特應(yīng)性皮炎與皮膚微生物態(tài)的關(guān)系★1

李 嬌，郭 蕓，周 杰

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科，云南 昆明 650101）

特 應(yīng) 性 皮 炎（Atopic Dermatitis,AD）是 一 種慢性、周期性、瘙癢性皮膚病。近年來，發(fā)展中國(guó)家AD的患病人數(shù)迅速上升[1]。全球成人的患病率約5%～10%，兒童則高達(dá)10%～15%。我國(guó)兒童的患病率也從2002年的3%增長(zhǎng)到2016年的13%[2]。保守估計(jì)，在中國(guó)的14億人口中，至少有2 000萬人受此病困擾，但因?yàn)閷?duì)本病的認(rèn)識(shí)不夠，很多不典型的特應(yīng)性皮炎被漏診，而一部分患者則被誤診為濕疹。

盡管越來越多的人深受AD的困擾，但其病因尚不清楚，目前認(rèn)為AD的發(fā)生是外界刺激、過敏、皮膚微生物態(tài)紊亂及腸道菌群失調(diào)等共同作用的結(jié)果。外界刺激破壞了皮膚屏障，使表皮水分流失，細(xì)胞間的天然保濕因子減少、含水量降低，造成皮膚的干燥及免疫失衡，刺激物和致病菌易進(jìn)入皮膚，導(dǎo)致皮膚微生物態(tài)紊亂引起誘發(fā)及加重AD。

研究發(fā)現(xiàn)，皮膚微生物態(tài)對(duì)全身免疫功能及局部皮膚免疫功能有影響[3]。皮膚微生物態(tài)由細(xì)菌、真菌、病毒及其他微生物共同組成，正常情況下，各微生物群落的豐度相對(duì)恒定且無致病性[4]，皮膚菌群的分泌物能阻止病原體的侵入、抵抗病原菌的定植，有助于維持皮膚組織完整及功能的穩(wěn)定。但近年來發(fā)現(xiàn)皮膚屏障完整性的改變可能會(huì)改變微生物多樣性而引起AD的發(fā)生。金黃色葡萄球菌的過度生長(zhǎng)與AD的誘發(fā)加重有關(guān)，而表皮葡萄球菌則是一種皮膚共生菌[5]，可以促進(jìn)先天免疫反應(yīng)，抑制金黃色葡萄球菌和丙酸桿菌的生長(zhǎng)。在臨床上人們也觀察到AD患者發(fā)生皮膚感染的風(fēng)險(xiǎn)比健康人群高?；诖?，本文將對(duì)近年來特應(yīng)性皮炎與皮膚微生物態(tài)的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 特應(yīng)性皮炎與皮膚微生物態(tài)

1.1 細(xì)菌（Bacteria） 健康人群皮膚微生物態(tài)以細(xì)菌為優(yōu)勢(shì)菌，主要以放線菌門、變形菌門、擬桿菌門和厚壁菌門定植為主[6]。而AD患者皮膚細(xì)菌群落的種類及豐度發(fā)生了改變[7]，隨著AD嚴(yán)重程度的升高，細(xì)菌的微生態(tài)多樣性降低。治療前的AD患者皮膚微生物多樣性較普通人群降低[8]，經(jīng)局部皮質(zhì)類固醇治療后，患者的皮膚微生物多樣性較前有改善。人們發(fā)現(xiàn)，在AD的發(fā)作期，金黃色葡萄球菌數(shù)量明顯增多[9]，非葡萄球菌菌群（如鏈球菌屬、丙酸菌屬及棒狀桿菌屬等）的數(shù)量減少，二者豐度呈負(fù)相關(guān)，治療后金黃色葡萄球菌的定植數(shù)量減少而非葡萄球菌菌群數(shù)量增加。

