免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的藥疹及其應(yīng)對(duì)策略

洪毅勇， 朱琳， 黃影， 賴維， 龔子鑒

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院，廣東 廣州 510630

近年來(lái)，腫瘤免疫治療在臨床應(yīng)用中迅速發(fā)展，成為繼手術(shù)、化療、放療之后的有效治療腫瘤的新方法。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICPIs)作為一種新型的免疫治療藥物，能夠特異性結(jié)合T細(xì)胞表面抑制性受體CTLA-4和PD-1/PD-L1，解除這些受體對(duì)T細(xì)胞活化的抑制作用，從而通過(guò)激活T細(xì)胞來(lái)消除癌細(xì)胞。Ipilimumab是2011年美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的第一種用于黑色素瘤治療的抗CTLA-4單克隆抗體。此后，針對(duì)其他免疫檢查點(diǎn)分子的藥物，包括PD-1抑制劑(nivolumab、pembrolizumab)及PD-L1抑制劑(atezolizumab、avelumab、durvalumab)，對(duì)多種晚期實(shí)體腫瘤和轉(zhuǎn)移性癌的治療取得了重大突破[1]。目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑被廣泛用于惡性黑素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、頭頸部鱗癌、轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌等多種惡性腫瘤的治療[2]。由于其作用機(jī)制主要是增強(qiáng)免疫反應(yīng)的啟動(dòng)和激活，以增加T淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性對(duì)抗腫瘤細(xì)胞。因此，ICPIs打破了機(jī)體免疫系統(tǒng)的平衡，導(dǎo)致某些器官或組織內(nèi)免疫反應(yīng)異常增強(qiáng)，過(guò)度激活的T細(xì)胞可以攻擊某些正常組織細(xì)胞從而產(chǎn)生免疫應(yīng)答介導(dǎo)的毒副作用，稱之為免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)。irAEs可累及全身組織及器官，皮膚毒性、胃腸道毒性和內(nèi)分泌毒性是ICPIs治療后常見(jiàn)的不良反應(yīng)。

ICPIs引起的藥疹是最常見(jiàn)也是最早出現(xiàn)的皮膚免疫相關(guān)不良反應(yīng)。相較于傳統(tǒng)的致敏藥物，ICPIs所致藥疹潛伏期長(zhǎng)、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、皮疹多樣不典型，臨床上可表現(xiàn)為紅斑丘疹樣、銀屑病樣、大皰性類天皰瘡樣、白癜風(fēng)、斑禿等[3]，容易造成漏診、誤診，嚴(yán)重可危及生命。隨著ICPIs治療人數(shù)的增多以及各種新藥的不斷面世，藥疹的發(fā)生率不斷增加，出現(xiàn)Stevens-Johnson 綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)、中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)、藥物超敏反應(yīng)綜合征(drug-induced hypersensitivity syndrome，DIHS)等重癥藥疹的病例也隨之增加[4]。出現(xiàn)這些藥疹往往需要終止ICPIs的使用，從而影響腫瘤患者的免疫治療進(jìn)程及效果。本文主要對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起的相關(guān)藥疹及其應(yīng)對(duì)策略進(jìn)行綜述，為臨床診斷和治療提供參考。

