結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床進(jìn)展

翟志超 王延召 雷福明

結(jié)直腸癌是全球常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其死亡率占到腫瘤相關(guān)死亡的第三位［1］。其早期癥狀并不顯著，20%～25%的患者在確診結(jié)直腸癌時(shí)已存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［2］，常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位是肝、肺，其他轉(zhuǎn)移部位還包括骨、腦、腹膜等。隨著檢查方式的進(jìn)步，結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移病例能夠越來(lái)越多地被發(fā)現(xiàn)，因此結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的診斷及治療就顯得越發(fā)重要［3］。

文獻(xiàn)報(bào)道，結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率約為0.59%～1.40%［4-5］。腦轉(zhuǎn)移包括早發(fā)性轉(zhuǎn)移，同時(shí)性轉(zhuǎn)移和異時(shí)性轉(zhuǎn)移［6］。同時(shí)性轉(zhuǎn)移是指患者在初次確診結(jié)直腸癌時(shí)發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病灶；文獻(xiàn)報(bào)道同時(shí)性腦轉(zhuǎn)移的患者所占比例大致在3.4%～43%［7］，異時(shí)性轉(zhuǎn)移是指患者因原發(fā)性結(jié)直腸腫瘤就診，在接受結(jié)直腸原發(fā)腫瘤治療期間或治療之后發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移病灶［6］。

一、結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的可能發(fā)病機(jī)制

1. 解剖性因素

結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移和結(jié)直腸腫瘤的血行轉(zhuǎn)移也有關(guān)系，血行轉(zhuǎn)移主要依靠靜脈回流來(lái)實(shí)現(xiàn)。結(jié)直腸靜脈引流途徑發(fā)生腦轉(zhuǎn)移可能涉及以下三條通路：門(mén)靜脈-肝-肺-腦；下腔靜脈-肺-腦；椎管內(nèi)靜脈叢-腦。直腸中下段靜脈回流至髂內(nèi)靜脈，通過(guò)下腔靜脈進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，腫瘤細(xì)胞到達(dá)肺后，隨著血流到達(dá)左心，最終栓塞至腦部等器官。椎管內(nèi)靜脈叢為骨盆和椎靜脈之間的聯(lián)系提供了通道，在腹壓短暫升高期間，可使轉(zhuǎn)移性栓子到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，椎管內(nèi)靜脈叢最終與顱內(nèi)靜脈系統(tǒng)相通，腫瘤栓子可經(jīng)此途徑繞過(guò)肺循環(huán)直達(dá)大腦［10］。

2. 血腦屏障

大腦神經(jīng)組織細(xì)胞外微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)對(duì)維持神經(jīng)元的正常功能是十分重要的。為此血液和大腦之間形成一個(gè)結(jié)構(gòu)，被稱(chēng)為血腦屏障。

血腦屏障不僅是由內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接形成的物理屏障，還是一種動(dòng)態(tài)生理屏障，它通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和酶調(diào)節(jié)親水性分子進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、結(jié)構(gòu)基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)之間存在主動(dòng)通訊，對(duì)于調(diào)節(jié)和維持血腦屏障的選擇通透性至關(guān)重要。血管內(nèi)皮細(xì)胞巨噬細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞相鄰，緊鄰基底膜，也具有調(diào)節(jié)作用［11］。

血腦屏障的物理、酶、運(yùn)輸屏障的存在，通過(guò)防止?jié)撛谟泻Φ幕衔锖臀镔|(zhì)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，共同起到保護(hù)和調(diào)節(jié)作用［12］。毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)緊密連接蛋白的密集網(wǎng)絡(luò)在結(jié)構(gòu)上增加血腦屏障強(qiáng)度，通過(guò)形成限制藥物從血液向大腦擴(kuò)散的物理屏障來(lái)限制藥物向大腦的滲透［13］。血管內(nèi)皮細(xì)胞周?chē)闹芗?xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突的緊密聯(lián)系為血腦屏障提供了額外的物理屏障，限制極性藥物和大分子藥物向大腦的被動(dòng)擴(kuò)散。此外，這些細(xì)胞還表達(dá)許多使藥物失活的藥物代謝酶，可以進(jìn)一步減少活性藥物在大腦中的分布［14］。

