)石。在亞臨床期對痛風(fēng)的超聲基本征象進(jìn)行評估，盡管總體上敏感性較低，但檢查者間的可靠性結(jié)果仍然良好[22]。Puig等[23]發(fā)現(xiàn)34%～42%的AH 期病人有尿酸鹽沉積，因此提出應(yīng)將該部分病人重新分類為“無癥狀痛風(fēng)”，并考慮開始降尿酸治療。Viggiano 等[24]建議把肌骨超聲發(fā)現(xiàn)MSU 引起的無癥狀關(guān)節(jié)損害作為AH 病人需要啟動降尿酸治療的診斷依據(jù)。2019 版中國HUA 與痛風(fēng)診療指南中明確提出對于AH 病人，如影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)MSU 沉積和/或痛風(fēng)性骨侵蝕，可診斷為亞臨床痛風(fēng)，并啟動相應(yīng)的治療[25]。

2018 版EULAR 更新的痛風(fēng)診斷循證專家建議中提出了痛風(fēng)臨床病程新分期[3]，包括無癥狀期和有癥狀期，前者又分為AH 期和無癥狀MSU 晶體沉積期。這個新分期的前提是準(zhǔn)確評估每例HUA 病人MSU 晶體沉積的情況，這也對影像學(xué)檢查提出了更高要求。超聲螢火蟲技術(shù)是利用特殊的信息處理方法消除檢查中的干擾偽影，從而顯示常規(guī)超聲中無法看到的細(xì)微組織信號，即MSU 微結(jié)晶，故可用于痛風(fēng)的早期發(fā)現(xiàn)。無論AH 期，還是痛風(fēng)期，螢火蟲技術(shù)檢測到的MSU 微結(jié)晶均呈明顯增多且偽影減少[26]。高頻超聲聯(lián)合螢火蟲技術(shù)對MSU 沉積的早期診斷具有較好的應(yīng)用價值[27]。

5 超聲在降尿酸治療中的監(jiān)測作用

超聲還可以動態(tài)評估降尿酸治療的療效。超聲顯示MSU 晶體沉積減少與血清尿酸水平降低之間具有良好相關(guān)性。一項多中心前瞻性研究[28]對比了平均病程為6.3 年的79 例痛風(fēng)病人治療前和降尿酸治療3 個月、6 個月后的超聲表現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，超聲能夠檢測到痛風(fēng)石減小和雙軌征消失，而MSU 沉積的減少與血清尿酸水平的降低直接相關(guān)。另一項在對209 例痛風(fēng)病人進(jìn)行降尿酸靶向治療的研究[29]中，對所有病人在治療前和治療第3、6、12 個月對痛風(fēng)的超聲基本征象采用半定量評分法來評估，結(jié)果顯示雙軌征、痛風(fēng)石和MSU 聚集體的下降均有差異，其中雙軌征的變化最為顯著，而痛風(fēng)石的消失需要很長時間。就產(chǎn)生變化時間而言，雙軌征和MSU 聚集體在降尿酸治療3 個月后評分下降較為明顯，而骨侵蝕評分幾乎沒有變化[30]。Ebstein 等[31]對 79 例痛風(fēng)病人為期1 年的研究發(fā)現(xiàn)，降尿酸治療6 個月后，痛風(fēng)石體積減小不足50%的病人復(fù)發(fā)概率較高，因此超聲隨訪可能有助于降尿酸治療的管理和痛風(fēng)發(fā)作的預(yù)防。

6 超聲引導(dǎo)在痛風(fēng)診療中的應(yīng)用

超聲不僅可用于影像診斷，實時引導(dǎo)介入性操作也在臨床工作中發(fā)揮著重要作用。當(dāng)懷疑痛風(fēng)時，滑膜活檢是一種非常有效的診斷方法[32]。由于痛風(fēng)好發(fā)于小關(guān)節(jié)且積液量有限，采用金標(biāo)準(zhǔn)診斷在實際工作中存在困難，而在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行可大大提高穿刺成功率。Daniels 等[33]報道依靠解剖標(biāo)志定位進(jìn)行的足踝部關(guān)節(jié)穿刺的準(zhǔn)確度從58%到85%不等，而超聲引導(dǎo)下92 例足踝部小關(guān)節(jié)穿刺準(zhǔn)確度為100%。Kondo 等[34]對包括手部關(guān)節(jié)在內(nèi)的一組滑膜活檢結(jié)果進(jìn)行分析，認(rèn)為超聲引導(dǎo)下穿刺活檢是一種安全、耐受性好的方法，所收集的滑膜組織質(zhì)量良好，可用于病理分析。

痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作時表現(xiàn)為難以忍受的劇烈疼痛伴紅腫，關(guān)節(jié)內(nèi)抽液并注射類固醇藥物安全有效，已被EULAR 列為痛風(fēng)急性發(fā)作時的一線推薦治療方法，尤其適用于單一關(guān)節(jié)急性發(fā)作，以及非甾體類抗炎藥、口服皮質(zhì)類固醇和秋水仙堿的禁忌證病人。對于第一跖趾關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)，在超聲引導(dǎo)下注射可顯著提高準(zhǔn)確性，降低操作難度，減少在周圍軟組織內(nèi)注射造成脂肪萎縮等并發(fā)癥。Wang等[35]報道超聲引導(dǎo)下對包括21 個腕關(guān)節(jié)、6 個掌指關(guān)節(jié)、12 個指間關(guān)節(jié)在內(nèi)的39 個患有難治性關(guān)節(jié)炎的小關(guān)節(jié)進(jìn)行超聲引導(dǎo)下的局部穿刺注射，全部成功且病人癥狀得到緩解。Kang 等[36]報道21 例第一跖趾關(guān)節(jié)急性痛風(fēng)發(fā)作病人在超聲引導(dǎo)下進(jìn)行關(guān)節(jié)內(nèi)注射，所有病人在注射后24 h 癥狀均有所改善，48 h 后平均疼痛VAS 評分明顯降低，且均無不良反應(yīng)發(fā)生。Colberg 等[37]報道了1 例髕腱內(nèi)痛風(fēng)伴部分變性撕裂的治療經(jīng)驗，超聲引導(dǎo)下對MSU 晶體沉積區(qū)域穿刺，生理鹽水反復(fù)沖洗，抽出物經(jīng)偏光顯微鏡證實為尿酸鹽晶體，沖洗后在髕腱損傷撕裂局部注射富血小板血漿。術(shù)后病人癥狀立即改善，3 d 后疼痛消失，術(shù)后6 周超聲顯示髕腱纖維形態(tài)得到顯著修復(fù)，6 個月后的隨訪沒有復(fù)發(fā)，療效滿意。目前，超聲引導(dǎo)下的痛風(fēng)微創(chuàng)介入治療尚沒有大樣本量的隨機(jī)對照研究，隨著肌骨超聲技術(shù)的逐漸普及，超聲引導(dǎo)下的精準(zhǔn)治療將成為發(fā)展趨勢。

7 小結(jié)

肌骨超聲作為痛風(fēng)診療首選影像學(xué)檢查方法，從AH 期到痛風(fēng)晚期全病程中均可發(fā)現(xiàn)特異性征象，尤其在AH 期和痛風(fēng)早期優(yōu)勢顯著，在監(jiān)測降尿酸治療效果和引導(dǎo)介入性操作中也發(fā)揮著重要作用。