1 輕型藥疹

1.1 麻疹型或猩紅熱型藥疹

麻疹型藥疹是ICPIs引起的藥疹中最常見(jiàn)的皮損。與抗PD-1/抗PD-L1或聯(lián)合治療相比，單獨(dú)使用CTLA-4抑制劑出現(xiàn)的幾率更高[5]。一般表現(xiàn)為治療數(shù)周后，出現(xiàn)粟粒大小的紅斑、丘疹，累及四肢、軀干，面部較少累及。有時(shí)皮疹會(huì)進(jìn)一步發(fā)展為彌漫性鮮紅斑，酷似猩紅熱皮損。常伴有瘙癢、灼熱感，也可無(wú)不適。罕見(jiàn)情況下，這些紅斑丘疹可能是大皰性類天皰瘡、SJS/TEN和DRESS的最初表現(xiàn)。因此，對(duì)于皮疹長(zhǎng)時(shí)間難以消退或者對(duì)局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素沒(méi)有反應(yīng)的皮疹，要注意這些重癥藥疹的可能，盡早完善病理檢查明確診斷。更重要的是密切跟蹤這些患者，以評(píng)估皮損的演變，及時(shí)停止免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療[6]。如果皮疹面積小且無(wú)特殊不適，無(wú)需停止免疫治療，外用糖皮質(zhì)激素及口服抗組胺藥即可。對(duì)于大于30%體表面積的皮疹，口服糖皮質(zhì)激素[1 mg/(kg·d)]及抗組胺藥治療，如果皮疹好轉(zhuǎn)或者沒(méi)有嚴(yán)重的進(jìn)展，不必停止免疫治療，避免耽誤腫瘤治療的進(jìn)程[7]。

1.2 苔蘚樣藥疹

苔蘚樣藥疹常繼發(fā)于β受體阻滯劑、抗瘧藥、青霉素、靜脈注射免疫球蛋白、TNF-α單克隆抗體等。目前也有很多病例報(bào)道ICPIs治療后出現(xiàn)苔蘚樣皮炎，而且使用PD-1抑制劑出現(xiàn)的頻率比CTLA-4抑制劑高[8]。皮損可呈紫紅色扁平丘疹、斑塊，表面可見(jiàn) Wickham 紋，伴有不同程度的瘙癢。目前苔蘚樣藥疹的發(fā)病機(jī)制尚未明確，部分患者的皮損可能是由于治療后出現(xiàn)瘙癢，反復(fù)搔抓后形成的苔蘚樣變。有些患者在使用ICPIs后口腔、頰粘膜、上顎、牙齦、嘴唇和舌頭出現(xiàn)不規(guī)則、疼痛的潰瘍，經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為糜爛型扁平苔蘚樣潰瘍[9]。苔蘚樣皮損的出現(xiàn)與改善腫瘤患者免疫治療反應(yīng)、延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期有關(guān)，可能有積極的預(yù)后影響[10]。一般無(wú)需停止免疫治療，可以用控制癥狀的保濕劑、局部止癢制劑、外用糖皮質(zhì)激素治療皮損。如果涉及到較大面積的皮損或者外用糖皮質(zhì)激素沒(méi)有好轉(zhuǎn)的患者，可以選擇口服糖皮質(zhì)激素[1 mg/(kg·d)]聯(lián)合NB-UVB光療或口服阿維A酸(30 mg/d)[11]。也可考慮每周服用15～25 mg甲氨蝶呤治療嚴(yán)重的苔蘚樣皮炎[12]。對(duì)于口腔或者生殖器黏膜出現(xiàn)苔蘚樣潰瘍時(shí)，注意要及時(shí)口服阿維A酸或者糖皮質(zhì)激素，防止皮損進(jìn)一步加重[13]。

1.3 銀屑病樣藥疹

相關(guān)研究已證實(shí)，阻斷PD-1可激活 Th1/Th17 信號(hào)通路，上調(diào)γ-干擾素、TNF-α、IL-6、IL-17 的表達(dá)，目前考慮ICPIs誘發(fā)銀屑病與此機(jī)制可能有關(guān)[14]。ICPIs引起的銀屑病樣皮損主要表現(xiàn)為斑塊型銀屑病，也可見(jiàn)點(diǎn)滴型、反向型、掌跖銀屑病、掌跖膿皰病和銀屑病關(guān)節(jié)炎等[15]。皮疹多位于軀干、四肢，也可累及皮膚褶皺部位、面部[16]。自ICPIs首次用藥至出現(xiàn)銀屑病皮損的中位時(shí)間為 9 周，既往有銀屑病史的腫瘤患者治療后再次出現(xiàn)銀屑病皮損的時(shí)間更短[17]。大部分患者經(jīng)局部外用糖皮質(zhì)激素和維生素D3衍生物即可控制癥狀，并繼續(xù)免疫治療，療效不佳時(shí)應(yīng)考慮口服阿維A酸(25～30 mg/d)、甲氨蝶呤(10～25 mg/周)為主的系統(tǒng)治療并聯(lián)合NB-UVB光療等[18]。

