咳嗽高敏感綜合征的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

陳哲 董榕

1江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院咳嗽實(shí)驗(yàn)室,蘇州 215300;2東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理與藥理學(xué)系,南京210009

慢性咳嗽定義為以咳嗽為唯一癥狀或主要癥狀,持續(xù)時(shí)間超過(guò)8周,胸部影像學(xué)檢查無(wú)明顯異常者。目前常見(jiàn)病因包括咳嗽變異性哮喘、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、胃食管反流性咳嗽及上氣道咳嗽綜合征等[1]。大部分患者針對(duì)病因治療后咳嗽均能得到有效緩解,但仍有一部分患者經(jīng)過(guò)全面檢查后仍未能明確病因,咳嗽敏感性增高是此類患者的重要臨床與病理生理特征,臨床上則用咳嗽高敏感綜合征(cough hypersensitivity syndrome,CHS)的概念來(lái)描述此類慢性咳嗽患者。CHS的臨床特征主要表現(xiàn)為咳嗽,對(duì)一種或者多種咳嗽激發(fā)物如冷空氣、講話及氣味等敏感,咽喉部存在咳嗽沖動(dòng)[2]?？人悦舾行允侵笝C(jī)體在接受外界刺激(如化學(xué)、機(jī)械、溫度變化等)時(shí),表現(xiàn)出來(lái)的咳嗽難易程度,即一些微小的刺激就可引起機(jī)體異于平常的劇烈咳嗽?？人悦舾行栽龈叩臋C(jī)制尚不明確,對(duì)于CHS患者缺乏有效的治療手段,頻繁和持續(xù)的咳嗽嚴(yán)重影響患者生活與工作質(zhì)量。因此,明確咳嗽敏感性增高的機(jī)制,對(duì)解決長(zhǎng)期咳嗽給患者造成的痛苦有著重要的臨床與社會(huì)意義。

咳嗽是一種復(fù)雜的防御反射,由完整的反射弧參與完成。該反射弧的組成包含咳嗽外周感受器(分布于咽喉、氣管與支氣管、肺、胸膜、心包膜、胃、鼻及耳等器官)、傳入神經(jīng)(主要是迷走感覺(jué)神經(jīng)纖維,小部分感覺(jué)傳入纖維來(lái)源于頸髓下段與胸髓上段的背根神經(jīng)節(jié))、咳嗽中樞(低位腦干的咳嗽反射中樞與邊緣系統(tǒng)的高級(jí)調(diào)控中樞)[3]、傳出神經(jīng)及效應(yīng)器(膈肌、喉、胸部和腹肌群等),因此咳嗽反射的任意一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)異常均可能引起咳嗽反射敏感性的增高,從而引發(fā)CHS。

目前有學(xué)者認(rèn)為慢性咳嗽實(shí)質(zhì)為一種神經(jīng)病理性改變[4],可由包括炎癥、感染、過(guò)敏等在內(nèi)的多種因素引起,其病理生理變化過(guò)程與慢性疼痛相似[5-6]。神經(jīng)病理性疼痛是由于微弱的疼痛刺激可造成嚴(yán)重的疼痛感受,形成痛覺(jué)過(guò)敏,其高敏的機(jī)制研究分為外周致敏與中樞致敏,本文對(duì)于引起CHS咳嗽敏感性增高的神經(jīng)機(jī)制亦從這兩方面進(jìn)行綜述。