腦內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的生長(zhǎng)對(duì)鄰近神經(jīng)血管的通透性有不同程度的影響。支持神經(jīng)血管系統(tǒng)的細(xì)胞，如周細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，在顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤增殖過(guò)程中與毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞失去密切聯(lián)系，從而破壞血腦屏障的完整性，導(dǎo)致通透性增加［15］。

3. 潛在的腫瘤微環(huán)境與分子機(jī)制

在結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的患者中，KRAS突變發(fā)生率約為56.5%［16］。分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移灶的分子生物學(xué)類(lèi)型與原發(fā)性結(jié)直腸癌大致相同，其中KRAS、BRAF、PIK3CA存在高度的一致性［17］。在KRAS基因中，12號(hào)密碼子易發(fā)生突變，主導(dǎo)基因型為KRAS G12D；其他的KRAS密碼子突變還包括13號(hào)、117號(hào)以及146號(hào)密碼子。其他的基因突變還包括PIK3CA和BRAF V600E突變，其突變的發(fā)生率約為16.1%和3.1%［16］。

CXCR4/CXCL12軸是眾多癌細(xì)胞表達(dá)的重要且反復(fù)觀察到的趨化因子/受體對(duì)［10］。在結(jié)直腸原發(fā)腫瘤中CXCL4的表達(dá)更為強(qiáng)烈，其配體CXCL12在結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)部位包括肝臟、肺、淋巴結(jié)都有高表達(dá)，而且CXCL4在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤中的表達(dá)與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和總體生存相關(guān)［18］。

CD44是一種完整的膜糖蛋白，可作為細(xì)胞外基質(zhì)聚糖的受體。CD44經(jīng)常在原發(fā)性腦腫瘤和腦轉(zhuǎn)移中表達(dá)［19］。脂肪酸合成酶對(duì)CD44信號(hào)通路有抑制作用，可降低結(jié)直腸癌的腦轉(zhuǎn)移［20］。

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）是降解細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的鋅內(nèi)肽酶［19］。MMP可降解I型膠原、層粘連蛋白和纖連蛋白，協(xié)助腫瘤細(xì)胞通過(guò)血腦屏障基底膜，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移。選擇性MMP抑制劑可顯著降低實(shí)驗(yàn)性腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生［21］。

二、結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)和診斷

結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移早期可無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，隨著腦轉(zhuǎn)移病灶的進(jìn)展，轉(zhuǎn)移病灶周?chē)[或腫瘤生長(zhǎng)產(chǎn)生周?chē)X組織壓迫后，出現(xiàn)臨床癥狀。最主要的表現(xiàn)為頭痛［22］，還可以表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、運(yùn)動(dòng)無(wú)力、步態(tài)失穩(wěn)、惡心、嘔吐等。當(dāng)腫瘤累及重要功能區(qū)時(shí)，出現(xiàn)神經(jīng)損害相關(guān)的失語(yǔ)癥、癲癇、急性語(yǔ)言障礙等異常［23］。有個(gè)案報(bào)道發(fā)現(xiàn)難治性高血壓也可成為主要臨床表現(xiàn)［9］。

結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率低，預(yù)后差，頭顱CT、頭顱MRI等影像學(xué)檢查并不是常規(guī)推薦的檢查項(xiàng)目［24］。在發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者顱外轉(zhuǎn)移、或因中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)癥狀明確病因時(shí)發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病灶，醫(yī)生確診則需要行顱內(nèi)腫瘤切除術(shù)，病理最終證實(shí)為腦轉(zhuǎn)移［25］。對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者，追問(wèn)病史，結(jié)合存在的肝、肺轉(zhuǎn)移，若存在顱內(nèi)相關(guān)的癥狀表現(xiàn)，應(yīng)該積極進(jìn)行頭顱MRI/CT檢查，明確腦轉(zhuǎn)移瘤的存在。盡管臨床不作為推薦應(yīng)用，在必要時(shí)可以考慮完善PET-CT檢查。

