甲狀腺功能亢進(jìn)癥合并肝損傷的中醫(yī)藥治療進(jìn)展

連李榮， 董彥敏， 梁家暢， 趙恒俠， 陳宇陽， 張靖悅， 張學(xué)文

（1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510006；2.深圳市中醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東深圳 518000；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西咸陽 712066）

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡稱甲亢）是指各種因素導(dǎo)致甲狀腺合成和分泌過量的甲狀腺激素，甲狀腺激素作用于全身組織，造成機(jī)體神經(jīng)、消化、循環(huán)等系統(tǒng)興奮性增高而產(chǎn)生的一系列高代謝癥候群。在甲亢患者中，約81.8%存在一定程度的肝功能異常，63.6%存在轉(zhuǎn)氨酶異常，18.2%的患者合并肝臟合成功能障礙[1]。臨床中常見的甲亢合并肝損傷可見以下幾種類型：①甲亢自身疾病導(dǎo)致肝損傷；②服用抗甲狀腺藥導(dǎo)致肝損傷；③自身免疫性肝炎所致肝損傷；④脂肪肝或肝臟腫瘤造成肝損傷；⑤合并病毒性肝炎等。

甲亢合并肝損傷在中醫(yī)學(xué)中無與之相對應(yīng)的病名，陳如泉教授[2]、倪青教授[3]與左新河教授[4]等認(rèn)為其可歸屬于“癭病”“黃疸”“脅痛”等范疇。張?jiān)s教授[5]根據(jù)臨床表現(xiàn)以“癭氣”論治。西醫(yī)多采用口服多烯磷脂酰膽堿膠囊、雙環(huán)醇、硫普羅寧、他巴唑以及還原型谷胱甘肽等治療，同時(shí)補(bǔ)充多種維生素以護(hù)肝治療；或采取口服碘131（I131）的方式治愈甲亢，從而緩解甲亢及口服甲亢藥物導(dǎo)致的肝臟損傷。西藥治療甲亢合并肝損傷的療效在臨床中得到肯定，但近年來研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療或中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西藥治療更有優(yōu)勢，既可治療甲亢又可緩解甲亢性肝損傷，提高患者依從性，縮短療程，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。以下對近年來采用中醫(yī)藥治療甲亢合并肝損傷的概況進(jìn)行綜述。

1 病因病機(jī)

對于甲亢合并肝損傷的病因病機(jī)，各醫(yī)家的認(rèn)識(shí)有所側(cè)重。倪青教授認(rèn)為甲亢合并肝損傷為濕熱痰凝、肝郁火旺、氣陰兩虛等所致[3]；陳如泉教授在此基礎(chǔ)上提出藥毒羈留、正氣受損，或稟賦不足，素有陰虛，或久病未愈，氣血不和[2]。張煜等[6]認(rèn)為其病位在肝、脾，病性為本虛標(biāo)實(shí)，治療當(dāng)清熱養(yǎng)陰，疏肝理氣，活血化瘀，化痰軟堅(jiān)散結(jié)。劉懷珍教授認(rèn)為甲亢性肝損傷病位在肝，與脾腎密切相關(guān)，以肝虛痰結(jié)為主，治療當(dāng)以益氣養(yǎng)陰，解郁化痰祛瘀為原則[7-8]。焦鼎教授[9]認(rèn)為其病位與心也有密切關(guān)系，治宜清熱平肝，祛痰化瘀。而左新河教授認(rèn)為甲亢性肝損傷病位不僅在肝脾心腎，與胃也有密切關(guān)系，并將其分為前中后期，前期以氣滯、火郁、痰凝、血瘀為主；中期多見陰虛陽亢或夾血瘀；后期則氣陰兩虛，甚至漸損及陽而成脾腎陽虛或陰陽兩虛[4]。成殷勤教授[10]認(rèn)為氣陰兩虛是其重要的致病機(jī)理，但濕熱、瘀血、痰濁是其主要病理因素，并提出以益氣養(yǎng)陰為本，輔以清熱化痰和調(diào)肝活血的治療方法。葉玉峰教授[11]則認(rèn)為甲亢合并肝損傷的病機(jī)以氣滯、痰凝、血瘀為特點(diǎn)，治療以疏肝健脾、活血化瘀為法。張?jiān)s教授則開創(chuàng)性提出“甲亢之本在于腦”的觀點(diǎn)，認(rèn)為此病的始因?yàn)椤熬魇юB(yǎng)”，屬七情內(nèi)傷，病之源在腦，繼而影響五臟六腑，獨(dú)創(chuàng)“健腦寧心、柔肝滋腎”的治療方法[5]。綜上，現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為甲亢合并肝損傷的病位在肝，與心、脾、腎、腦密切相關(guān)；病機(jī)與氣滯、火郁、濕熱、痰凝、血瘀、氣陰兩虛等有關(guān)。