一、咳嗽反射與咳嗽敏感性——外周致敏

(一)氣道與肺的感覺(jué)神經(jīng)通路

該通路主要包括咳嗽感受器與傳入神經(jīng)(主要為迷走神經(jīng))。氣道的感覺(jué)神經(jīng)可有多種分類,但目前普遍認(rèn)為可分為無(wú)髓鞘且對(duì)化學(xué)刺激及辣椒素敏感、表達(dá)瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1(transient receptor potential vanilloid 1,TRPV1)和神經(jīng)肽為主的C纖維和有髓鞘且對(duì)機(jī)械刺激及ATP敏感的、表達(dá)P2X3為主的Aδ纖維。C 纖維主要來(lái)自于迷走神經(jīng)頸靜脈神經(jīng)節(jié)中的感覺(jué)神經(jīng)元(假單極神經(jīng)元),神經(jīng)示蹤技術(shù)發(fā)現(xiàn)豚鼠頸靜脈神經(jīng)節(jié)的纖維主要分布于喉部黏膜、氣管、主支氣管,即肺外氣道的感覺(jué)神經(jīng)纖維主要由頸靜脈神經(jīng)節(jié)中的肽能神經(jīng)元發(fā)出;而Aδ纖維主要來(lái)自于迷走神經(jīng)結(jié)狀神經(jīng)節(jié)中的感覺(jué)神經(jīng)元。其周圍突末梢位于氣道上皮細(xì)胞間或上皮下組織[7],中樞突則進(jìn)入腦干,終止于二級(jí)神經(jīng)元。

(二)炎性刺激正反饋地強(qiáng)化氣道的感覺(jué)傳入沖動(dòng)

環(huán)境暴露過(guò)程中病原菌、香煙煙霧、污染顆粒、過(guò)敏源及胃食管反流等因素,可募集或活化氣道的炎癥細(xì)胞(肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞與氣道上皮細(xì)胞等),釋放大量的炎性介質(zhì)(白三烯、緩激肽、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、前列腺素及5-羥色胺等)作用于氣道感覺(jué)神經(jīng)末梢上相應(yīng)的受體,使感覺(jué)神經(jīng)末梢上鈉離子通道開(kāi)放,膜去極化產(chǎn)生動(dòng)作電位,興奮活動(dòng)增強(qiáng),傳入沖動(dòng)增多,進(jìn)而引起咳嗽加劇[8-9]。

炎癥介質(zhì)可導(dǎo)致氣道黏膜上皮細(xì)胞磷脂屏障受破壞,氣道神經(jīng)末梢暴露過(guò)多,使咳嗽感受器過(guò)度活化;氣道內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子過(guò)度表達(dá),誘導(dǎo)TRPV1非選擇性陽(yáng)離子通道表達(dá)增加;前列腺素的代謝物以及腫瘤壞死因子α(TNF-α)等也可導(dǎo)致瞬時(shí)受體電位錨蛋白1(transient receptor potential ankyrin 1,TRPA1)與TRPV1高表達(dá)。炎癥介質(zhì)觸發(fā)鈣離子內(nèi)流,促進(jìn)感覺(jué)神經(jīng)末梢內(nèi)遞質(zhì)囊泡出胞釋放神經(jīng)肽,強(qiáng)化了氣道的神經(jīng)源性炎癥,從而引發(fā)咳嗽的持續(xù)發(fā)生。這種正反饋式地刺激感覺(jué)神經(jīng)纖維,使感覺(jué)傳入纖維的興奮沖動(dòng)進(jìn)行性地增加,使咳嗽反射傳入通路的效能不斷地增強(qiáng),誘導(dǎo)咳嗽反射的敏感性增高,這種現(xiàn)象稱為“上發(fā)條”(wind up),是CHS患者咳嗽敏感性增高外周致敏的主要機(jī)制之一[8,10],相似于慢性疼痛外周致敏中相關(guān)傳入纖維與脊髓背角神經(jīng)元的信息傳遞過(guò)程。