1.4 大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid，BP)樣藥疹

目前ICPIs引起B(yǎng)P樣皮損的機(jī)制尚未明確，仍認(rèn)為由BP180和BP230自身抗體驅(qū)動(dòng)，這與傳統(tǒng)的BP病理機(jī)制類似，可能跟PD-1抑制劑增強(qiáng)B細(xì)胞產(chǎn)生抗原特異性抗體能力有關(guān)。在相關(guān)的病例報(bào)道中，水皰一般發(fā)生在首次用藥6～8個(gè)月后，也可發(fā)生于用藥1～1.5年后，最開(kāi)始的癥狀一般是瘙癢和紅斑丘疹樣皮疹，少數(shù)伴有黏膜損害。有些BP不出現(xiàn)大皰，可表現(xiàn)為蕁麻疹樣、濕疹樣皮損，伴有頑固性瘙癢，需要進(jìn)行皮膚活檢及免疫熒光檢查才能確診[19]。皮損較輕時(shí)可選擇局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。對(duì)于皮損較重的情況，需要及時(shí)停止免疫治療，并開(kāi)始系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素[0.5～1 mg/(kg·d)]，可聯(lián)合氨苯砜25～50 mg/d口服治療。對(duì)于激素治療無(wú)明顯療效的患者，可選擇口服硫唑嘌呤(50～200 mg/d)、甲氨蝶呤(15～25 mg/周)等免疫抑制劑治療。也有報(bào)道PD-1抑制劑治療后出現(xiàn)BP皮損大于90%體表面積，對(duì)激素治療無(wú)效的患者，每隔1天進(jìn)行1次血漿置換，15 d后靜脈注射1 000 mg利妥昔單抗，皮損得到明顯改善。同樣的，每2～4周靜脈注射375 mg奧馬珠單抗對(duì)激素?zé)o效的患者也有良好的療效[20]。

1.5 急性泛發(fā)性發(fā)疹型膿皰病(acute generalized exanthematous pustulosis，AGEP)

AGEP可見(jiàn)于抗CTLA-4抗體ipilimumab治療的患者，表現(xiàn)為廣泛水腫性紅斑上覆蓋膿皰，伴長(zhǎng)期發(fā)熱，常引起面部水腫和粘膜糜爛。AGEP具有自限性，一般不會(huì)涉及內(nèi)臟器官的損害，但可能與其他藥疹重疊出現(xiàn)。注意區(qū)分AGEP和膿皰型銀屑病，避免誤診。由于AGEP皮損范圍較大，一般需要停用ICPIs治療，口服抗組胺藥及每日50 mg潑尼松，皮損好轉(zhuǎn)后再逐漸減量。與SWEET綜合征一樣，AGEP患者外周血也可見(jiàn)中性粒細(xì)胞增加。目前認(rèn)為，抗CTLA-4的治療引起了皮膚黏膜免疫功能失調(diào)，改變了皮膚菌群的穩(wěn)態(tài)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)[21]。由于ICPIs治療主要是激活T細(xì)胞，因此對(duì)于中性粒細(xì)胞升高的藥疹的機(jī)制值得進(jìn)一步研究。