1.1.1 金黃色葡萄球菌（S.aureus） 在AD發(fā)作期，皮損處葡萄球菌定值數(shù)量增多，其中以金黃色葡萄球菌增多為主。大量研究表明，AD的嚴(yán)重程度（EASI評(píng)分及SCORAD評(píng)分）與金黃色葡萄球菌的定植程度呈正相關(guān)[7、10]。80%以上的金黃色葡萄球菌分離株可產(chǎn)生超抗原，超抗原可激活T細(xì)胞，引起細(xì)胞因子的大量釋放和炎癥反應(yīng)的放大，從而誘發(fā)和加重AD，導(dǎo)致患者皮疹及瘙癢的加劇。臨床中發(fā)現(xiàn)重度患者對(duì)局部抗炎藥（包括糖皮質(zhì)激素）的反應(yīng)差，從中、重度AD患者皮膚菌群中分離出的金黃色葡萄球菌菌株產(chǎn)生的超抗原類型比輕度AD患者人群中分離出的要多；中、重度患者對(duì)局部外用糖皮質(zhì)激素治療不敏感的原因可能與金黃色葡萄球菌超抗原誘導(dǎo)的糖皮質(zhì)激素抵抗有關(guān)。此外，超抗原還可以誘導(dǎo)產(chǎn)生特異性IgE，據(jù)報(bào)道，40%的AD患者存在特異性IgE，重度患者中存在特異性IgE的比例可高達(dá)80%[11]。針對(duì)這部分患者，可能需要系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素及其他綜合治療。AD患者中耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（MRSA）的定植率高達(dá)12%，比健康人群高10倍（1%～3%），重度AD患者M(jìn)RSA定植率可高達(dá)90%，是輕度AD患者的9倍[12-14]。研究發(fā)現(xiàn)，存在MRSA定植的AD患者發(fā)生皮膚及軟組織感染的風(fēng)險(xiǎn)更高。此外，與存在甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌（MSSA）定值的皮損相比，存在MRSA定植的皮損處其他非葡萄球菌菌群的豐度降低更加明顯，MRSA比MSSA產(chǎn)生更多的超抗原。

1.1.2 表皮葡萄球菌（S.egeperidis） 是常見的人類皮膚共生細(xì)菌之一，在AD[15]發(fā)病狀態(tài)下，患者皮損上的表皮葡萄球菌數(shù)量較未發(fā)病時(shí)增加，但其豐度隨著AD嚴(yán)重程度的加深而逐漸降低，其豐度在MRSE或MSSA定植的AD患者皮損中未觀察到明顯差異。研究發(fā)現(xiàn)[16]表皮葡萄球菌可以激活皮膚角質(zhì)層細(xì)胞上的金黃色葡萄球菌關(guān)鍵膜識(shí)別受體—Toll樣受體2（TLR-2）信號(hào)，誘導(dǎo)抗菌肽（AMPs）的表達(dá)，增強(qiáng)皮膚對(duì)金黃色葡萄球菌的免疫反應(yīng)，對(duì)金黃色葡萄球菌的增殖起到競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用。

1.1.3 丙酸桿菌（Propionibacterium） 研究發(fā)現(xiàn)，丙酸桿菌也是皮膚共生菌，其產(chǎn)生的發(fā)酵產(chǎn)物可以酸化皮膚的微環(huán)境，降低皮膚的pH值，從而抑制金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)[17]。

1.2 真菌（Fungal） 皮膚常駐真菌主要有馬拉色菌屬、紅酵母屬、德巴利酵母屬、隱球菌屬和假絲酵母屬等[6]。近年來，發(fā)現(xiàn)真菌異常定植與特應(yīng)性皮炎的加重有關(guān)，與健康人相比，AD患者皮損處馬拉色菌屬定植增多，非馬拉色菌屬酵母菌的多樣性增加，但檢測(cè)到的菌種數(shù)量隨著AD嚴(yán)重程度的增加而降低。其中白念珠菌、阿薩希毛孢子菌、異常維克漢姆酵母等酵母菌在患者中檢出率增加[15]。