(三)氣道重塑及感覺(jué)神經(jīng)纖維分布密度

Shapiro等[11]對(duì)22例慢性咳嗽患者與21名健康對(duì)照者采用了支氣管鏡下氣道活檢,對(duì)氣道神經(jīng)進(jìn)行三維建模,測(cè)量氣道神經(jīng)密度(軸突長(zhǎng)度)與復(fù)雜性(神經(jīng)分支數(shù)量、神經(jīng)肽表達(dá)),同時(shí)檢測(cè)嗜酸粒細(xì)胞過(guò)氧化物酶以觀察嗜酸粒細(xì)胞與神經(jīng)密度之間的聯(lián)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)慢性咳嗽患者氣道的神經(jīng)細(xì)胞長(zhǎng)度和分支點(diǎn)在上皮細(xì)胞中顯著增加,但在上皮下卻沒(méi)有增加,表明慢性咳嗽患者氣道結(jié)構(gòu)重構(gòu),發(fā)生了可塑性變化。基于此結(jié)果,該研究提出用支氣管熱成形術(shù)或?qū)獾辣趹?yīng)用射頻消融術(shù)消融可減少氣道感覺(jué)神經(jīng)數(shù)量,可能對(duì)減少患者咳嗽有效果。在哮喘的氣道重構(gòu)中,氣道嗜酸粒細(xì)胞可增加感覺(jué)神經(jīng)密度,而慢性咳嗽患者氣道嗜酸粒細(xì)胞與感覺(jué)神經(jīng)密度增加無(wú)關(guān),表明在慢性咳嗽與哮喘的氣道感覺(jué)神經(jīng)密度增加可能是不同機(jī)制的結(jié)果。

(四)微生物與氣體直接作用于氣道感覺(jué)神經(jīng)末梢

病毒感染引起咳嗽的機(jī)制通常認(rèn)為是病毒誘發(fā)的炎癥因子釋放,從而激活感覺(jué)傳入纖維。研究證實(shí)辣椒素敏感的迷走感覺(jué)傳入纖維神經(jīng)元胞體中可合成干擾素(interferon,IFN)受體,IFN-β可結(jié)合該受體,導(dǎo)致胞漿內(nèi)鈣離子改變,從而活化感覺(jué)傳入C 纖維,使其放電活動(dòng)增加,表明干擾素對(duì)迷走感覺(jué)傳入纖維的急性激活可能是導(dǎo)致呼吸道病毒感染后咳嗽持續(xù)存在的重要機(jī)制[12]。結(jié)核桿菌提取物SL-1可直接激活小鼠與豚鼠氣道感覺(jué)神經(jīng)元進(jìn)而誘發(fā)咳嗽,若缺失SL-1的結(jié)核桿菌感染豚鼠則不引起咳嗽[13]。

SO2作為刺激性氣體,吸入肺后則溶解于氣道的組織液中,形成亞硫酸,使氣道局部酸化,感覺(jué)傳入C纖維末梢有酸敏感離子通道與TRPV1,均可與酸性物質(zhì)結(jié)合,進(jìn)而引起C 纖維興奮,放電活動(dòng)增加,誘發(fā)咳嗽[14];予以酸敏感離子通道阻斷劑阿米洛利或TRPV1拮抗劑,則C纖維放電活動(dòng)減少,咳嗽次數(shù)也明顯減少,若兩者聯(lián)合使用則阻滯效果更加明顯。所以,SO2刺激氣道是酸直接激活C纖維,使其傳入沖動(dòng)增加,加劇咳嗽原因。