三、結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療方式

結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床分期為Ⅳ期，治療方案需要綜合患者一般情況和其他部位轉(zhuǎn)移情況予以綜合考慮。對(duì)于全身一般情況良好，預(yù)期生存時(shí)間較長(zhǎng)的患者應(yīng)該積極治療；對(duì)于預(yù)期生存較短者，應(yīng)考慮給予減輕癥狀和改善生活質(zhì)量的姑息性處理?；诖?，目前針對(duì)結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的治療方案包括神經(jīng)外科手術(shù)切除、全腦放射治療（whole brain radiotherapy，WBRT）、立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SRT）、化療以及姑息治療［26］。

若無(wú)手術(shù)禁忌證，且無(wú)其他部位轉(zhuǎn)移證據(jù)，單個(gè)＞3 cm的腦轉(zhuǎn)移伴大量水腫或腦轉(zhuǎn)移位于重要功能區(qū)時(shí)可以考慮手術(shù)切除，可以減輕或緩解腫瘤占位引起的水腫和腫瘤的占位效應(yīng)［9］。在一項(xiàng)納入37例結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，手術(shù)治療對(duì)轉(zhuǎn)移瘤的局部控制更具優(yōu)勢(shì)，其中位生存時(shí)間為16.2個(gè)月，放療組僅為5.6個(gè)月。在一項(xiàng)納入213例患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，手術(shù)聯(lián)合立體定向放療可以改善患者預(yù)后，2年生存率可達(dá)38.9%［27］。

WBRT適用于多發(fā)顱內(nèi)病變且預(yù)后差的患者，該療法可以預(yù)防新轉(zhuǎn)移的發(fā)生，減少神經(jīng)功能缺損，減少搶救治療的需要，控制頭顱MRI上未見(jiàn)到的微轉(zhuǎn)移，為了避免長(zhǎng)期的毒性和認(rèn)知水平的問(wèn)題，通常不作為初始治療的選擇［28］。

SRT是直接高劑量照射靶目標(biāo)，對(duì)腫瘤外的健康腦組織損傷較小，但是由于不能兼顧其他部位，會(huì)造成腦轉(zhuǎn)移瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加［28］。根據(jù)美國(guó)放療學(xué)會(huì)的指南，立體定向放療可以應(yīng)用在單發(fā)直徑大于3 cm～4 cm的手術(shù)切除患者，或單發(fā)直徑小于3 cm～4 cm的患者或多發(fā)腫瘤均小于3 cm～4 cm的預(yù)后相對(duì)較好的患者［29］。一項(xiàng)納入132例患者的臨床隨機(jī)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后采用SRT治療，1年的無(wú)復(fù)發(fā)率為72%，對(duì)照組為43%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［30］。在另一項(xiàng)納入194例患者的臨床隨機(jī)研究中發(fā)現(xiàn)，SRT的中位生存時(shí)間為12.2個(gè)月，不良事件的發(fā)生率低于WBRT，二者的總生存時(shí)間未見(jiàn)明顯差異［31］。在最新的一項(xiàng)442例患者的臨床回顧研究中發(fā)現(xiàn)，腦轉(zhuǎn)移瘤切除術(shù)后行SRT治療，中位生存時(shí)間為13.9個(gè)月，具有較好的腫瘤局部控制和低神經(jīng)毒性［32］。

腦轉(zhuǎn)移瘤化療可用的化療藥物包括：5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑、卡培他濱、貝伐珠單抗、西妥昔單抗［29］。在一項(xiàng)納入5例結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者行貝伐珠單抗作為輔助治療的回顧性分析中，其中位生存時(shí)間可以延長(zhǎng)至14.2個(gè)月［33］。但是由于血腦屏障的存在，大分子量化療藥物無(wú)法滲透。隨著臨床試驗(yàn)的進(jìn)展，免疫治療聯(lián)合化療、放療、靶向治療及針對(duì)多個(gè)檢查點(diǎn)的免疫聯(lián)合治療可以提高療效、增加患者獲益［34］。在索拉非尼聯(lián)合立體定向放療的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存時(shí)間為11.6個(gè)月，1年總生存率為46%［35］。