2 辨證論治

2.1 從肝論治焦鼎等[9]認(rèn)為，飲食、情志、體質(zhì)等因素可致甲亢合并肝損傷患者出現(xiàn)肝郁化火，痰火瘀熱互結(jié)，日久陰虛津虧，治療可從清熱平肝，祛痰化瘀入手，擬方清癭平肝湯（黃芩、白芍、女貞子、赤芍、莪術(shù)、徐長卿、山梔子、知母、郁金、北沙參、白術(shù)、熟地黃、浙貝母）；并進(jìn)行了約14周的臨床試驗(yàn)研究，治療組在外用甲巰咪唑乳膏基礎(chǔ)上給予清癭平肝湯，對照組為外涂甲巰咪唑乳膏內(nèi)服水飛薊賓葡甲胺片，結(jié)果顯示治療組有效率達(dá)87.5%，臨床效果優(yōu)于對照組（P＜0.01）。此治療方法采用甲巰咪唑外用給藥及中藥內(nèi)服，既可治療甲亢緩解肝損傷，又可避免藥物加重肝損傷、降低粒細(xì)胞等一系列毒副反應(yīng)的發(fā)生。陳如泉教授主張?jiān)谥委熂卓旱耐瑫r(shí)輔以保肝治療，將甲亢合并肝損傷主要分為肝膽濕熱、肝火亢盛及氣陰兩虛型，治療主要從肝入手，分別以茵陳蒿湯合五苓散、龍膽瀉肝湯、生脈散合二至丸為基礎(chǔ)方加減，臨床效果顯著；并提出若手指顫抖明顯可加石決明、鉤藤，有瘀血表現(xiàn)者可加丹參、牡丹皮、赤芍，濕熱明顯者可加膽南星、天竺黃，多食易饑者可予石膏、知母[2]。丁雷教授從多年臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，情志因素為甲亢合并肝損傷患者的主要病因，病機(jī)以肝氣郁結(jié)，肝火旺盛為特點(diǎn)；肝郁易化火，治療首先應(yīng)疏肝解郁，同時(shí)佐以清肝瀉火，組方疏肝瀉心湯（柴胡10 g、生梔子10 g、郁金10 g、牡丹皮10 g、夏枯草10 g、白芍10 g、麥冬10 g、茯苓10 g、炙甘草6 g），臨床觀察顯示此方可明顯改善癥狀，緩解甲狀腺腫并能改善肝功能[12]。趙泉霖教授認(rèn)為甲亢合并肝損傷患者多因肝郁化熱，耗傷陰液，治療從清熱疏肝養(yǎng)陰入手，自擬疏肝消癭合劑（柴胡、龍膽草、黃連、鉤藤、夏枯草、浙貝母、生地等），臨床觀察提示治療組（疏肝消癭合劑聯(lián)合西藥保肝治療）在改善癥狀與體征、改善甲狀腺激素水平及免疫指標(biāo)、改善肝功能等方面均優(yōu)于對照組（西藥保肝治療），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）[13]。