1.6 紅斑狼瘡樣藥疹

亞急性皮膚紅斑狼瘡(subacute cutaneous lupus erythematosus，SCLE)作為一種自身免疫性疾病，以環(huán)形紅斑或丘疹鱗屑性皮疹為特征，常伴有發(fā)熱、口腔潰瘍、漿膜炎、關(guān)節(jié)痛等系統(tǒng)癥狀。藥物誘導(dǎo)的SCLE 最常被報(bào)道與噻嗪類利尿劑、鈣通道阻滯劑、抗真菌藥物、PPI等有關(guān)。Kosche等[22]報(bào)告1例卵巢癌患者在接受Ipilimumab和nivolumab聯(lián)合治療后發(fā)展為亞急性皮膚紅斑狼瘡，經(jīng)過(guò)口服及外用糖皮質(zhì)激素、口服羥氯喹治療一個(gè)療程后，癥狀好轉(zhuǎn)并重新開(kāi)始免疫治療[22]。Marano等[23]報(bào)道了2例抗PD-1治療后出現(xiàn)的亞急性皮膚紅斑狼瘡，其中 1 例患者出現(xiàn)皮損后未停止免疫治療，后期還出現(xiàn)皮肌炎，這表明抗PD-1治療引起的亞急性皮膚紅斑狼瘡患者可能發(fā)展為系統(tǒng)性結(jié)締組織病。如果要繼續(xù)使用 ICPIs治療，必須密切關(guān)注患者病情進(jìn)展，及時(shí)采取相應(yīng)的治療措施，避免發(fā)展成難以控制的系統(tǒng)性結(jié)締組織病。

1.7 暫時(shí)性棘層松解性皮膚病(Grover’s disease)

Grover病目前主要見(jiàn)于ipilimumab治療的患者，典型臨床表現(xiàn)為皮損呈松弛易破水皰，有時(shí)會(huì)形成角化不良性損害，伴有顯著瘙癢，一般在軀干部位彌散分布。通常是一種自限性的疾病，但由ICPIs引起的皮疹可持續(xù)存在，癥狀較難控制。ICPIs治療結(jié)束后，病變可持續(xù)數(shù)月。免疫組化分析后顯示CD3+T細(xì)胞和CD4+T細(xì)胞多于CD8+T細(xì)胞，炎性細(xì)胞核和角質(zhì)細(xì)胞核中表達(dá)GATA3(Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子)比表達(dá)RORgT(Th17轉(zhuǎn)錄因子)和T-Bet(Th1轉(zhuǎn)錄因子)高得多，F(xiàn)oxP3(Tregs細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子)的表達(dá)也比較少。這些發(fā)現(xiàn)表明ipilimumab誘導(dǎo)的Grover病可能與Th2細(xì)胞關(guān)系較大，而Th17細(xì)胞及Treg的作用較小。外用0.1%丁酸氫化可的松及1%薄荷醇洗劑對(duì)患者局部的棘層松解及瘙癢癥狀有較好的療效。如果皮損進(jìn)一步惡化，需要及時(shí)停止免疫治療，并靜脈注射甲強(qiáng)龍40 mg治療，再根據(jù)療效逐漸減量。也可聯(lián)合光療以及口服阿維A酸等對(duì)癥處理[24-25]。

2 重癥藥疹

目前ICPIs引起的重癥藥疹主要有SJS/TEN、DIHS、SWEET綜合征等。重癥藥疹病情發(fā)展快，皮損廣泛并伴有全身中毒癥狀及內(nèi)臟受累。一旦出現(xiàn)這種情況，需要緊急進(jìn)行治療并永久性停用ICPIs。

2.1 Stevens-Johnson 綜合征/中毒性表皮壞死松解癥

SJS受累皮膚一般會(huì)小于總體表面積的10%，其臨床表現(xiàn)主要為虹膜樣水腫性鮮紅、暗紅斑或瘀斑，其上出現(xiàn)水皰、大皰，尼氏征陽(yáng)性，易導(dǎo)致表皮脫落，常有口腔黏膜受累[26]。而TEN是藥疹中最為嚴(yán)重的類型，受累皮膚一般會(huì)超過(guò)總體表面積的30%，皮損起初無(wú)特異性，迅速發(fā)展為彌漫性紫紅色斑片，其上有松馳性水皰、大皰，尼氏征陽(yáng)性，常累及黏膜。目前已有多例腫瘤患者接受ICPIs治療后出現(xiàn)SJS/TEN[27-29]。研究發(fā)現(xiàn)，抗PD-1治療通過(guò)激活的CD8+T細(xì)胞導(dǎo)致靶向的角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡。而且，ICPIs相關(guān)的重癥藥疹與傳統(tǒng)的重癥藥疹有相似的基因表達(dá)譜，如主要的炎癥趨化因子(CXCL9、CXCL10及CXCL11)，細(xì)胞毒性介質(zhì)(PRF1和GZMB)及促凋亡分子的表達(dá)上調(diào)等。值得注意的是，正常皮膚一般檢測(cè)不到PD-L1的表達(dá)，但在使用抗PD-1治療后可見(jiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞中PD-L1的表達(dá)增加，目前認(rèn)為與機(jī)體減輕CD8+T細(xì)胞的免疫反應(yīng)有關(guān)，從而對(duì)抗自身免疫的發(fā)展[30-31]。

