益氣健脾消瘀泄?jié)岱街委熉阅I臟病并發(fā)蛋白質(zhì)能量消耗機制及治法淺探

楊丹 魯科達(dá) 夏虹 貟修遠(yuǎn) 馬書云

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 杭州 310053 2.浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

蛋白質(zhì)能量消耗（protein energy wasting，PEW）是慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）3～4期的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，與疾病進(jìn)展以及心血管并發(fā)癥等關(guān)系密切，是終末期腎臟病患病率和死亡率增加的主要原因[1]，因此在CKD的治療過程中，PEW的防治十分重要。目前西醫(yī)主要通過加強營養(yǎng)、優(yōu)化透析方案、糾正代謝紊亂等方法進(jìn)行干預(yù)，療效欠佳且治療成本較高，而中醫(yī)藥在防治PEW方面具有療效良好、成本低廉、患者依從性較高等優(yōu)勢。CKD并發(fā)PEW主要是因為腎功能的惡化影響脾胃功能，導(dǎo)致患者出現(xiàn)一系列以營養(yǎng)不良為特征的臨床癥狀?；诖?，筆者導(dǎo)師魯科達(dá)教授在臨床治療慢性腎衰竭的消瘀泄?jié)犸嫽A(chǔ)上，優(yōu)化出治療PEW的專方——益氣健脾消瘀泄?jié)岱?。本文擬探討益氣健脾消瘀泄?jié)岱街委烶EW的因機證治，以期為中醫(yī)藥防治PEW提供新的思路與方法。

1 病因病機

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，PEW是指蛋白質(zhì)合成和分解增加導(dǎo)致的機體內(nèi)蛋白質(zhì)、能量物質(zhì)異常消耗而儲備量下降的狀態(tài)，主要與營養(yǎng)物質(zhì)攝入不足、持續(xù)性炎癥狀態(tài)、代謝性酸中毒、胰島素抵抗等密切相關(guān)[2]，臨床表現(xiàn)主要有體重進(jìn)行性下降、低蛋白血癥、肌肉萎縮等。中醫(yī)學(xué)對PEW無特定闡述，根據(jù)其臨床表現(xiàn)可歸為尿濁、虛勞、痿證等范疇，中醫(yī)認(rèn)為脾腎虧虛、濁瘀壅滯為其基本病機。CKD發(fā)展到后期出現(xiàn)PEW時，患者主要表現(xiàn)為神疲乏力、嘔惡納差、唇甲不榮、肌肉瘦削、體重下降等脾虛之癥。

《醫(yī)宗必讀》中提到：“夫人之虛，不屬于氣，即屬于血，五臟六腑，莫能外焉。而獨舉脾腎者，水為萬物之源，土為萬物之母，二臟安和，一身皆治，百疾不生?！盵3]脾主運化水谷精微，化生氣血，為后天之本；腎藏精，主命門之火，為先天之本。先天為后天之根，后天為先天之源，脾之健運須得腎陽溫煦，腎之藏精又賴以脾化生氣血，源源不斷地充養(yǎng)，二臟協(xié)調(diào)運作，維持五臟安和；反之，脾腎虧虛，則脾胃化生乏源，致腎精失充，脾胃又失腎陽之溫煦推動，精微不布，臟腑失于濡養(yǎng)，肌肉不得充養(yǎng)而萎縮。臨床論治本病雖多從脾腎入手，但此時腎中陰陽已然衰敗，虛損難復(fù)，且脾虛的證候貫穿疾病始終[4]?！夺t(yī)權(quán)初編》云：“治病當(dāng)以脾胃為先，舍脾胃而治他臟，無益也?！盵5]由此可見，從脾論治本病更顯得重要。脾胃為氣血生化之源，以后天脾氣固補先天腎氣，可強化后天之本，以扶助諸臟腑的功能活動[6]。