隨著局部治療（外科手術(shù)切除和放療）療效的確立，聯(lián)合治療又被提出是否可改善結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。手術(shù)切除后再行全腦放療較單純行全腦放療擁有更好的生存率和局部控制率，術(shù)后復(fù)發(fā)率可由85%降低至21%［36］，術(shù)后生存時(shí)間可延長(zhǎng)至13個(gè)月。盡管有文章報(bào)道［37］在手術(shù)切除后未進(jìn)行術(shù)后的全腦放療，生存率也未見(jiàn)明顯降低，但腫瘤局部控制和遠(yuǎn)處控制的效果明顯降低。由此可見(jiàn)，手術(shù)后的全腦放療仍是必要的輔助手段。有臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在手術(shù)前行SRT在腦轉(zhuǎn)移病灶的局部控制上是安全有效的［38］。

四、結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移預(yù)后

導(dǎo)致患者死亡的因素包括腦出血、癌性腦膜炎以及腦部腫瘤進(jìn)展，更多是因?yàn)轱B外轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)展導(dǎo)致死亡［39］。多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)：KPS評(píng)分小于70分，肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移數(shù)目是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫瘤數(shù)目的多少目前仍有爭(zhēng)議，Imaizumi等［26］報(bào)道轉(zhuǎn)移灶＜3個(gè)是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；Suzuki等［25］分析了單中心結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移患者的數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶≤2個(gè)是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析結(jié)直腸原發(fā)腫瘤所在部位可以發(fā)現(xiàn)，左半結(jié)腸（包括直腸）腫瘤患者所占比例高達(dá)70%，右半結(jié)腸僅占30%［5］，可以推斷，左半結(jié)腸腫瘤患者更易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。

腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原（CEA）可作為預(yù)測(cè)預(yù)后的標(biāo)志。血清CEA升高是預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素［7,37］。

根據(jù)最近十年國(guó)內(nèi)外多個(gè)單中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，結(jié)直腸癌確診后至發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的中位時(shí)間在20～39個(gè)月［22,40］。確診結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移后患者的中位生存時(shí)間在 2.9～9.6個(gè)月［41-42］，其中1年生存率為21.8%～40.4%［37,40］，2年生存率為5.7%～17.4%［3,40］。為了對(duì)不同的腦轉(zhuǎn)移患者的生存情況進(jìn)行準(zhǔn)確分層，Quan等［7］構(gòu)建了新的評(píng)分方式：年齡＜60歲（0分），CEA陰性（0分），無(wú)肝、肺、骨顱外轉(zhuǎn)移（0分）。年齡≥75歲（2分），CEA陽(yáng)性（1分），肝、肺、骨有顱外轉(zhuǎn)移（1分）。根據(jù)最后的累積得分結(jié)果分成三組：1組（0～1）；2組（2～3），3組（4）。分組后分析生存時(shí)間發(fā)現(xiàn)，1組的生存時(shí)間更長(zhǎng)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

五、小結(jié)

結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移在臨床上發(fā)生率低，一旦出現(xiàn)，預(yù)后極差。頭痛為腦轉(zhuǎn)移臨床上常見(jiàn)的非特異性神經(jīng)癥狀，對(duì)于結(jié)直腸癌患者的非特異性神經(jīng)癥狀應(yīng)提高警惕，及時(shí)評(píng)估。目前臨床所采取的治療手段為手術(shù)切除，局部治療，包括全腦放射治療或立體定向放療、化療，也可選擇聯(lián)合治療。具體治療方案需根據(jù)患者實(shí)際情況綜合評(píng)估。同時(shí)也需要更多關(guān)于結(jié)直腸癌腦轉(zhuǎn)移的臨床研究，從而給臨床治療帶來(lái)更好的前景。