二、咳嗽敏感性——中樞致敏

(一)腦干咳嗽模式發(fā)生器與咳嗽高級(jí)調(diào)控中樞

呼吸節(jié)律起于腦干的呼吸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),包括延髓的背側(cè)呼吸組(孤束核等)與腹側(cè)呼吸組(包欽格復(fù)合體等)以及腦橋呼吸組,產(chǎn)生如同內(nèi)臟自主活動(dòng)的自主呼吸(非隨意運(yùn)動(dòng)),而腦干以上的丘腦、大腦皮質(zhì)及邊緣系統(tǒng)可調(diào)控呼吸節(jié)律,如皮層經(jīng)皮層脊髓束、皮層腦干束可隨意控制脊髓與腦干呼吸神經(jīng)元的活動(dòng),以保證其他與呼吸相關(guān)的活動(dòng),如說(shuō)話、唱歌、哭笑、咳嗽、吞咽等活動(dòng)的完成,構(gòu)成了呼吸高級(jí)調(diào)控中樞,從而使呼吸運(yùn)動(dòng)成為隨意運(yùn)動(dòng),所以呼吸的產(chǎn)生與調(diào)節(jié)相較于其他系統(tǒng)更為復(fù)雜,它既是自主運(yùn)動(dòng)又是隨意運(yùn)動(dòng)?？人允且环N特殊的呼吸活動(dòng),腦干的呼吸網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)形成咳嗽模式發(fā)生器(cough pattern generator,CPG)?？人韵嚓P(guān)的傳入沖動(dòng)被投射到腦干呼吸網(wǎng)絡(luò)與位于延髓的二級(jí)神經(jīng)元,主要為孤束核(nucleus of solitary tract,NTS)與三叉神經(jīng)旁核(paratrigeminal nucleus,Pa5),被重新整合產(chǎn)生咳嗽運(yùn)動(dòng)模式,傳遞沖動(dòng)至呼吸肌,產(chǎn)生反射性咳嗽,其中有2個(gè)延髓核團(tuán)在咳嗽的產(chǎn)生中具有關(guān)鍵作用:尾側(cè)孤束核(caudal nucleus of solitary tract,c NTS)與尾端腹側(cè)呼吸組(caudal ventral respiratory group,c VRG)[15]。微量注射γ-氨基丁酸受體激動(dòng)劑、α2-腎上腺素能受體激動(dòng)劑等神經(jīng)活性藥物到家兔延髓上述區(qū)域會(huì)引起咳嗽反射的下調(diào),咳嗽次數(shù)減少,而微量注射P物質(zhì)(NK1受體激動(dòng)劑)、γ-氨基丁酸受體拮抗劑等可引起咳嗽反射的上調(diào),咳嗽次數(shù)增加,表明c NTS和c VRG 在整個(gè)咳嗽運(yùn)動(dòng)模式的發(fā)生中都是必不可少的。功能影像學(xué)證實(shí)受試者吸入辣椒素誘發(fā)咳嗽后腦干內(nèi)被激活的核團(tuán)與嚙齒類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果相一致[16]。

感覺(jué)輸入沖動(dòng)還可進(jìn)一步上傳至高位腦區(qū),功能影像學(xué)已明確吸入辣椒素后受試者腦內(nèi)的咳嗽高級(jí)調(diào)控網(wǎng)絡(luò),由3個(gè)功能模塊構(gòu)成:感受氣道內(nèi)刺激強(qiáng)度、性質(zhì)、定位的感覺(jué)模塊(島葉、扣帶回中部、前額葉等區(qū)域),對(duì)氣道刺激形成情感修飾的認(rèn)知模塊(額眶回、丘腦等)以及產(chǎn)生咳嗽動(dòng)作的運(yùn)動(dòng)模塊(感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)、小腦等)。3 個(gè)模塊區(qū)域聯(lián)絡(luò)整合,可對(duì)CPG 中的二級(jí)神經(jīng)元和腦干呼吸網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行調(diào)控,也可直接下行經(jīng)脊髓至呼吸肌產(chǎn)生自發(fā)性咳嗽[3]。

(二)2條氣道感覺(jué)傳入途徑

氣道與肺的機(jī)械刺激及對(duì)ATP 敏感的有髓鞘的Aδ纖維,主要經(jīng)迷走神經(jīng)結(jié)狀神經(jīng)節(jié)投射至延髓NTS,并進(jìn)一步上行投射至邊緣系統(tǒng),到達(dá)高位中樞內(nèi)臟感覺(jué)處理區(qū)域;而對(duì)化學(xué)刺激及辣椒素敏感、無(wú)髓鞘的C 纖維,主要經(jīng)頸靜脈神經(jīng)節(jié)投射至腦干Pa5,再經(jīng)丘腦上行投射到管理軀體感覺(jué)的皮層[17]。功能影像學(xué)也證實(shí)受試者吸入辣椒素和ATP時(shí),結(jié)狀神經(jīng)節(jié)通路集中投射到NTS,而頸神經(jīng)節(jié)通路則輸入到Pa5,兩者經(jīng)腦干上行投射至皮層的區(qū)域則是基本一致[18]。研究還發(fā)現(xiàn)Pa5與腦干內(nèi)多種呼吸相關(guān)的神經(jīng)核團(tuán)聯(lián)系,提示該核團(tuán)可能在呼吸調(diào)節(jié)中起重要作用[19]。