SJS/TEN最初表現(xiàn)可能是麻疹樣皮疹，潛伏期一般1～20周不等[31]。因此，需要密切監(jiān)測(cè)在免疫治療中出現(xiàn)麻疹樣皮疹的患者，尤其是皮損面積大于30%體表面積的患者。確診為SJS/TEN后，應(yīng)立即停用ICPIs，靜脈滴注糖皮質(zhì)激素[1 mg/(kg·d)]及免疫球蛋白沖擊治療。對(duì)激素治療抵抗的患者，可口服或靜脈注射環(huán)孢素[3～5 mg/(kg·d)]，或使用TNF-α抑制劑如皮下注射依那西普(25～50 mg，2次/周)或靜脈注射英夫利昔單抗(5 mg/kg)等。注意還要對(duì)皮膚黏膜的損害進(jìn)行護(hù)理，確保液體和電解質(zhì)平衡，局部或全身應(yīng)用抗生素，減少感染風(fēng)險(xiǎn)[32-33]。

2.2 藥物超敏反應(yīng)綜合征

DIHS也稱為伴發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞增多及系統(tǒng)癥狀的藥疹(drug rash with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)。有報(bào)道1例由 ICPIs引發(fā)的DIHS，口服大劑量強(qiáng)的松可好轉(zhuǎn)[34]。對(duì)于DIHS，最初表現(xiàn)可能類似麻疹樣皮疹，皮疹可硬化或出現(xiàn)紫癜，并伴有發(fā)熱、面部水腫或淋巴結(jié)病，以及嗜酸性粒細(xì)胞增多和終末器官功能障礙。本病死亡率可高達(dá)10%，一旦確診，需要永久性停用ICPIs的治療，靜脈注射甲強(qiáng)龍200 mg/d沖擊數(shù)日后改成口服潑尼松[1 mg/(kg·d)]直至癥狀好轉(zhuǎn)后再逐漸減量，同時(shí)還需長(zhǎng)期評(píng)估受累的終末器官功能。值得注意的是，罕見(jiàn)情況下患者可能會(huì)同時(shí)表現(xiàn)出DIHS和AGEP的重疊特征[35]。

2.3 SWEET綜合征

目前ICPIs治療后出現(xiàn)的SWEET綜合征主要見(jiàn)于抗CTLA-4治療的患者，臨床表現(xiàn)以突然出現(xiàn)疼痛性紅斑或結(jié)節(jié)伴發(fā)熱和外周血中性粒細(xì)胞增多為特征，部分患者有呼吸困難、寒戰(zhàn)、神志不清及血尿、蛋白尿、氮質(zhì)血癥等。對(duì)于接受抗CTLA-4的腫瘤患者，一定要注意有發(fā)生SWEET綜合征的可能，注意與結(jié)節(jié)性紅斑、白塞病相鑒別，及時(shí)進(jìn)行皮膚活檢明確診斷[36]。對(duì)于嚴(yán)重的病例，一般需要及時(shí)停用抗CTLA-4治療或者改用抗PD-1/PD-L1繼續(xù)治療腫瘤，同時(shí)口服潑尼松0.5～1 mg/(kg·d)，局部外用倍他米松，體溫好轉(zhuǎn)及皮損緩解后糖皮質(zhì)激素可逐漸減量。激素?zé)o效時(shí)可考慮氨苯砜或者秋水仙堿治療[37]。