培補脾土應(yīng)從脾主運化水谷精微和主水液兩個方面入手。脾運化水谷精微功能失司，氣血生化乏源，則脾之倉癝失蓄，腎之精處失充，精虧血少致使全身筋脈骨肉失于濡養(yǎng)，肌肉萎縮。肌肉萎縮是臨床上評價PEW的重要指標(biāo)，與蛋白質(zhì)的合成和代謝密不可分。蛋白質(zhì)屬于精微物質(zhì)[7]，源于水谷，由脾胃化生而來，脾運化水谷精微功能失司可致蛋白質(zhì)合成異常。CKD患者體內(nèi)含氮毒素的蓄積會導(dǎo)致血清瘦素（leptin，LP）水平升高，從而抑制下丘腦食欲中樞，抑制神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）分泌，刺激胃腸道，導(dǎo)致患者食欲下降或出現(xiàn)神經(jīng)性厭食，使蛋白質(zhì)攝入不足[8]；胰島素抵抗、胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factors-1，IGF-1）水平下降等內(nèi)分泌代謝紊亂會抑制蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（protein kinase B/mammalian target of rapamycin，Akt/mTOR）信號傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少[9]；透析清除體內(nèi)代謝毒物的同時，也會引起蛋白質(zhì)的丟失。脾運化水液功能失司，腎虛不能溫煦脾陽，蒸化水液，致水濕內(nèi)停，日久濕聚成痰或郁積化熱；水濕內(nèi)留，阻塞經(jīng)絡(luò)，氣血運行不暢，久之血液積滯形成瘀血，阻塞脈道，不能供養(yǎng)全身筋脈骨肉，則肌肉萎縮。濕濁、瘀血等濁毒壅滯進(jìn)一步影響脾的運化功能，進(jìn)而導(dǎo)致蛋白質(zhì)代謝異常，促使PEW發(fā)生[4]。CKD患者的代謝性酸中毒或持續(xù)炎癥狀態(tài)還會激活泛素-蛋白酶體系統(tǒng)、自噬溶酶體系統(tǒng)、蛋白酶體系統(tǒng)等，加速蛋白質(zhì)降解，導(dǎo)致PEW的發(fā)生[10-11]。透析不充分、透析感染等相關(guān)因素也會引起蛋白質(zhì)、能量代謝異常，從而誘發(fā)PEW。綜上所述，濁毒的實質(zhì)為促使PEW發(fā)病的病理因素，故本病始動因素為脾腎虧虛、濁毒內(nèi)生，因虛致實，又因?qū)嵵绿?，虛實夾雜，因果循環(huán)，推動疾病進(jìn)程。

2 論治依據(jù)

2.1 祛瘀生新，通暢腎絡(luò) 李積敏教授在 “腎虛血瘀”理論中提到“久病則虛，久病則瘀，虛可致瘀，瘀可致虛。虛則氣血運行不暢，瘀滯即生；瘀則機體生新不順，虛弱乃成”[12]，表明虛瘀互為因果。脾胃虧虛貫穿PEW疾病始終，含氮毒物積聚，累及腎臟，加劇腎功能的下降，致使?jié)駶?、瘀血壅滯更甚，脾腎功能進(jìn)一步受損，所以“祛瘀”還應(yīng)包括祛除內(nèi)停的濕、熱濁邪。脾腎互為根本，脾虛無力行氣而生瘀，阻滯腎絡(luò)，腎絡(luò)不暢，則脾血不能通達(dá)四肢，二者互為因果，相互影響，推動疾病進(jìn)展。目前有研究發(fā)現(xiàn)，中藥健脾益腎方能夠降低CKD大鼠血清肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）和C反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）水平，提高尿肌酐清除率、腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR），減輕腎組織損害，從而改善營養(yǎng)不良的狀況[13]。中藥補腎排毒合劑能夠通過調(diào)節(jié)LP-神經(jīng)內(nèi)分泌軸，延緩腎臟纖維化，降低血LP水平，減輕對NPY分泌的抑制作用，增加大鼠攝食量，促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)合成，從而改善PEW狀態(tài)[14]。 祛瘀是生新的前提，生新是祛瘀的基礎(chǔ)[15]?！办铕觥笨蔀槠⑽高\化提供一個舒暢流利的環(huán)境，重塑脾胃健運之功，化生新血，充養(yǎng)腎精；“生新”則可為脾胃生化提供充足的原料，幫助清除腎臟淤積濁毒，通暢腎絡(luò)，穩(wěn)定腎功能。