2.2 肝脾同治《金匱要略》言：“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”。現(xiàn)代醫(yī)家普遍贊同甲亢合并肝損傷與肝密不可分，遂在治療甲亢性肝損傷時(shí)，亦有從肝脾同治入手，臨床效果顯著。左新河教授認(rèn)為此病要從健脾祛濕、清利肝膽入手，與此同時(shí)，需注意虛實(shí)辨證。健脾祛濕可使?jié)裥坝腥ヌ?，清利肝膽護(hù)肝退黃，并根據(jù)多年來的臨床經(jīng)驗(yàn)將其分為肝郁火旺證、肝膽濕熱證、氣陰兩虛證、肝郁脾虛證，分別予以龍膽瀉肝湯合茵陳蒿湯、茵陳蒿湯合八正散、茵陳蒿湯合二至丸、柴胡疏肝散加減治療，并取得較好的臨床效果[4]。倪青教授認(rèn)為此病多虛實(shí)夾雜，脾虛夾濕，還兼夾肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)、瘀血阻滯、痰熱阻竅等證型，宜清熱祛濕兼健脾益氣滋陰，虛實(shí)并治，常以茵陳五苓散加減[3]。馬德權(quán)等[14]認(rèn)為脾氣虛弱是甲亢合并肝損傷發(fā)生的關(guān)鍵，病機(jī)以肝郁脾虛為主，治療當(dāng)以疏肝活血、益氣養(yǎng)陰、清熱化痰為主要治法，在常規(guī)甲亢治療的基礎(chǔ)上配以疏肝消癭湯（煅牡蠣15 g、枳實(shí)15 g、枳殼15 g、制香附12 g、柴胡12 g、陳皮12 g、川芎10 g、白芍10 g、三棱10 g、青皮10 g、莪術(shù)10 g、浙貝母10 g、夏枯草10 g、炙甘草6 g）治療，此方可活血化瘀、理氣化痰，使實(shí)邪可去，則肝血得養(yǎng)，肝體得補(bǔ)，肝用得疏。臨床觀察發(fā)現(xiàn)疏肝消癭湯可改善甲亢合并肝損傷患者的甲狀腺功能及肝功能（P＜0.05）。錢秋海等[15]認(rèn)為此病應(yīng)肝脾同治，益氣養(yǎng)陰以治其本，解毒活血、清熱利濕以治其標(biāo)，自擬愈癭降酶湯（生黃芪、麥冬、五味子、夏枯草、制鱉甲、茵陳、炒梔子、茯苓、田基黃、丹參、楮實(shí)子），臨床觀察發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用愈癭降酶湯治療的甲亢合并肝損傷患者的甲狀腺功能及肝功能水平得到明顯改善，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。張煜等[6]同樣主張從肝脾入手，采用清熱疏肝健脾理氣之法；臨床觀察的對照組采用單純西藥治療，治療組在西藥治療甲亢的基礎(chǔ)上配合口服康甲顆粒（黃芩、夏枯草、黃連、赤芍、丹參、天門冬、白芍、牡蠣、茯苓等）治療，結(jié)果表明康甲顆粒不僅可減少抗甲亢藥物丙基硫氧嘧啶的用量，而且在改善患者臨床癥狀、促進(jìn)肝功能恢復(fù)方面顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。

2.3 從腦論治張?jiān)s教授基于多年的臨床經(jīng)驗(yàn)，探索甲亢與腦之間的關(guān)系，提出治療甲亢合并肝損傷可從腦入手，以改善腦疲勞為本，調(diào)節(jié)腦垂體功能，從而調(diào)節(jié)甲狀腺功能，進(jìn)而改善甲亢導(dǎo)致的肝功能損害，自擬中藥方“甲安合劑”（主要包括茺蔚子、生黃芪、枸杞子、苦參、白芍、玄參、生地黃、桂枝、生牡蠣、土貝母、山慈菇、谷精草等）治療甲亢合并肝損傷。此方為多年的臨床經(jīng)驗(yàn)方，臨床治療甲亢合并肝損傷患者的有效率可達(dá)90%以上[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究亦證實(shí)，該制劑對肝臟有明顯的保護(hù)和修復(fù)作用[17]。

3 治療甲亢合并肝損傷的復(fù)方與中藥

3.1 治療甲亢合并肝損傷的復(fù)方馬生花[18]、魏建紅[19]、王瑛瑛與胡曉妍等[7-8]在運(yùn)用西藥甲巰咪唑、多烯磷脂酰膽堿膠囊治療基礎(chǔ)上，分別聯(lián)合清肝瀉火方（龍膽草15 g、山梔子10 g、牡丹皮10 g、夏枯草5 g、黃芩15 g、黃連10 g）、護(hù)肝方（楮實(shí)子10 g、澤蘭10g、茵陳10 g、黃芩10 g、路路通6 g、枳殼6 g、薏苡仁12g、生麥芽12 g、山梔子10 g、甘草10 g）、柴芍二至散（女貞子20 g、墨旱蓮15 g、柴胡12 g、赤芍20 g、生白術(shù)20 g、當(dāng)歸10 g、黨參10 g、黃芪30 g、生地黃15 g、黃藥子6 g、山慈菇10 g、甘草9 g）治療甲亢合并肝損傷患者，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組的總有效率皆顯著高于單純西藥治療的對照組（P＜0.01）。王瑛瑛等[7]通過進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)柴芍二至散可能的作用機(jī)制與降低甲亢伴肝損傷患者血清中白細(xì)胞介素17水平、調(diào)節(jié)炎性因子的表達(dá)有關(guān)。曹琳等[20]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，清肝愈癭湯（虎杖、青黛、茵陳、金錢草、垂盆草、五味子、夏枯草、穿山龍、白花蛇舌草等）可改善甲亢合并肝損害患者的癥狀與體征以及肝功能、甲狀腺功能等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，降低復(fù)發(fā)率。蔡欣蕊等[21-23]觀察了林蘭教授團(tuán)隊(duì)[24]研制的甲亢寧（生黃芪、麥冬、五味子、鱉甲、羚羊角粉、茵陳、炒梔子等）治療甲亢合并肝損傷患者的作用，結(jié)果顯示甲亢寧可改善患者的甲狀腺功能、肝功能及基礎(chǔ)代謝率。魏軍平等[25]基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，認(rèn)為甲狀腺刺激性抗體中的單克隆抗體M22可促進(jìn)Fisher大鼠甲狀腺細(xì)胞系（FRTL-5）細(xì)胞增殖并導(dǎo)致細(xì)胞自噬異常，而中藥甲亢寧膠囊可通過改善其自噬異常，抑制FRTL-5細(xì)胞增殖，從而治療甲亢并進(jìn)一步緩解甲亢自身帶來的肝臟損傷。孟淑華等[26]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)甲亢寧可通過下調(diào)甲狀腺細(xì)胞cyclin D1蛋白的表達(dá)，阻滯甲狀腺細(xì)胞從Gl期進(jìn)入S期，抑制細(xì)胞增殖，緩解甲亢癥狀，減少甲狀腺激素的分泌，從而緩解甲亢所致的肝損傷。

