腫瘤大小對(duì)3 114例Ⅱ期結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響

李憲哲 熊志中 謝明顥 殷實(shí) 陳華顯 張馮祥 靳龍洋 蘭平 練磊

Ⅱ期結(jié)直腸癌是無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部腫瘤，約占結(jié)直腸癌的25%［1］。理論上外科手術(shù)可以徹底切除Ⅱ期腫瘤，然而研究發(fā)現(xiàn)仍有約20%的患者會(huì)出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［2］，這表明Ⅱ期結(jié)直腸癌患者之間存在較大的異質(zhì)性，確認(rèn)這種內(nèi)在的異質(zhì)性有助于對(duì)有復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行更為精準(zhǔn)有效的治療和術(shù)后管理。目前，較為明確的Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的預(yù)后不良因素（高危因素）包括：組織學(xué)分化差（Ⅲ或Ⅳ級(jí)）、T4分期、術(shù)前腸梗阻或腸穿孔等［3-5］。盡管已經(jīng)有研究表明腫瘤大小是影響多種癌癥患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［6-7］，但其對(duì)Ⅱ期結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響仍存在爭(zhēng)議。因此，本研究擬通過對(duì)2007年至2020年在中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院收治的3 114例Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析，初步探討腫瘤大小對(duì)Ⅱ期結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響，并分析其臨床應(yīng)用價(jià)值。

資料與方法

一、一般資料

從中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院數(shù)據(jù)庫調(diào)取2007年10月至2020年3月被確診為Ⅱ期結(jié)直腸癌且接受根治性手術(shù)治療的患者的臨床病理資料進(jìn)行回顧性分析。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)第8版分期系統(tǒng)定義為Ⅱ期（T3～4N0M0）的原發(fā)結(jié)直腸腺癌患者；（2）接受根治性手術(shù)治療的患者。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)前接受放療、化療或免疫治療的患者；（2）原發(fā)病灶＞1個(gè)的患者；（3）臨床病理資料或隨訪資料缺失的患者。本研究已通過中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、觀察指標(biāo)

共納入16項(xiàng)臨床病理指標(biāo)，其中包括術(shù)前指標(biāo)：年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、腫瘤位置、術(shù)前有無腸梗阻或腸穿孔、癌胚抗原水平（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9水平（carbohydrate antigen-199，CA-199）、糖類抗原125水平（carbohydrate antigen 125，CA125）；術(shù)后指標(biāo)：腫瘤大小、腫瘤病理類型、病理T分期、腫瘤分化程度、有無血管淋巴管浸潤(rùn)、標(biāo)本檢出淋巴結(jié)數(shù)、術(shù)后有無化療、術(shù)后有無并發(fā)癥。腫瘤大小定義為腫瘤最大橫截面的直徑大小［8-9］。術(shù)后并發(fā)癥定義為患者行Ⅱ期腸癌根治術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生以下任一并發(fā)癥：切口感染、吻合口漏、腸腔內(nèi)出血、腹腔膿腫、腸梗阻、尿潴留、下肢深靜脈血栓形成。根據(jù)腫瘤位置，將患者分為結(jié)腸癌和直腸癌。根據(jù)2020年美國國立癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南中提到的Ⅱ期結(jié)直腸癌高危因素：術(shù)前腸梗阻或腸穿孔、組織學(xué)分化差（Ⅲ或Ⅳ級(jí)）、T4分期、血管淋巴管浸潤(rùn)、標(biāo)本檢出淋巴結(jié)不足（＜12個(gè)）［10］，將合并以上任一高危因素的患者歸為高危組患者，否則為低危組患者。

三、隨訪資料

對(duì)術(shù)后出院的患者，于術(shù)后第1年每3個(gè)月隨訪一次，術(shù)后第2年每6個(gè)月隨訪一次，術(shù)后第3年及以后每年隨訪一次。隨訪方式包括：電話、信件、微信及返院復(fù)查等。隨訪內(nèi)容包括：體重變化，飲食狀況，大便情況，有無腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡及相應(yīng)時(shí)間，生化檢查結(jié)果，影像檢查結(jié)果（主要是CT檢查）和腸鏡檢查結(jié)果等。腫瘤局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移由CT檢查、腸鏡或手術(shù)取活組織病理檢查確定。隨訪時(shí)間截止到2020年12月。無病生存期定義為從首次手術(shù)切除至出現(xiàn)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡的時(shí)間。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