1.2.1 馬拉色菌（Malasssezia） 馬拉色菌是寄生于人類皮膚的嗜脂性酵母菌，其常見的分別是糠秕、合軸、厚皮、鈍形、球形、斯洛菲馬和限制馬拉色菌。對(duì)于AD患者皮膚馬拉色菌的菌種構(gòu)成，國(guó)內(nèi)外有很多培養(yǎng)鑒定報(bào)道，結(jié)果中有的相似，但也有的差異很大。通過培養(yǎng)法發(fā)現(xiàn)AD患者皮膚上的馬拉色菌以糠秕馬拉色菌定植為主；通過DNA測(cè)序法發(fā)現(xiàn)AD患者皮膚馬拉色菌主要由球形或限制性馬拉色菌構(gòu)成。造成這種差異多是由于糠秕馬拉色菌的繁殖速度較球形及限制性馬拉色菌更快，在培養(yǎng)時(shí)能更快長(zhǎng)滿培養(yǎng)基，抑制了球形或限制性馬拉色菌的生長(zhǎng)；此外，在接種培養(yǎng)時(shí)因?yàn)榍蛐位蛳拗菩务R拉色菌還未生長(zhǎng)，有可能被人為篩選掉了。隨著技術(shù)的發(fā)展，高通量測(cè)序法被用于AD患者皮膚微生物菌群的研究。Zhang E等[11]通過高通量測(cè)序法檢出的馬拉色菌屬比例可達(dá)真菌群落的63.2%～72.7%，以限制性馬拉色菌和球形馬拉色菌定植為主，且病情程度的不同導(dǎo)致二者的比例也不同。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，馬拉色菌可能在AD的發(fā)病中起重要作用，表皮定植的馬拉色菌可產(chǎn)生特異性IgE抗體使得皮膚免疫失衡，加重皮膚屏障的損害，而患有過敏性鼻炎、蕁麻疹和接觸性皮炎的患者均未發(fā)現(xiàn)馬拉色菌特異性IgE，提示馬拉色菌的定植有可能是AD發(fā)病的始發(fā)因素[19]。AD患者體內(nèi)不僅存在馬拉色菌特異性IgE，且其濃度與患者的疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，表明馬拉色菌的異常定植會(huì)加重AD皮膚的損害。研究發(fā)現(xiàn)，3個(gè)月～2歲的AD患兒檢出抗馬拉色菌特異性IgE抗體陽性率為正常嬰兒的4倍，且AD患兒馬拉色菌特異性IgE抗體水平與SCORAD評(píng)分和總IgE相關(guān)[18]。頭頸部受累的AD患者血清馬拉色菌特異性IgE抗體水平比非頭頸部AD患者高，且其水平與頭頸部AD的病情嚴(yán)重程度相關(guān)[18]?？傊?，目前認(rèn)為馬拉色菌的定植會(huì)加重AD患者的皮膚損害，高馬拉色菌特異性IgE抗體的存在提示馬拉色菌可能是AD發(fā)病因素之一，其濃度與患者疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。AD發(fā)作期患者皮損處真菌以限制性及球形馬拉色菌為主，但球形與限制性馬拉色菌的比例與疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.2.2 白色念珠菌（Candida Albicans） 念珠菌是人類皮膚常見的共生真菌之一，而白色念珠菌是其中最重要的一種。特應(yīng)性皮炎患者疾病嚴(yán)重程度與白念珠菌特異性抗體的產(chǎn)生有關(guān)。特應(yīng)性皮炎患者有高水平的抗白念珠菌特應(yīng)性IgE抗體，Matsumura等[19]發(fā)現(xiàn)AD患者有較高水平的白念珠菌特異性IgE抗體；Faerggann[20]發(fā)現(xiàn)白念珠菌特異性IgE抗體水平與AD嚴(yán)重程度相關(guān)，兒科患者和重度AD患者的白念珠菌特異性IgE抗體水平高于輕度癥狀患者和健康對(duì)照者，且差異有意義。Javad等[21]對(duì)100例AD患者和50例健康人的皮膚和口腔黏膜念珠菌定植及特異性IgE抗體水平進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)AD患者口腔中的念珠菌定殖高于正常人，但二者無顯著性差異，其中白念珠菌是AD患者口腔及皮膚定植最常見和最重要的菌種；同時(shí)，該研究也指出AD的嚴(yán)重程度和念珠菌定植強(qiáng)度與白念珠菌的特異性IgE抗體水平之間沒有顯著性差異，這與前人研究結(jié)果相悖，這種差異可能與研究人群、種族、環(huán)境、技術(shù)等有關(guān)。但由于該研究樣本量少，無其他結(jié)果相似的研究，因此三者之間的關(guān)系仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.3 病毒（Virus） AD患者特別是兒童患者，感染病毒（如皰疹病毒[23]、柯薩奇A病毒[24]、人乳頭瘤狀病毒[25]等）的風(fēng)險(xiǎn)比普通人群高，AD患者傳染性軟疣[25]的患病率為4%～17%，高于普通人群（0.84%～12.9%）。Lynch等[24]回顧性分析了6例合并柯薩奇A病毒感染的AD患兒，均以四肢廣泛的水皰性或丘疹性皮疹為主要臨床表現(xiàn)，并伴有原濕疹樣皮損的惡化、瘙癢加劇和疾病嚴(yán)重程度評(píng)分升高，給予抗感染、抗病毒以及中等劑量的糖皮質(zhì)激素治療，4周后AD癥狀得到緩解，病情嚴(yán)重程度評(píng)分恢復(fù)至基線水平。一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究[26]對(duì)1160名宮頸細(xì)胞學(xué)指標(biāo)呈陽性或陰性的婦女進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)既往患有AD的成年女性更容易發(fā)生宮頸人乳頭瘤病毒感染。Cosme-Blanco等[27]報(bào)道了一例由寨卡病毒（ZIKV）感染而誘發(fā)加重的AD病例，患兒因喉嚨痛、全身虛弱、原特應(yīng)性皮炎皮疹惡化及瘙癢就診。查體見四肢彎曲部位有紅斑、斑塊，通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)到血清中的ZIKV，僅給予對(duì)乙酰氨基酚對(duì)癥處理，未使用抗生素、抗病毒及糖皮質(zhì)激素治療，3d后，隨著ZIKV感染相關(guān)的癥狀消退，其特應(yīng)性皮炎的癥狀也有所改善。目前對(duì)病毒與AD發(fā)作和疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系的研究較少，多以病例報(bào)道為主，二者關(guān)系尚不清楚，仍缺乏大樣本多中心的臨床觀察研究。