2.2 脾主肌肉，健脾治痿 肌肉萎縮是診斷PEW最客觀的標(biāo)準(zhǔn)，其萎縮程度是評價PEW病情的重要指標(biāo)，與疾病的發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)[16]。“脾主肌肉”理論最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，正如《素問·太陰陽明論》云：“今脾病不能為胃行其津液，四支不得稟水谷氣，氣日以衰，脈道不利，筋骨肌肉皆無氣以生，故不用焉。”形象地描繪了肌肉發(fā)生萎縮的全過程，其中“脾病”即是指脾主運化功能失司?！短绞セ莘健吩唬骸捌⑽刚?，水谷之精，化為氣血，氣血充盛，營衛(wèi)流通，潤養(yǎng)身形，榮于肌肉也?！盵17]脾主運化水谷精微以生氣血，其功能正常需要脾自身內(nèi)在的推動力（即脾氣）充沛，方可充裕四肢，榮養(yǎng)肌肉。李杲[18]在《脾胃論》一書中言明：“脾虛則肌肉瘦削……脾胃之虛，怠惰嗜臥，四肢不收?！逼⒅鬟\化是保障精微物質(zhì)消化吸收，并源源不斷輸散四布的必要條件，若脾失健運，則肌肉失養(yǎng)而漸萎。研究表明，脾虛證大鼠的骨骼肌形態(tài)和功能均有不同程度的改變，并伴有能量代謝障礙，應(yīng)用健脾方藥可有效改善骨骼肌病變[19]。由此可見，脾主肌肉理論為中醫(yī)藥防治PEW提供了重要理論依據(jù)。

3 論治方法

消瘀泄?jié)犸嬘伞把a陽還五湯”為基礎(chǔ)化裁而來，是國家級名老中醫(yī)李學(xué)銘教授治療慢性腎衰竭氣虛夾瘀證的常用代表方，由生黃芪30g、川牛膝12g、桃仁12g、地龍12g、制軍10g、車前草20g組成。 前期研究發(fā)現(xiàn)，消瘀泄?jié)犸嬁捎行ПＷo(hù)CKD大鼠腎功能，改善其營養(yǎng)不良狀態(tài)[20-21]，由此魯科達(dá)教授根據(jù)“祛瘀生新”和“脾主肌肉”理論，在消瘀泄?jié)犸嫽A(chǔ)上加入黨參15g、茯苓15g、白術(shù)15g，形成治療PEW的專方——益氣健脾消瘀泄?jié)岱?。此方一方面通過消瘀泄?jié)?，祛除瘀血濁毒，使邪去正安；另一方面，祛邪不忘扶正，使氣血生化有源，筋脈骨肉得以充養(yǎng)，二者相輔相成，可從根本上改善患者PEW狀態(tài)。