參照黃亮等［11］、姜永武等［12］和 Pak 等［13］研究中對(duì)結(jié)直腸癌腫瘤大小的分類標(biāo)準(zhǔn)，我們將患者分為腫瘤≤5 cm和腫瘤＞5 cm兩組。分類變量的比較采用χ2檢驗(yàn)或校正χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log-rank檢驗(yàn)比較患者生存差異。采用單因素和多因素Cox回歸分析確定影響Ⅱ期結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在單因素Cox回歸分析中，P＜0.05的變量被納入多因素Cox回歸分析模型。根據(jù)多因素分析結(jié)果，構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，并通過一致性指數(shù)（concordance index，C-index）、受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）和校準(zhǔn)曲線對(duì)列線圖的預(yù)測(cè)能力和準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)估。使用R語言進(jìn)行數(shù)據(jù)分析和繪圖（4.0.1版），所使用的R包有：tableone， survival， survminer， rms， timeROC 和regplot。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、臨床病理特征

從2007年10月至2020年3月，在本中心行手術(shù)治療的Ⅱ期結(jié)直腸癌患者共有4 332例，符合本研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)的有3 114例，其中高危組1 149例，低危組1 965例，具體篩選流程見圖1。納入患者的基線臨床病理特征詳見表1，其中年齡≤60歲1 303（41.8%）例；男性1 916（61.5%）例；BMI＜25 kg/m2的患者2 390（76.8%）例；CEA＞5 ng/mL的患者1 133（36.4%）例；結(jié)腸癌2 055例，直腸癌1 059例。術(shù)后病理結(jié)果顯示，T3分期3 037例（97.5%），T4分期僅77例（2.5%）；血管淋巴管浸潤(rùn)的患者205例（6.6%）；標(biāo)本檢出淋巴結(jié)數(shù)＜12的患者148例（4.8%）。此外，術(shù)后給予化療的患者1 024例（32.9%），合并術(shù)后并發(fā)癥的患者221例（7.1%）。腫瘤≤5 cm與腫瘤＞5 cm的患者比較，性別、BMI水平和CEA水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.761，11.94，8.177；P＜0.05）。

表1 3 114例Ⅱ期結(jié)直腸癌患者的臨床病理特征［例（%）］

續(xù)表

圖1 研究流程圖

二、生存分析

在納入的3 114例患者中，腫瘤≤5 cm與腫瘤＞5 cm的患者的5年無病生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（81.9%vs.85.2%，χ2=2.623，P=0.112）（圖2A）。將患者分為低危組和高危組，進(jìn)行進(jìn)一步亞組分析。結(jié)果顯示，在低危組中，腫瘤≤5 cm和腫瘤＞5 cm的患者的5年無病生存率分別為83.1%和89.8%，兩組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.004，P=0.014）（圖2B），然而在高危組中，腫瘤≤5 cm與腫瘤＞5 cm的患者的5年無病生存率比較，差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（80.0%vs.78.3%，χ2=0.100，P=0.750）（圖2C）。

圖2 生存曲線分析。2A：所有Ⅱ期結(jié)直腸癌患者生存曲線的比較；2B：Ⅱ期低危組結(jié)直腸癌患者生存曲線的比較；2C：Ⅱ期高危組結(jié)直腸癌患者生存曲線的比較

三、單、多因素Cox回歸分析

根據(jù)以上生存分析結(jié)果，進(jìn)一步分析腫瘤大小是否為影響Ⅱ期低危結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。單因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤≤5 cm、年齡＞60歲、CEA＞5 ng/mL、CA125＞35 U/mL和合并術(shù)后并發(fā)癥的患者預(yù)后較差（P＜0.05）（表2）。進(jìn)一步將以上因素納入多因素Cox回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡＞60歲（HR：1.806，95%CI：1.311～2.488，P＜0.001）、CEA＞5 ng/mL（HR：1.416，95%CI：1.042～1.926，P=0.026）、CA125＞35 U/mL（HR：2.171，95%CI：1.100～4.285，P=0.025）、腫瘤≤5 cm（HR：1.633，95%CI：1.122～2.377，P=0.010）及合并術(shù)后并發(fā)癥（HR：2.338，95%CI：1.560～3.504，P＜0.001）均為影響Ⅱ期低危結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（表3）。但是，在對(duì)Ⅱ期高危結(jié)直腸癌患者進(jìn)行單多因素預(yù)后分析的結(jié)果中顯示，腫瘤大小并非Ⅱ期高危結(jié)直腸癌患者獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素（P＞0.05），而年齡、CEA水平和腫瘤病理類型是Ⅱ期高危結(jié)直腸癌患者獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素（P＜0.05）（見表4、5）。

