MRI 在老年腦疾病預(yù)警中的應(yīng)用進展

張敏鳴 黃沛鈺

2021 年5 月公布的第七次人口普查數(shù)據(jù)顯示，我國社會已接近中度老齡化，且生育率持續(xù)保持低水平，老齡化進程仍在加速，因此應(yīng)對伴隨而來的老年健康問題已上升為國家重大戰(zhàn)略。在諸多老年疾病中，以腦血管病、阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）、帕金森病（Parkinson’s disease， PD）為代表的重大腦疾病，累及超過5 000 萬老年人，可造成嚴重癱瘓、癡呆、精神異常等后果，給家庭和社會帶來了沉重負擔(dān)。

老年腦疾病多具有長期慢性發(fā)展、神經(jīng)損害不可逆的特點，因此理解其進展機制和發(fā)展軌跡，尋找早期診斷和病程監(jiān)測的生物標志物具有重要意義。MRI 由于具有無創(chuàng)性、多模式的優(yōu)點，已成為大部分縱向多中心項目的核心研究手段，如AD 神經(jīng)影像計劃（ADNI，http://adni.loni.usc.edu）、PD 進展標記計劃（PPMI，https://www.ppmi-info.org）、血管認知障礙及癡呆生物標記計劃（MarkVCID，https://markvcid.partners.org），人腦連接組-老化項目（HCP-aging，https://www.humanconnectome.org/study/hcplifespan-aging）以及鹿特丹研究等綜合性老化研究項目。相關(guān)研究進展表明，MRI 在老年腦疾病診斷、進展監(jiān)測和早期預(yù)警中均有望發(fā)揮重要作用。

本文將概述MRI 在幾種高發(fā)老年腦疾病早期預(yù)警中的作用，以及快速成像技術(shù)、影像人工智能的潛在應(yīng)用價值，并提出建立基于MRI 的老年腦影像體檢理念。

1 MRI 在老年腦疾病預(yù)警中的作用

1.1 腦血管病 腦血管系統(tǒng)在老化過程中持續(xù)退變，并可能在多種基因環(huán)境因素作用下加速發(fā)展。在嚴重的卒中事件發(fā)生之前，通常病人腦內(nèi)已有長期的血管病理改變，可表現(xiàn)為血腦屏障通透性增加、動脈粥樣硬化、動脈瘤、管壁淀粉樣蛋白沉積等。

MRI 對于上述血管病理改變較為敏感，可在篩查預(yù)警中發(fā)揮重要作用。動脈粥樣硬化是卒中發(fā)生的重要病因，利用時間飛躍法MR 血管成像（timeof-flight MR angiography，TOF-MRA）可大致觀察血管狹窄、硬化程度[1]，而基于黑血序列的高分辨血管壁成像則能夠更好地評估局部狹窄和斑塊性質(zhì)[2]。動脈瘤雖然發(fā)生率較低，但破裂后致死率高，利用TOF-MRA 可初步檢查顱內(nèi)動脈完整性、了解動脈瘤存在與否及其破裂風(fēng)險[3]。

腦小血管病（cerebral small vessel disease，CSVD）是對腦小血管（如小動脈、小靜脈及毛細血管）異常引起的一系列腦組織局部病變的統(tǒng)稱。在影像學(xué)上，CSVD 包括白質(zhì)高信號、血管周圍間隙擴大、腔隙性梗死、微出血、微梗死等[4]。常規(guī)MRI 可大致評估CSVD 腦損害嚴重程度，其中白質(zhì)高信號的評估常采用Fazekas 評分，血管周圍間隙擴大常基于其數(shù)目的多少評定為0～4 分，腔隙性梗死和微出血的評估則主要依據(jù)其發(fā)生部位和數(shù)量。近年有研究者[5]提出CSVD 總評分法，通過綜合CSVD 各項視覺評分可得出反映腦小血管損害嚴重程度的總體情況。該研究還發(fā)現(xiàn)，該評分系統(tǒng)與卒中事件、癡呆風(fēng)險密切相關(guān)，具有較高的臨床實用性。