3.2 治療甲亢合并肝損傷的單味中藥

3.2.1 保肝護(hù)肝中藥對甲亢合并肝損傷患者具有保肝護(hù)肝作用的中藥有柴胡、茵陳、五味子等。

柴胡苦、辛，微寒?！独坠谥扑幮越狻分杏涊d柴胡入肝、膽、心包絡(luò)、三焦、胃、大腸經(jīng)，“主傷寒心中煩熱，痰實(shí)腸胃中，結(jié)氣積聚，寒熱邪氣，兩脅下痛，疏通肝木，推陳致新”。柴胡具有和解退熱、疏肝解郁、升舉陽氣的作用。現(xiàn)代藥理研究[27]表明柴胡皂苷d具有抗肝纖維化、保護(hù)肝細(xì)胞等作用。

茵陳苦、平，歸脾、胃、肝、膽經(jīng)。《神農(nóng)本草經(jīng)》記載其主風(fēng)、濕、寒、熱邪氣，熱結(jié)黃疸；久服輕身，益氣，耐老。茵陳善治濕熱熏蒸之黃疸。藥理學(xué)研究[28]表明茵陳具有利膽和保護(hù)肝功能的作用。

五味子味酸，性溫?！侗静萁?jīng)解》中記載其稟春天之木氣，入足少陽膽經(jīng)；味酸無毒，得東方之木味，入足厥陰肝經(jīng)。五味子具有斂肺滋腎、生津斂汗、澀精止瀉、寧心安神之效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明五味子具有抗炎、抗氧化、抗癌、調(diào)控核受體、抗病毒、調(diào)節(jié)細(xì)胞色素P450酶、抑制肝細(xì)胞凋亡、促進(jìn)肝再生等多種藥理作用。王曉麗等[29]探討五味子不同組分對卡介苗聯(lián)合脂多糖導(dǎo)致的小鼠免疫性肝損傷的保護(hù)作用，結(jié)果顯示五味子木脂素和多糖成分對卡介苗加脂多糖誘導(dǎo)的小鼠免疫性肝損傷均具有保護(hù)作用。

除以上藥物之外，半枝蓮[30]、虎杖[31]等也具有保肝作用。

3.2.2 降酶護(hù)肝中藥對甲亢合并肝損傷患者具有降酶護(hù)肝作用的中藥有靈芝、甘草、白芍、黃芪、田基黃、垂盆草等。

靈芝苦、平，歸心、肺、肝、脾經(jīng)，具有健腦、消炎、利尿、益腎的功效。靈芝多糖是其主要提取物。趙澤飛等[32]發(fā)現(xiàn)經(jīng)低劑量靈芝多糖干預(yù)后，甲亢小鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和血清堿性磷酸酶（ALP）水平均顯著低于純水組小鼠（P＜0.05），由此認(rèn)為靈芝多糖對由甲亢引起的肝臟損傷具有緩解和改善作用。

甘草味甘，性平。《本草經(jīng)解》中記載甘草主五臟六腑寒熱邪氣，堅(jiān)筋骨，長肌肉，倍力氣，解毒等。甘草酸是甘草中最主要的成分，別名甘草甜素。華淑瑤[33]通過試驗(yàn)證明甘草甜素可以降低小鼠的ALT與谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）。甘草有效成分的第三代提取物甘草酸二銨，也具有較強(qiáng)的抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用。賈中春[34]經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，甘草酸二銨膠囊與還原型谷胱甘肽治療甲亢合并肝損傷均安全有效，但甘草酸二銨膠囊的療效優(yōu)于還原型谷胱甘肽。