1.4 其他[22]健康人皮膚角質(zhì)層中的重要成分—絲聚蛋白具有物理屏障及調(diào)節(jié)金黃色葡萄球菌生長(zhǎng)的雙重作用，一方面絲聚蛋白可分解出天然保濕因子（NMF）的主要成分尿烷酸（UCA）和吡咯烷酮羧酸（PCA），起到保濕及維持角質(zhì)層pH值穩(wěn)定的作用；另一方面，尿烷酸及吡咯烷酮羧酸可直接抑制金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者較健康人群以及同樣存在皮膚屏障缺陷的魚鱗病和銀屑病患者發(fā)生皮膚感染的風(fēng)險(xiǎn)更高，原因可能有以下幾方面：① 研究發(fā)現(xiàn)，部分AD患者存在絲聚蛋白基因（FLG）突變引起的絲聚蛋白功能缺失，使得皮膚物理屏障功能減弱，且存在該基因突變的AD患者皮膚感染的風(fēng)險(xiǎn)是非FLG突變AD患者的7倍。② AD患者皮膚中存在高表達(dá)的T輔助細(xì)胞2（Th2）細(xì)胞因子（如IL-4和IL-13）會(huì)抑制角蛋白、橋粒蛋白和及絲聚蛋白的表達(dá)，使角質(zhì)層重要成分功能缺失及角質(zhì)形成細(xì)胞的分化減少，進(jìn)一步使保濕能力減弱導(dǎo)致患者出現(xiàn)皮膚干燥、瘙癢等不適反應(yīng)。③ AD患者常有嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量的增多及總IgE水平的升高[23]，進(jìn)一步加重了Th2免疫失衡，產(chǎn)生過量的細(xì)胞因子，導(dǎo)致干擾素γ（IFNγ）的生成受損使抗病毒免疫反應(yīng)無效。此外，AD患者中TLR-2的表達(dá)下調(diào)，抗菌肽表達(dá)減少，將導(dǎo)致患者對(duì)細(xì)菌等微生物病原體的先天性免疫應(yīng)答減弱[11]。

2 結(jié)論

AD的發(fā)生與皮膚微生物菌群的改變密切相關(guān)，特別是金黃色葡萄球菌，促進(jìn)了炎癥的發(fā)生發(fā)展，加重了疾病的嚴(yán)重程度，甚至?xí)M(jìn)一步導(dǎo)致皮膚感染，而AD患者存在皮膚屏障缺陷及免疫失調(diào)，也使得患者發(fā)生感染的可能性較普通人群更高。研究發(fā)現(xiàn)，AD患者皮膚屏障缺陷，抗菌肽減少，皮膚pH值升高或Th2細(xì)胞因子過量產(chǎn)生是導(dǎo)致AD患者皮膚感染的風(fēng)險(xiǎn)因子。細(xì)菌毒力、超抗原的產(chǎn)生會(huì)使AD患者較健康人群更易發(fā)生細(xì)菌感染甚至引起更嚴(yán)重的皮膚及組織炎癥。特別是中重度患者的血清總IgE、特異性IgE和皮膚中的Th2細(xì)胞因子表達(dá)更高，使得這類患者較輕度患者和普通人群更易發(fā)生侵襲性皮膚感染。同時(shí)，這類患者對(duì)一線糖皮質(zhì)激素治療多不敏感，需加以重視。

研究發(fā)現(xiàn)，表皮葡萄球菌、丙酸桿菌可能對(duì)金黃色葡萄球菌有抑制效果，對(duì)機(jī)體起到保護(hù)作用，丙酸桿菌可通過酸化皮膚pH值來抑制金黃色葡萄球菌的生長(zhǎng)，因此了解微生物在AD發(fā)病中的作用，可為AD的防治特別是為中重度患者的治療提供思路，具有重要的臨床意義。