近年來一些新型MRI 技術(shù)可為了解更早期的血管退變提供手段。血管反應(yīng)性成像通過對比吸入不同濃度的CO2混合氣體可了解腦內(nèi)血管在輕度缺氧情況下的代償擴張能力，從而反映腦血管功能儲備情況[6]?；谙辔粚Ρ鹊腗RA 可提供血流速度信息[7]；而采用多標記后延遲的動脈自旋標記（arterial spin labeling，ASL）成像可反映動脈血流的到達時間[8]。這些方法可為了解血流速度、區(qū)域灌注改變提供更為敏感和準確的指標。基于擴散張量成像的影像指標對血管相關(guān)損害具有很好的敏感性。近年來白質(zhì)骨骼化平均擴散速率的峰值寬度（peak width of skeletonized mean diffusivity）、自由水成像（free-water imaging）等被證明與血管損害、認知障礙存在高度相關(guān)性[9-11]。這些新指標在疾病預(yù)警、進展監(jiān)測方面具有較高的應(yīng)用價值。

腦皮質(zhì)厚度、動態(tài)腦功能、腦網(wǎng)絡(luò)成像能夠提示血管退變相關(guān)的腦結(jié)構(gòu)功能損害，為理解其引發(fā)臨床功能障礙的機制提供依據(jù)，但在疾病預(yù)警、進展監(jiān)測方面的敏感性較低。動態(tài)增強MRI 能夠反映血-腦屏障（blood-brain barrier，BBB）完整性，但需要注射對比劑，且由于血管疾病早期的BBB 損害程度較低，需要10 min 以上的掃描時間才能有效反映輕微的BBB 滲透改變，故臨床實用性較差?；跀U散準備的ASL 序列，可以在不注射對比劑的情況下，利用水分子交換測量BBB 的通透性，有望應(yīng)用于BBB 破壞的早期檢測[11]。

1.2 AD 經(jīng)過長期持續(xù)的臨床研究和藥物研發(fā)，AD 不再被認為是一種無法防治的疾病，早期的藥物干預(yù)、生活方式干預(yù)可能延緩疾病發(fā)生、發(fā)展，提高病人生存質(zhì)量，因此早期預(yù)警需求進一步提升。在臨床診斷前，AD 病理可存在十余年的累積發(fā)展進程，包括主觀認知下降和輕度認知障礙階段。在AD 發(fā)病前階段，MRI 檢查雖然特異性較低，但仍具有較高的篩查應(yīng)用價值。

海馬萎縮是AD 的核心腦影像標記，高分辨成像技術(shù)的發(fā)展將海馬成像進一步推進至亞區(qū)分析水平[12]。首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院韓瓔教授團隊[13]研究發(fā)現(xiàn)，海馬亞區(qū)在主觀認知下降階段即可出現(xiàn)顯著萎縮，提示其具有較高的早期預(yù)警價值?；谌X定量體積分析和大樣本機器學(xué)習(xí)，有研究者[14]分析了正常老化的腦萎縮模式及AD 特異的腦萎縮模式，提出了SPARE-AD 這一復(fù)合影像指標，并經(jīng)多個數(shù)據(jù)庫驗證顯示其診斷準確性良好；而利用深度學(xué)習(xí)算法自動提取關(guān)鍵影像特征，也有望進一步提高準確性。

相較于腦萎縮，腦功能改變可能在更早的階段出現(xiàn)?；陟o息態(tài)功能MRI 的低頻振幅分析、功能連接分析可檢測大腦局部活動以及不同區(qū)域協(xié)同性的異常，而圖論分析則可在更大程度上揭示宏觀腦網(wǎng)絡(luò)效率。默認網(wǎng)絡(luò)功能損害是AD 病人標志性的腦功能改變，其中后扣帶皮質(zhì)及楔前葉區(qū)域腦功能減低是較為一致的研究結(jié)果。