(三)中樞易化與中樞致敏

咳嗽傳入的初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)纖維進(jìn)入腦干(中樞端),與NTS和Pa5 中的二級(jí)神經(jīng)元構(gòu)成突觸聯(lián)系,中樞端神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)肽 P 物質(zhì)(substance P,SP)或谷氨酸等神經(jīng)遞質(zhì),可與二級(jí)神經(jīng)元膜上特異性受體結(jié)合,并能激活腦內(nèi)神經(jīng)元膜上TRPV1通道,直接或間接使神經(jīng)元膜上鈣通道開(kāi)放,引起去極化,產(chǎn)生動(dòng)作電位,使腦內(nèi)二級(jí)神經(jīng)元興奮性明顯增強(qiáng),形成中樞易化。在胃食管反流動(dòng)物模型內(nèi)可觀察到延髓迷走復(fù)合體內(nèi)SP表達(dá)增加,而抑制該區(qū)域內(nèi)神經(jīng)元激活或者神經(jīng)遞質(zhì)含量則外周氣道炎癥明顯減輕[20],因此在腦干咳嗽沖動(dòng)輸入整合的水平上,神經(jīng)肽與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的過(guò)表達(dá)及失調(diào)是咳嗽敏感性中樞致敏的關(guān)鍵成分。豚鼠側(cè)腦室微量注射緩激肽,可通過(guò)其B2受體增強(qiáng)檸檬酸引發(fā)的咳嗽,而腦內(nèi)予以TRPV1與TRPA1拮抗劑則可下調(diào)BK 增強(qiáng)咳嗽的作用,表明中樞BK-B2-TRPV1-TRPA1通路與CHS有關(guān)[21]。

CHS患者中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、楔狀核、腦干背側(cè)中縫核、扣帶回皮質(zhì)等區(qū)域腦功能活動(dòng)明顯增強(qiáng)[22],中腦區(qū)域活化水平升高的功能影像表現(xiàn)與神經(jīng)病理性疼痛患者中樞超敏的神經(jīng)活化區(qū)域相一致,因此慢性疼痛與慢性咳嗽可能具有共同的中樞致敏機(jī)制[5]。來(lái)自氣道的機(jī)械與化學(xué)刺激,經(jīng)迷走神經(jīng)的結(jié)狀神經(jīng)節(jié)與頸靜脈神經(jīng)節(jié)傳遞至延髓的二級(jí)神經(jīng)元NTS與Pa5后,進(jìn)一步上傳至皮質(zhì)的高級(jí)調(diào)控網(wǎng)絡(luò),使前額葉皮層、腹外側(cè)眶皮層和杏仁核的神經(jīng)元興奮,下行的興奮沖動(dòng)投射至中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì),傳出信號(hào)可以直接或間接(通過(guò)中縫核)下行,終止于NTS與Pa5,此處下行的神經(jīng)沖動(dòng)可以抑制或促進(jìn)氣道感覺(jué)纖維末梢與二級(jí)神經(jīng)元(NTS、Pa5)的信息傳遞。若下行抑制傳遞的信息減弱,則導(dǎo)致促進(jìn)興奮傳遞的信息相對(duì)增強(qiáng),使二級(jí)神經(jīng)元過(guò)度興奮,形成中樞致敏[17]。由不同的迷走感覺(jué)神經(jīng)輸入產(chǎn)生多個(gè)上行咳嗽感覺(jué)通路,引起下行的興奮和抑制途徑共同調(diào)節(jié)咳嗽的產(chǎn)生。若咳嗽神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的一個(gè)或多個(gè)成分活動(dòng)失調(diào),則表現(xiàn)為興奮途徑上調(diào)或抑制途徑下調(diào),進(jìn)而引起過(guò)度咳嗽,形成一種中樞敏感狀態(tài)[23]。