白芍酸、苦，微寒，歸肝經(jīng)，具有養(yǎng)血斂陰、柔肝止痛、平抑肝陽的作用?！独坠谥扑幮越狻酚涊d白芍因味酸可走肝，故能瀉水中之火。于立恒等[35]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)白芍總苷（白芍的主要提取物）能顯著降低小鼠血清中升高的ALT、AST水平（P<0.05），對肝臟有保護(hù)作用，且其作用與雙環(huán)醇類似。

黃芪甘，微溫。歸脾、肺經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽、益衛(wèi)固表、托毒生肌、利水消腫的作用。黃芪多糖是黃芪的主要提取物。張國欣等[36]通過動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)黃芪多糖可顯著降低缺血再灌注大鼠的血清酶ALT、AST、乳酸脫氫酶（LDH）含量（P<0.05），并提出黃芪多糖能夠?qū)寡趸瘧?yīng)激，對缺血再灌注后肝功能損害具有一定的保護(hù)作用。

田基黃甘、苦，涼，歸肺、肝、胃經(jīng)，具有清熱利濕、解毒散瘀消腫的作用。馬冬梅等[37]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，田基黃提取物各劑量組可使四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠血清AST、ALT水平下降（P＜0.05或P＜0.01），提示田基黃提取物可以通過改善肝損傷而達(dá)到保護(hù)肝臟的作用。

垂盆草甘、淡，涼，歸肝、膽、小腸經(jīng)，可清熱利濕，解毒消腫?！吨兴幋筠o典》記錄垂盆草具有降低ALT的作用。向華夏[38]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，垂盆草可顯著改善幼齡大鼠膽汁淤積造成的肝臟損傷，保護(hù)其肝臟功能。

4 小結(jié)

綜上所述，甲亢合并肝損傷可歸屬中醫(yī)“癭病”“癭氣”“黃疸”“脅痛”等疾病范疇，病位在肝，與心、脾、腎、腦密切相關(guān)，早期多因情志不舒、肝郁氣結(jié)、濕邪內(nèi)蘊(yùn)所致，久病耗氣傷陰，后期多見氣陰兩虛、痰瘀互結(jié)，治療采用抑木扶土之法佐以祛瘀化痰之藥，后期可酌情給予滋陰益氣中藥以固護(hù)正氣。治療方藥可采用復(fù)方如清肝瀉火方、柴芍二至散、護(hù)肝方、疏肝消癭湯、愈癭降酶湯、疏肝消癭合劑等，并可根據(jù)現(xiàn)代藥理研究，佐以保肝降酶作用的中藥如柴胡、茵陳、五味子、靈芝、甘草、半枝蓮、白芍、黃芪、田基黃、垂盆草等。注意調(diào)暢情志，起居有常。亦可辨病論治予甲亢寧及護(hù)肝方，辨病與辨證相結(jié)合則可達(dá)到事半功倍的效果。

甲亢合并肝損傷的中醫(yī)藥研究雖已取得一定的進(jìn)展，但仍停留在自擬方的臨床試驗(yàn)階段，對于經(jīng)方治療甲亢合并肝損傷的研究甚少。如《傷寒論》的茵陳蒿湯及《金匱要略》的茵陳五苓散對于此病治療有較好的臨床效果，值得進(jìn)一步探索。另外，今后可拓展中醫(yī)藥治療甲亢合并肝損傷的通路機(jī)制研究。甲亢導(dǎo)致的肝損傷常因高代謝狀態(tài)使內(nèi)臟組織耗氧量增加，肝臟高負(fù)荷運(yùn)轉(zhuǎn)，而內(nèi)臟的動(dòng)脈血流并未增加，造成相對缺氧狀態(tài)[39]，引起肝細(xì)胞壞死；或因甲亢使機(jī)體分解代謝亢進(jìn)，造成負(fù)氮平衡，營養(yǎng)不良而使肝細(xì)胞變性，造成肝內(nèi)膽汁淤積；甲巰咪唑引起的肝損傷主要以膽汁淤積為主，丙硫氧嘧啶會(huì)造成肝小葉中心壞死[40]為主。后期中醫(yī)藥的干預(yù)研究可根據(jù)甲亢導(dǎo)致肝損傷的病理特點(diǎn)進(jìn)行下一步的通路機(jī)制研究。