3.1 傳承驗方，補腎祛瘀 方中黃芪用量較大，補氣之功甚偉，氣壯則血行，血行則瘀去，瘀去則腎絡(luò)通暢，故為君藥。研究表明，黃芪可改善微循環(huán)，增加腎臟血流量；改善血液高凝狀態(tài)，減輕腎小球損害；還能調(diào)節(jié)免疫，可延長聚合糖體的半衰期，提高蛋白質(zhì)合成速率[22-23]。制軍，《神農(nóng)本草經(jīng)》指其“下瘀血……推陳致新”[24]122，既能逐瘀通經(jīng)，又能蕩滌腸胃，使瘀濁毒邪從大便排出，一藥多用，故為臣藥。研究證實大黃能夠改善胃腸道血液灌注，促進(jìn)營養(yǎng)吸收；并能改善殘腎的高代謝狀態(tài)，抑制腎小球系膜細(xì)胞增生，延緩腎功能惡化[25]。桃仁，《神農(nóng)本草經(jīng)》曰“主瘀血，血閉癥瘕”[24]155，為破血化瘀之要藥，且有潤燥通便之功，張璐[26]在《本經(jīng)逢原》中謂其“苦以泄滯血，甘以生新血”，可知其除破血之功，還可生新血，正契合CKD正虛邪盛的病機。川牛膝功善通經(jīng)，活血利水，正如甄權(quán)[27]在《藥性論》中謂：“補腎填精，逐惡血流結(jié)?！毖芯堪l(fā)現(xiàn)，牛膝含有蛻皮甾酮，能夠促進(jìn)蛋白質(zhì)合成[28]。桃仁、牛膝二藥身兼數(shù)長，協(xié)同制軍活血化瘀、導(dǎo)濁毒之邪外出。CKD病程較長，腎絡(luò)之瘀數(shù)年沉積難祛，應(yīng)用一般活血化瘀藥難以奏效，《素問·湯液醪醴論》對于這種久病頑邪，提出“去菀陳莝”的治療原則，據(jù)此加用地龍，其走竄力強，有搜風(fēng)通絡(luò)、祛除經(jīng)絡(luò)瘀滯之功，而且無毒，副作用相對較小，為蟲類藥之佳品。朱良春教授常用地龍配伍黃芪治療CKD，取利水消腫、補氣活血化瘀之功[29]。研究表明，地龍中含有地龍醇，可促進(jìn)巨噬細(xì)胞活化，增強對細(xì)菌的殺傷功效，縮短炎癥反應(yīng)周期[30]。地龍的應(yīng)用可增強本方活血化瘀通絡(luò)之功，故此三藥共為佐藥。車前草，功善利水消腫，使?jié)嵝皬男”愣?；且其藥性平和，?qū)邪而不傷正，無慮傷因之患，故為使藥。研究發(fā)現(xiàn)，車前草含有水溶性粗多糖，能夠清除自由基，提高機體免疫力[31]。以上諸藥合用，從而使氣足、血行、瘀去，總以消瘀泄?jié)釣橛?，故云“祛瘀”?/p>

3.2 圓機活法，健脾生新 PEW狀態(tài)以脾失健運為主，需培補脾胃之氣，恢復(fù)中焦運化，故加用黨參、茯苓、白術(shù)健脾益氣，此為四君子湯組方之意，主要用于脾胃氣虛證的治療。脾虛胃弱，則納差厭食，大便溏??；氣血津液生化不足，五臟六腑失其濡養(yǎng)，則面色萎黃瘦削，神疲氣短乏力；脾主四肢，脾氣虧虛，則四肢乏力，肌肉瘦削；舌質(zhì)淡，舌苔薄白，脈弱，此皆為脾胃氣虛之癥。

黨參，溫而不燥，不僅補脾養(yǎng)胃，健運中氣，還有生津養(yǎng)血之功，如《本草正義》言：“其尤可貴者，則健脾運而不燥，養(yǎng)血而不偏滋膩?！盵32]研究表明，黨參能促進(jìn)血漿白蛋白合成，增加機體對自由基的清除能力，降低血肌酐，延緩腎功能惡化[33]。白術(shù)燥濕健脾，脾氣運，則精微輸，筋肉充；且其藥性苦溫，除濕而無燥烈傷陰之患。金維哲等[34]研究證實，白術(shù)可能通過提高谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的活力，清除細(xì)胞內(nèi)自由基，降低腎小球硬化的發(fā)生率。茯苓益氣健脾、淡滲利濕，可使?jié)裥皬男”闳ィ磺夷芊乐寡a益太過，壅滯中焦，是一藥而兼補泄，誠為良藥。PEW患者常有水腫、納差的臨床特點，故一般不用甘草，因甘草味厚，多用會有妨礙飲食的弊端，正如《藥品化義》所云：“甘草但味厚而太甜，恐戀膈不思食也?！盵35]甘草容易導(dǎo)致脾胃脹滿，張介賓[36]在其著作《景岳全書》中告誡后人：“中滿者勿加，恐其作脹?！爆F(xiàn)代研究也發(fā)現(xiàn)，甘草具有類固醇樣作用，易導(dǎo)致水鈉潴留[37]，故結(jié)合PEW的臨床癥狀特點，此方中棄甘草不用。以上諸藥，藥性溫和，無明顯偏性，固有君子之稱。如《太平惠民和劑局方》強調(diào)：“常服溫和脾胃，進(jìn)益飲食?！盵38]溫而不燥，補而不滯，作用緩和，長期服用，其功愈甚，其力愈顯。以上諸藥合用以補為主，使后天資生有源，中氣斡旋得復(fù)，頑疾總有轉(zhuǎn)機，故云“生新”。