值得一提的是，基于AD 病理和血管病理的交互機制，腦小血管征象在AD 早期預(yù)警中也可能發(fā)揮重要作用。由于Aβ 在血管壁內(nèi)外的沉積，AD 病人可表現(xiàn)出BBB 破壞、血管周圍間隙擴張，在海馬部位的改變尤其顯著[15]。在具有顯性AD 基因但尚未發(fā)病的臨床前期AD 病人中，可觀察到大腦后部區(qū)域白質(zhì)高信號的逐漸加重[16]；在攜帶高危風(fēng)險基因APOE4的正常人腦中，其白質(zhì)高信號進展率、血管周圍間隙擴張程度均較非攜帶者更高[17]。淀粉樣腦血管病是發(fā)生AD 的重要風(fēng)險因素，基于磁敏感加權(quán)成像（SWI）可觀察皮質(zhì)微出血、皮質(zhì)鐵沉積征象，提示存在淀粉樣腦血管病[18]。目前認為這些血管相關(guān)病理損害可能早于海馬萎縮，因此相關(guān)征象的檢出有望提升早期預(yù)警的準確性。

1.3 PD PD 與AD 類似，也具有漫長的發(fā)病進程。目前將PD 分為臨床前期、前驅(qū)期和臨床進展期。主流觀點認為PD 病理進展呈自下而上，由腦干逐漸發(fā)展，波及皮質(zhì)區(qū)域，因此皮質(zhì)下核團退變是早期預(yù)警關(guān)注的重要靶點。

黑質(zhì)紋狀體功能障礙是PD 的病理核心之一。MRI 在檢測黑質(zhì)核團退變方面具有較好的準確性，主要有鐵成像、神經(jīng)黑色素成像及自由水成像3 種方法。離體病理研究發(fā)現(xiàn)，PD 病人黑質(zhì)核團中鐵沉積逐漸增加而神經(jīng)黑色素逐漸減少；基于SWI 方法能夠準確檢測局部組織的鐵沉積情況[19]。利用短回波T1加權(quán)序列或磁化傳遞對比成像序列可探測神經(jīng)黑色素含量[20]?；跀U散成像的自由水成像能夠反映黑質(zhì)退變相關(guān)的炎性、水腫病理改變[21]。

黑質(zhì)內(nèi)部存在多個黑質(zhì)小體，其退變速度不一。黑質(zhì)小體-1（nigrosome 1，N1）在疾病早期就會顯著退變，在PD 病人SWI 影像上可表現(xiàn)出“燕尾征”。在優(yōu)化掃描方案、提升影像分辨力的基礎(chǔ)上，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)N1退變的征象存在多種變化，但總體而言利用N1 異常表現(xiàn)能夠準確分辨PD 病人與健康對照[22]?；坠?jié)核團的磁化率改變是識別PD 病人和監(jiān)測疾病進展的另一重要指標，在疾病進展過程中鐵沉積可呈現(xiàn)從黑質(zhì)到基底節(jié)核團的逐漸擴散模式[23]。數(shù)個多中心研究[21，24]發(fā)現(xiàn)，基于神經(jīng)黑色素成像的黑質(zhì)核團體積，以及基于自由水成像的黑質(zhì)自由水分數(shù)具有較好的可重復(fù)性，且與疾病進展、臨床癥狀顯著相關(guān)。

除了上述方法，應(yīng)用常規(guī)腦結(jié)構(gòu)功能研究方法也可發(fā)現(xiàn)PD 病人特異的腦改變模式。PD 病人基底節(jié)區(qū)域可出現(xiàn)顯著萎縮[25]，并伴隨著基底節(jié)功能網(wǎng)絡(luò)連接模式的改變。采用ASL 成像序列可以觀察到PD 相關(guān)的血流改變模式[26]，主要表現(xiàn)為基底節(jié)、腦橋、小腦的血流升高，以及運動前區(qū)和頂葉后部的血流降低模式。值得一提的是，采用靜息態(tài)腦功能分析亦可發(fā)現(xiàn)類似的功能改變模式[27]。