3 其他特殊類型藥疹

3.1 白癜風(fēng)

黑素瘤患者接受ICPIs治療后出現(xiàn)白癜風(fēng)的幾率很高。在黑素瘤病變區(qū)域及白癜風(fēng)皮損區(qū)可見(jiàn)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)，白癜風(fēng)發(fā)生機(jī)制可能是激活的T細(xì)胞對(duì)黑色素瘤細(xì)胞和正常黑色素細(xì)胞共同表達(dá)的相關(guān)抗原(如MART-1，GP100，tyrosinase相關(guān)蛋白)發(fā)生了交叉反應(yīng)。但是由于其他腫瘤患者進(jìn)行ICPIs治療后也可出現(xiàn)白癜風(fēng)，因此還需進(jìn)一步研究明確相關(guān)發(fā)病機(jī)制。在免疫治療停藥后白癜風(fēng)仍可持續(xù)存在，由于白癜風(fēng)不影響腫瘤治療的進(jìn)程，甚至有些研究表明ICPIs治療的黑色素瘤患者中出現(xiàn)白癜風(fēng)的患者生存時(shí)間更長(zhǎng)。因此，除了光保護(hù)措施及常規(guī)外用0.1%他克莫司或皮質(zhì)類固醇外，一般無(wú)需特殊治療[38]。

3.2 斑禿

在接受ICPIs治療的腫瘤患者中發(fā)生斑禿的幾率為1%～2%，表現(xiàn)為局部或者廣泛的非瘢痕性脫發(fā)。一般在治療的數(shù)月至數(shù)年后才會(huì)出現(xiàn)斑禿。可在局部應(yīng)用0.05%丙酸氯倍米松或者皮損注射復(fù)方倍他米松。全身性脫發(fā)的患者可口服潑尼松15～30 mg/d及甲氨蝶呤治療?；颊咝律念^發(fā)一般為白發(fā)。目前一些研究也表明出現(xiàn)斑禿與良好的ICPIs治療反應(yīng)有關(guān)，可作為ICPIs治療的腫瘤患者預(yù)后良好的一個(gè)預(yù)測(cè)因子[39]。

3.3 結(jié)節(jié)病

接受ICPIs治療的患者也有報(bào)道出現(xiàn)皮膚結(jié)節(jié)病的表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為皮膚紅斑、丘疹、結(jié)節(jié)，一般無(wú)自覺(jué)癥狀，病理提示為非干酪樣肉芽腫改變。肺部是結(jié)節(jié)病最常受累部位，ICPIs治療后患者原本的結(jié)節(jié)病加重常容易被誤認(rèn)為癌癥加重。目前認(rèn)為系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可緩解，不需要中斷ICPIs治療[3，40]。

4 ICPIs藥疹臨床特點(diǎn)

ICPIs在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，與傳統(tǒng)療法相比,療效持久性較好。ICPIs免疫治療結(jié)合傳統(tǒng)療法可提高療效、減輕放化療的副作用，對(duì)那些不適合手術(shù)、放療和對(duì)化療耐受的中晚期腫瘤或年老體弱腫瘤患者也可改善生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生命。ICPIs免疫治療后引起的藥疹，作為最常見(jiàn)的irAEs，總體發(fā)生率30%～50%[41]，較傳統(tǒng)化療藥或其它常見(jiàn)致敏藥物所致藥疹，有其自身的特點(diǎn)：①由于藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的差異，ICPIs藥疹潛伏期較長(zhǎng)、往往3～6周以上至數(shù)月甚至數(shù)年不等，且持續(xù)時(shí)間也較長(zhǎng)[42]；②ICPIs藥疹表現(xiàn)多樣、不典型，盡管最常見(jiàn)的仍是麻疹猩紅熱型藥疹，但可出現(xiàn)白癜風(fēng)、斑禿、銀屑病樣、BP樣等多種類型藥疹；③大部分ICPIs藥疹為CTCAE分級(jí)1～2級(jí)，CTLA-4抑制劑所致藥疹總體發(fā)生率(37%～70%)高于PD-1/PDL-1抑制劑(17%～37%)、≥3級(jí)藥疹的發(fā)生率兩者接近為1%～3%，其中PD-1/PDL-1抑制劑引起白癜風(fēng)更為常見(jiàn)[43]；④對(duì)于出現(xiàn)白癜風(fēng)、斑禿、苔蘚樣藥疹的腫瘤患者，無(wú)進(jìn)展生存期和總體生存期均大于無(wú)藥疹出現(xiàn)腫瘤患者，表明特定類型藥疹的出現(xiàn)可能是一個(gè)積極預(yù)后因素[38-39]。