表2 Ⅱ期低危結(jié)直腸癌患者單因素Cox回歸分析結(jié)果

表3 Ⅱ期低危結(jié)直腸癌患者多因素Cox回歸分析結(jié)果

表4 Ⅱ期高危結(jié)直腸癌患者單因素Cox回歸分析結(jié)果

表5 Ⅱ期高危結(jié)直腸癌患者多因素Cox回歸分析結(jié)果

四、列線圖預(yù)測(cè)模型構(gòu)建與評(píng)估

根據(jù)多因素Cox回歸分析的結(jié)果，腫瘤大小及其他四項(xiàng)臨床指標(biāo)（年齡、CEA、CA125和術(shù)后并發(fā)癥）被用于構(gòu)建預(yù)測(cè)Ⅱ期低危結(jié)直腸癌患者預(yù)后的列線圖模型（圖3A）。該列線圖模型可以方便臨床醫(yī)生根據(jù)以上五個(gè)臨床指標(biāo)的參數(shù)計(jì)算每位患者的總分，然后基于分值預(yù)測(cè)患者的1年、3年和5年無病生存率，從而決定是否采取進(jìn)一步輔助治療。該模型的C-index為0.631，并且其1年、3年和5年無病生存率的ROC曲線下面積分別為0.796和0.760、0.654（圖3B）。此外，該模型的1年、3年和5年無病生存率的校準(zhǔn)曲線與標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合較好（圖3C）。

圖3 Ⅱ期低危結(jié)直腸癌患者預(yù)后的列線圖模型構(gòu)建與評(píng)估。3A：根據(jù)五項(xiàng)臨床病理指標(biāo)構(gòu)建列線圖，每個(gè)指標(biāo)可通過對(duì)應(yīng)標(biāo)尺得到單項(xiàng)評(píng)分，相加后得到總評(píng)分，進(jìn)而可預(yù)測(cè)患者的1年、3年和5年無病生存率；3B：通過1年，3年和5年無病生存率的ROC曲線下面積評(píng)估模型的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性；3C：1年，3年和5年無病生存率校準(zhǔn)曲線

討 論

Ⅱ期結(jié)直腸癌的首選治療方案是行腸癌根治術(shù)，然而仍有部分患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)。目前的指南推薦對(duì)具有組織學(xué)分化差（Ⅲ或Ⅳ級(jí)）、T4分期等五項(xiàng)高危因素的Ⅱ期結(jié)直腸癌患者行術(shù)后化療，但是腫瘤大小這一重要預(yù)后因素并不包括在內(nèi)。已有多項(xiàng)研究表明腫瘤大小是結(jié)直腸癌的獨(dú)立預(yù)后因素［8，14］，但專注于腫瘤大小對(duì)Ⅱ期結(jié)直腸癌預(yù)后影響的研究仍較少。

本研究納入3114例Ⅱ期結(jié)直腸癌患者分析腫瘤大小對(duì)其預(yù)后的影響。參考已有文獻(xiàn)報(bào)道，以5 cm為臨界值，將患者分為腫瘤≤5 cm組和＞5 cm組［11-13］。采用Kaplan-Meier法和log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行生存分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅在無高危因素的患者（低危組）中，腫瘤≤5 cm和腫瘤＞5 cm患者的5年無病生存率的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在整個(gè)Ⅱ期結(jié)腸癌患者和有高危因素的患者（高危組）中，兩組的5年無病生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也有研究有類似報(bào)道，發(fā)現(xiàn)在Ⅱ期低危結(jié)腸癌患者中腫瘤較小相對(duì)于腫瘤較大的患者預(yù)后更差（P=0.028），而在所有Ⅱ期結(jié)腸癌和Ⅱ期高危結(jié)腸癌患者中，腫瘤較小與腫瘤較大的患者相比預(yù)后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）［15］。但該研究?jī)H限于結(jié)腸癌，并未將直腸癌納入分析。以上結(jié)果充分說明對(duì)Ⅱ期結(jié)直腸癌患者進(jìn)行高低危亞組分析的必要性。