由于前驅(qū)期PD 篩查困難，國內(nèi)外研究者通常采用基因攜帶者、原發(fā)性快速眼動睡眠行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）病人來代表前驅(qū)期PD。宣武醫(yī)院和瑞金醫(yī)院團隊相繼報道，原發(fā)性RBD 病人有黑質(zhì)鐵沉積、黑質(zhì)自由水含量顯著增加[28-29]。這些研究提示，MRI 指標可能在前驅(qū)期PD 預(yù)警中發(fā)揮關(guān)鍵作用。2015 年國際運動障礙協(xié)會提出了一套綜合的風(fēng)險評估方法，并于2019 年進行了更新升級[30]。該方法基于人群發(fā)病先驗概率，對生活習(xí)慣、基因、臨床征象、影像指標等因素進行加權(quán)，計算PD 發(fā)病風(fēng)險；若某被試發(fā)病概率＞80%，則認定其為可能的前驅(qū)期PD 病人。數(shù)個大型隊列的回顧性研究均顯示該標準特異性較好，可為前驅(qū)期PD 篩選、研究提供有效手段?；诖搜芯繕藴式⒖v向隊列并驗證上述MRI 指標在早期預(yù)警中的價值，將對前驅(qū)期PD 的篩查具有重要臨床意義。

2 快速成像和人工智能方法在疾病篩查中的價值

由于神經(jīng)元損害的不可逆性，對上述腦疾病應(yīng)盡可能早診斷、早干預(yù)，這是本領(lǐng)域長期關(guān)注的重點。然而，早期腦病變通常十分微小、隱匿，需要高分辨腦成像及仔細的閱片診斷，機時和人力耗費巨大。在目前醫(yī)療資源緊張、醫(yī)生工作負荷較大的情況下，開展大規(guī)模社區(qū)人群檢查并實現(xiàn)精準篩查存在很大困難，因此MRI 快速成像及人工智能方法的發(fā)展為解決這一難題提供了潛在思路。

多序列成像方法能夠在一次成像后提供多種組織對比影像，為多角度分析腦病變提供充分信息；基于壓縮感知、人工智能重建技術(shù)則可大幅加速掃描，在縮短檢查時間的基礎(chǔ)上提升被試舒適度和依從性；而腦成像智能定位等輔助手段則可進一步優(yōu)化檢查流程，提高縱向隨訪檢查的影像一致性?；谶@些新技術(shù)方法，有望實現(xiàn)10 min 內(nèi)的高分辨、多序列檢查，為探查隱匿腦病變奠定基礎(chǔ)。

人工智能定量分析方法則可為海量影像數(shù)據(jù)的解讀提供幫助?；谏疃葘W(xué)習(xí)的自動分割方法可將整個大腦分割為上百個區(qū)域，通過對比大樣本人群參考數(shù)據(jù)，能為明確特定的腦萎縮模式（例如海馬萎縮）提供定量數(shù)據(jù)；進一步結(jié)合縱向隨訪，明確腦萎縮發(fā)展模式，則能夠更加準確地判斷神經(jīng)退變的走向。結(jié)合腦分割算法與多序列成像，可進一步定量分析局部腦區(qū)的特定病理進展，例如黑質(zhì)鐵沉積情況、后部皮質(zhì)腦血流量，為疾病預(yù)警提供更具有針對性的指標。腦血管征象的自動檢測和量化分析則能夠為預(yù)測卒中風(fēng)險提供手段。目前關(guān)于腦白質(zhì)高信號、微出血、動脈瘤的檢測算法已達到很高的準確性。在客觀量化、對比分析大樣本人群數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，對血管風(fēng)險因素干預(yù)的依從性亦有望提升。

目前已有一些快速成像和智能腦分析方法開始在臨床初步應(yīng)用，但仍存在一些問題，如成像速度與質(zhì)量的均衡、腦分割算法的準確性、大樣本人群基線的缺乏等，在進一步完善相關(guān)方法和人群數(shù)據(jù)后將有望成為老年腦疾病預(yù)警的核心工具。