5 ICPIs藥疹分級(jí)及應(yīng)對(duì)策略總結(jié)

盡管ICPIs所致藥疹常見(jiàn)為輕型，并且特定類型藥疹可能是一個(gè)影響預(yù)后的積極因素，但如果沒(méi)有及時(shí)識(shí)別和干預(yù)可能迅速進(jìn)展為重癥藥疹，從而影響腫瘤治療的進(jìn)程,甚至威脅患者生命。因此，需要對(duì)ICPIs藥疹早期識(shí)別、診斷并做好分級(jí)[44]：1級(jí)，不影響患者生活質(zhì)量，局部用藥或止癢對(duì)癥治療可以控制癥狀；2級(jí)，皮膚炎性反應(yīng)影響患者生活質(zhì)量，需進(jìn)行包括系統(tǒng)應(yīng)用激素在內(nèi)的醫(yī)學(xué)干預(yù)；3級(jí)，嚴(yán)重程度與2 級(jí)相似，但是對(duì)上述治療反應(yīng)不佳；4級(jí)，上述治療無(wú)法控制的重型藥疹。在此基礎(chǔ)上，按照分級(jí)管理的原則制定ICPIs藥疹的應(yīng)對(duì)策略：1級(jí)，可繼續(xù)應(yīng)用ICPIs，外用保濕劑和中弱效糖皮質(zhì)激素；2級(jí)，需暫停ICPIs、每周監(jiān)測(cè)，直至降為1級(jí)以下，應(yīng)用1 mg/(kg·d)的糖皮質(zhì)激素至少1個(gè)月以上后逐漸減量，聯(lián)合口服抗組胺藥、外用保濕劑和中強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素；3/4級(jí)，建議終止ICPIs治療，住院，應(yīng)用1～2 mg/(kg·d)的糖皮質(zhì)激素、至少1個(gè)月以上后逐漸減量，聯(lián)合口服抗組胺藥、外用保濕劑和強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素。如糖皮質(zhì)激素治療沒(méi)有改善或加重，可加用免疫抑制劑如環(huán)孢素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司或生物制劑如依那西普、英夫利昔單抗等。

6 結(jié)語(yǔ)及展望

綜上所述，ICPIs藥疹有潛伏期長(zhǎng)、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、皮疹多樣不典型等特點(diǎn)，需要提高認(rèn)識(shí)，做到早期識(shí)別，并制定分級(jí)管理的應(yīng)對(duì)策略。盡管如此，對(duì)于發(fā)生3級(jí)以上藥疹患者往往意味著需要終止ICPIs免疫治療，這對(duì)患者原發(fā)腫瘤的控制極為不利。因此，進(jìn)一步研究ICPIs藥疹患者的遺傳學(xué)特征，有望在ICPIs治療前進(jìn)行藥疹易感人群篩查，從而指導(dǎo)臨床合理選擇ICPIs類藥物，最大程度減少藥疹的出現(xiàn)。此外，深入研究ICPIs藥疹發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵分子機(jī)制，有望為后期開(kāi)發(fā)針對(duì)性的靶向治療藥物奠定理論基礎(chǔ)，也為制定完備的同時(shí)兼顧重型藥疹和原發(fā)腫瘤治療的應(yīng)對(duì)策略創(chuàng)造條件。