綜上所述，益氣健脾消瘀泄?jié)岱礁鶕?jù)“祛瘀生新”理論，一方而兼二用。一方面重視消瘀泄?jié)?，使腎臟濁瘀之毒排泄有路，此即“疏其氣血，令其調(diào)達(dá)”的“祛瘀”層面，“祛瘀”以促“生新”；另一方面又根據(jù)“脾主肌肉”理論，注重益氣健脾，化生精微，包含“復(fù)其真氣，化舊生新”的“生新”層面，“生新”以助“祛瘀”[39]。此舉正是“祛瘀”與“生新”的完美結(jié)合，二者密不可分，相得益彰，非常切合PEW的病因病機。

4 驗案舉隅

患者余某，男，28歲，2020年2月3日初診。主訴：腎功能異常1年余?；颊?年前體檢時發(fā)現(xiàn)尿蛋白（++），肌酐升高（230μmol·L-1左右），尿酸升高（450μmol·L-1左右），于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為慢性腎衰竭，以非布司他、雷公藤多甙片治療，但未見明顯成效。為求中醫(yī)治療，遂來我院就診。

刻診：面色少華，形體消瘦，乏力納差，小便清長有泡沫，大便正常，舌質(zhì)淡暗，舌體胖大，邊有齒痕，舌苔白膩，舌下絡(luò)脈明顯，脈沉細(xì)。尿蛋白++，紅細(xì)胞145.8個·μL-1；白蛋白34.4g·L-1，肌酐368μmol·L-1，尿酸458μmol·L-1。 西醫(yī)診斷：慢性腎臟病4期并蛋白質(zhì)能量消耗；中醫(yī)診斷：尿濁，辨證屬脾腎虧虛、濁瘀壅滯。治以益氣健脾、消瘀泄?jié)?，方選益氣健脾消瘀泄?jié)岱郊訙p。處方：黃芪30g，川牛膝12g，桃仁10g，地龍5g，車前草20g，制大黃10g，黨參15g，茯苓15g，炒白術(shù)15g，青風(fēng)藤12g，熟地10g，仙靈脾10g，水蛭3g，絞股藍(lán)10g，甘草10g。 共14劑，每日1劑，水煎服。

2020年2月20日二診?；颊咦栽V乏力較前稍有好轉(zhuǎn)，但小便仍有較多泡沫。舌邊齒痕及舌下絡(luò)脈稍減輕，舌暗苔白膩，脈沉細(xì)。尿蛋白+，紅細(xì)胞85.4個·μL-1；白蛋白36.5g·L-1，肌酐336μmol·L-1，尿酸420μmol·L-1。治以前法，在前方的基礎(chǔ)上去絞股藍(lán)，水蛭改為2g，青風(fēng)藤加至20g，加用酒萸肉10g、溫山藥15g。共14劑，日一劑，水煎服。

2020年3月8日三診?；颊咴V自覺近日乏力明顯好轉(zhuǎn)，食納佳，小便清長，但泡沫較前減少。舌邊齒痕及舌下絡(luò)脈明顯減輕，舌淡紅苔薄白，脈沉。尿蛋白+，紅細(xì)胞55.0個·μL-1；白蛋白43.2g·L-1，肌酐313μmol·L-1，尿酸356μmol·L-1。 治以前法，在前方的基礎(chǔ)上去酒萸肉，炒白術(shù)改為生白術(shù)，青風(fēng)藤減至12g，加桂枝10g。