為進(jìn)一步探討腫瘤大小是否為Ⅱ期低危結(jié)直腸癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，我們進(jìn)行了單因素和多因素Cox回歸分析，結(jié)果顯示腫瘤≤5 cm是Ⅱ期低危結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR=1.633，P=0.010），這更加證實(shí)腫瘤大小能夠影響Ⅱ期低危結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。本研究結(jié)果顯示腫瘤較小的患者預(yù)后較差，Li等［8］，Santullo 等［15］和 Wang等［16］的研究也有類似結(jié)論。但也有研究認(rèn)為腫瘤較大的結(jié)直腸癌患者預(yù)后越差［17］，這可能是因?yàn)椴捎玫哪[瘤大小臨界值不同所導(dǎo)致的。關(guān)于在Ⅱ期低危結(jié)直腸癌中腫瘤越小預(yù)后越差的解釋，有研究指出在相同的垂直侵襲深度下（T3分期），通過較小的最大橫截面直徑即可穿透腸壁固有肌層的腫瘤，可能早期發(fā)生轉(zhuǎn)移的能力較強(qiáng)；相反，通過較大的最大橫截面直徑才能穿透固有肌層的腫瘤，在生物學(xué)上可能更具惰性以及較低的轉(zhuǎn)移能力［15-16］。同時(shí)，我們也發(fā)現(xiàn)年齡＞60歲、CEA＞5 ng/mL、CA125＞35 U/mL及合并術(shù)后并發(fā)癥（術(shù)后30天內(nèi)）是Ⅱ期低危結(jié)直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Mo等［18］的研究發(fā)現(xiàn)年齡＞60歲的II期結(jié)直腸癌患者預(yù)后更差，這可能與老年結(jié)直腸癌患者本身就合并較多基礎(chǔ)疾病有關(guān)。Becerra等［19］研究發(fā)現(xiàn)CEA水平越高的結(jié)直腸癌患者的預(yù)后越差，較高的CEA水平可能意味著腫瘤的惡性程度更高、侵襲性更強(qiáng)。CA125是卵巢癌的預(yù)后標(biāo)志物之一，但有研究發(fā)現(xiàn)較高的CA125水平與結(jié)直腸癌患者預(yù)后較差有關(guān)［20］。也有研究發(fā)現(xiàn)CA125是比CEA更好的預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的腫瘤標(biāo)志物［21］。此外，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ⅱ期低危結(jié)直腸癌患者的預(yù)后與T分期、化療等無關(guān)。陳瑛罡等［22］的研究發(fā)現(xiàn)簡(jiǎn)單的T分期不能很好地評(píng)估Ⅱ期結(jié)直腸癌患者預(yù)后，還應(yīng)考慮患者切除的受累器官為炎性浸潤(rùn)或者癌性浸潤(rùn)。Benson等［23］和O'Connor等［24］的研究也發(fā)現(xiàn)術(shù)后化療并不能顯著改善Ⅱ期低危結(jié)直腸癌患者的預(yù)后。

為方便臨床醫(yī)生對(duì)Ⅱ期低危結(jié)直腸癌患者的1年、3年、5年無病生存率進(jìn)行評(píng)估，我們根據(jù)多因素分析的結(jié)果進(jìn)一步構(gòu)建了列線圖預(yù)測(cè)模型，該模型納入了包括腫瘤大小在內(nèi)的五項(xiàng)臨床病理指標(biāo)。已知C-index、ROC曲線分析和校準(zhǔn)曲線是評(píng)估列線圖模型預(yù)測(cè)效能的常用指標(biāo)［18］。在本研究中，這三項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)結(jié)果都相對(duì)較好，表明該列線圖可較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)Ⅱ期低危結(jié)直腸癌患者的無病生存率。

一直以來，腫瘤大小與結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)系都是臨床醫(yī)生非常關(guān)心的重要問題，本研究通過大樣本臨床數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)腫瘤大小是Ⅱ期低危結(jié)直腸癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。但不可否認(rèn)本研究依然存在一些局限性，如：（1）本研究為單中心回顧性研究，不可避免地存在選擇偏倚；（2）部分納入患者的隨訪時(shí)間較短，可能會(huì)影響生存分析的結(jié)果。

綜述所述，腫瘤大小是Ⅱ期低危結(jié)直腸癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，而與Ⅱ期高危結(jié)直腸癌患者的預(yù)后無關(guān)。此外，本研究基于腫瘤大小等五項(xiàng)臨床病理指標(biāo)構(gòu)建的列線圖模型可較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)Ⅱ期低危結(jié)直腸癌患者的1年、3年、5年無病生存率，這可為臨床醫(yī)生對(duì)患者的術(shù)后治療決策提供參考。