(四)咳嗽抑制神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)降低

抑制咳嗽能力的降低是咳嗽中樞超敏的重要組成部分,也是咳嗽感覺(jué)輸入放大的原因[24]。目前通過(guò)功能磁共振已觀察到由額下回、島葉、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)等區(qū)域,經(jīng)紋狀體、丘腦及運(yùn)動(dòng)皮層等構(gòu)成的一個(gè)咳嗽抑制神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),其類似于腦內(nèi)相關(guān)的反應(yīng)抑制回路,即go/no go反應(yīng)回路。go/no go參與者在重復(fù)的“go”命令中按下一個(gè)按鈕,而在出現(xiàn)“no go”命令時(shí)迅速停止手指敲擊使行為停止,這就是典型的腦內(nèi)反應(yīng)抑制網(wǎng)絡(luò)[25]。

CHS患者額下回、島葉等這些抑制網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的神經(jīng)活動(dòng)水平降低,表明主動(dòng)抑制咳嗽能力降低[26]。辣椒素吸入后吸煙者咳嗽敏感性比非吸煙者要低,其證據(jù)是通過(guò)腦功能成像發(fā)現(xiàn),吸煙者的感覺(jué)運(yùn)動(dòng)區(qū)、島葉、紋狀體及基底神經(jīng)核等咳嗽抑制網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)較非吸煙者增強(qiáng),表明吸煙者咳嗽抑制網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)性增高,因此其咳嗽敏感性降低。原因可能尼古丁對(duì)氣道的慢性刺激,使煙堿受體表達(dá)上調(diào),氣道感覺(jué)沖動(dòng)輸入增多,編碼氣道感覺(jué)輸入的皮層神經(jīng)元活化增多,增強(qiáng)了大腦抑制咳嗽的網(wǎng)絡(luò)互動(dòng)[25]。

(五)膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)性炎癥

氣道與肺的炎癥刺激構(gòu)成了外周咳嗽高敏的病理性基礎(chǔ),當(dāng)炎性感覺(jué)沖動(dòng)上傳入腦后,除了引起腦內(nèi)神經(jīng)元過(guò)度興奮,引起中樞致敏外,比神經(jīng)元數(shù)量多5～10倍的膠質(zhì)細(xì)胞也從靜止?fàn)顟B(tài)被激活。膠質(zhì)細(xì)胞雖具有支持、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞的作用,但氣道傷害性刺激傳入較多可被大量激活,釋放多種炎癥因子形成了神經(jīng)炎癥,破壞了神經(jīng)元的生存環(huán)境,使其變性凋亡或發(fā)生可塑性改變,這種神經(jīng)病理性改變與慢性疼痛中的痛覺(jué)過(guò)敏機(jī)制相似,是形成中樞致敏的病理基礎(chǔ)[8]。研究報(bào)道新生小鼠呼吸道病毒感染后,腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞活化增殖,IL-1β、TNF-α表達(dá)增加,神經(jīng)元發(fā)生去極化,興奮活動(dòng)過(guò)強(qiáng),形成可塑性改變[15],并且神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子不僅在外周氣道炎癥時(shí)表達(dá)增加[27],在中樞也參與咳嗽的調(diào)控[28]。

總之,氣道外源性的炎性刺激及氣道上皮細(xì)胞和感覺(jué)神經(jīng)末梢釋放的內(nèi)源性炎癥介質(zhì)致敏外周神經(jīng)元,經(jīng)迷走感覺(jué)神經(jīng)通路將咳嗽沖動(dòng)上傳,致敏中樞神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞,使神經(jīng)遞質(zhì)釋放,突觸傳遞功能紊亂,同時(shí)炎性因子釋放,神經(jīng)可塑性改變,上述共同造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)功能失衡的神經(jīng)病理性改變。隨著對(duì)咳嗽高敏外周和中樞機(jī)制的深入研究,越來(lái)越多的止咳靶點(diǎn)已被發(fā)現(xiàn),有助于為今后慢性咳嗽的藥物治療奠定基礎(chǔ)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突