3 關(guān)于建立老年腦影像體檢的建議

如上所述，MRI 在老年腦疾病早期預(yù)警中具有較高應(yīng)用價值，通過早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)，有望緩解相關(guān)疾病負擔(dān)，提升我國老年人群生存質(zhì)量。遺憾的是，目前老年腦健康體檢領(lǐng)域仍處于一片空白。中國科學(xué)院院士蒲慕明教授曾如此形容這一問題：“我們到醫(yī)院做檢查，全身都檢查了，大腦從來不檢查”。缺乏合理的腦健康管理體系使得老年腦疾病的早期預(yù)警無從談起，許多病人在醫(yī)院專科就診時就已達到疾病中晚期，只能開展對癥治療。

由于早期腦損害輕微，病人可無任何臨床癥狀，此時臨床評估可能難以反映真實的病理進程，且存在一定的主觀性，大規(guī)模、精細、標準化的功能評估較難推廣。雖然社會宣教、心理量表修訂能夠部分改進這一問題，但作用有限。例如，部分老年人拒絕承認自己存在記憶問題（病感缺失）、腦血管病變前期可無任何異常表現(xiàn)，這些現(xiàn)象均可導(dǎo)致疾病防治的延后。然而，MRI 能夠較準確地反映腦損害進展，并提供標準化的客觀診斷指標，故應(yīng)作為腦健康管理的重要組成內(nèi)容。因此，筆者建議在老年腦健康管理體系中應(yīng)將基于MRI 的評估作為篩查的重要手段。

在現(xiàn)階段，老年腦健康MRI 體檢可考慮采用基本序列+個性化掃描的方式制定檢查套餐。其基本序列應(yīng)包括常規(guī)頭顱橫斷面T1/T2/液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（FLAIR）/擴散加權(quán)成像（DWI）序列，定制序列可根據(jù)被試疾病史、家族史、生活環(huán)境因素等綜合選擇。具有高危血管風(fēng)險因素的人群，可重點考慮加掃TOF-MRA（針對動脈狹窄、動脈瘤）、頸部/顱內(nèi)血管壁成像序列（潛在血管斑塊）、ASL 成像（腦血流下降）以及SWI 序列（微出血）；具有AD 家族史或存在記憶力下降的人群，可考慮加掃高分辨T1序列（替代低分辨序列，觀察腦萎縮）、冠狀面海馬成像序列（明確海馬萎縮），以及SWI 序列（觀察皮質(zhì)微出血）；具有PD 高危風(fēng)險、存在運動功能下降的人群，可考慮加掃高分辨定量SWI（觀察黑質(zhì)小體退變，分析黑質(zhì)/基底節(jié)鐵沉積）。同樣，在MRI 影像解讀過程中，應(yīng)對相關(guān)疾病征象予以描述，必要時給予視覺評分（如Fazekas 評分、海馬萎縮評分等）。

在覆蓋人群、檢查頻率方面，建議60 歲以上人群盡快完成至少1 次腦部MRI 檢查，存在相關(guān)疾病家族史、高危風(fēng)險因素的人群可適當(dāng)提前。由于上述疾病的進展速度通常較慢，若影像檢查無異?？煽紤]3～5 年進行1 次隨訪檢查；若發(fā)現(xiàn)早期疾病征象、存在進展風(fēng)險，可縮減至1～2 年進行隨訪，以便了解腦損害進展速度和模式。對于疑似病人，健康管理科可依據(jù)影像檢查結(jié)果和臨床綜合信息提供專科診療建議及改善生活方式的建議。

4 結(jié)語

減輕老年腦疾病的危害不僅僅取決于疾病發(fā)生后的臨床診療，更在于公眾腦健康意識的提升和腦健康管理體系的建立。隨著腦成像和分析技術(shù)的迅速發(fā)展以及相關(guān)臨床研究的不斷推進，基于MRI的腦影像體檢將在老年腦疾病預(yù)警中發(fā)揮關(guān)鍵作用并為提升老年健康做出重要貢獻。