目前患者病情穩(wěn)定（尿蛋白轉(zhuǎn)陰，白蛋白升至正常，尿酸降至正常，肌酐維持在300μmol·L-1左右），每兩周定期復(fù)診，繼續(xù)守方益氣健脾消瘀泄?jié)岱郊訙p。

按語：患者發(fā)現(xiàn)腎功能異常1年余，初診時癥見一派虛象，結(jié)合舌脈辨為脾腎虧虛、濁淤壅滯之證。脾虛失健運則見面色少華，形體消瘦，乏力納差；腎虛失開闔則見小便清長，泡沫多；脾腎虧虛影響氣血津液運行，內(nèi)生濕濁瘀毒，則見舌體胖大，邊有齒痕，舌苔白膩，舌下絡(luò)脈明顯，脈沉細(xì)?？倲M益氣健脾、消瘀泄?jié)釣橹委煷蠓?，方選益氣健脾消瘀泄?jié)岱郊訙p。方中黃芪、黨參、炒白術(shù)、青風(fēng)藤健脾益氣，熟地、仙靈脾補腎固精，車前草、茯苓、絞股藍(lán)益氣行水，制軍、川牛膝、桃仁、地龍、水蛭祛除腎絡(luò)瘀毒，甘草調(diào)和諸藥。二診患者癥狀及腎功能稍有改善，加用酒萸肉、溫山藥增強補益脾腎之力，青風(fēng)藤加至20g，是為“風(fēng)能壯氣”之意，水蛭用量改為2g以增加逐瘀之功。三診患者癥狀及腎功能較前明顯改善，去酒萸肉，將青風(fēng)藤減至原量，意恐風(fēng)藥量大耗傷初復(fù)之正氣，并改用生白術(shù)燥濕利水?；颊呶麽t(yī)治療療效欠佳，服用益氣健脾消瘀泄?jié)岱胶?，脾腎虧虛、濁瘀壅滯癥狀明顯減輕，腎功能好轉(zhuǎn)，白蛋白水平逐漸恢復(fù)正常，PEW也得到改善。

5 結(jié)語

綜上所述，PEW好發(fā)于CKD3～4期，常與疾病過程中腎功能下降所致的脾胃功能失調(diào)密切相關(guān)。脾失健運日久，影響氣血津液的運行及化生，易生濁瘀之邪。臨床患者常見乏力消瘦、嘔惡納差、舌體胖大、舌下絡(luò)脈曲張等癥，故脾腎虧虛、濁瘀壅滯為本病基本病機。中醫(yī)認(rèn)為CKD患者先天之本大損，對于此種沉疴之疾，唯有調(diào)理后天之本才有出路，故治以益氣健脾、消瘀泄?jié)岽蠓?。益氣健脾消瘀泄?jié)岱阶鳛榕R床治療PEW的專方，一方而兼二用，一方面基于“祛瘀生新”理論注重消瘀泄?jié)?，使腎絡(luò)濁瘀之毒排泄有路，為生新提供土壤，另一方面在“脾主肌肉”理論指導(dǎo)下注重益氣健脾，使脾胃化生有源，為生新提供原料，由此將“祛瘀”與“生新”兩方面完美結(jié)合，密不可分，相得益彰，非常切合PEW的病因病機。方中制軍、川牛膝、桃仁、地龍等活血化瘀以消其瘀，茯苓、車前草等以瀉其濁，黃芪、黨參、白術(shù)等益氣健脾以補其形，使得脾運復(fù)健，腎絡(luò)通暢，生化不絕，則虛損有望恢復(fù)。從脾腎虧虛、濁瘀壅滯的基本病機出發(fā)，運用益氣健脾消瘀泄?jié)岱街委烠KD并發(fā)PEW，可有效改善患者臨床癥狀，穩(wěn)定腎功能，臨床療效肯定，值得推廣。