2021美國CDC生殖支原體感染治療指南讀解

冷欣穎， 鄒華春， 付雷雯， 柯吳堅

1.南方醫(yī)科大學皮膚病醫(yī)院，廣東 廣州 510091; 2.中山大學公共衛(wèi)生學院(深圳)，廣東 深圳 518107

生殖支原體(Mycoplasmagenitalium，MG)可導致有癥狀或無癥狀的男性尿道炎。MG感染大約占所有非淋菌性尿道炎(nongonococcal urethritis, NGU)的15%～20%[1-2]、所有非衣原體非淋菌性尿道炎的20%～25%以及所有持續(xù)性或復發(fā)性尿道炎的40%[3-5]。在某些地區(qū)，盡管MG通常為單一病原體，但與沙眼衣原體共感染也并不少見。現(xiàn)有數(shù)據(jù)不足以表明男性MG感染與附睪炎、前列腺炎或不育癥等慢性并發(fā)癥有關。男性MG無癥狀感染的后果尚不清楚。在女性中，MG感染與宮頸炎、盆腔炎(pelvic inflammatory disease,PID)、早產(chǎn)、自然流產(chǎn)和不孕有關，感染MG的女性發(fā)生這些結(jié)局的風險增加了將近兩倍[6]。2018年性傳播感染領域?qū)＜遗c美國疾控中心工作人員合作，確定性傳播感染領域關鍵問題并系統(tǒng)檢索了相關文獻，以指導 STIs 治療指南的更新,于2021年7月23日發(fā)布最新的性傳播感染治療指南。本文解讀2021美國CDC生殖支原體感染治療指南內(nèi)容，旨在提高臨床醫(yī)生對日益嚴峻的MG耐藥情況的關注，更好地診治MG感染。

1 2021美國CDC生殖支原體感染治療指南

1.1 MG的致病性

女性MG感染通常無癥狀，與無癥狀MG感染相關的后果尚不清楚。臨床上患有宮頸炎的女性中，MG的檢出率為10%～30%?，F(xiàn)有證據(jù)大多支持MG可能導致宮頸炎。感染MG的女性促炎細胞因子水平升高，病原體清除后促炎細胞因子恢復到基線水平。

來自病例對照血清學研究和臨床研究薈萃分析的數(shù)據(jù)表明MG有潛在導致不孕的可能。然而，血清學檢測是次選(首選NAAT)且檢測結(jié)果不能像NAAT一樣直接確定MG感染?，F(xiàn)有證據(jù)不足以確定妊娠期間MG感染是否是導致包括早產(chǎn)、自然流產(chǎn)或低出生體重在內(nèi)的圍產(chǎn)期并發(fā)癥的原因。有關妊娠期間MG感染是否導致異位妊娠和新生兒MG感染的研究數(shù)據(jù)不足。

據(jù)報道，1%～26% 的男男性接觸者(men who have sex with men，MSM)和 3% 的女性直腸檢測出MG。盡管在有直腸癥狀的男性中MG的流行率較高，但直腸MG感染通常無癥狀。同樣，雖然在無癥狀感染者咽部檢測到MG，但沒有證據(jù)表明MG會引起口咽部位癥狀或系統(tǒng)性疾病。

來自病例對照和橫斷面的研究表明，無論男女，泌尿生殖系統(tǒng)MG感染都與 HIV感染相關。感染MG的女性感染 HIV 的風險增加。有證據(jù)表明，在未接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療HIV 感染者中，MG感染者HIV更容易脫落。感染MG的HIV患者應接受同HIV陰性人群一樣的治療方案。

1.2 MG的耐藥性

多項研究已證實，阿奇霉素耐藥性一直在迅速增加。在美國、加拿大、西歐和澳大利亞，大環(huán)內(nèi)酯類耐藥性分子標記物流行率為 44%至90%，這與治療失敗高度相關。據(jù)報道，阿奇霉素單藥治療會導致選擇性耐藥，阿奇霉素1 g單劑量治療大環(huán)內(nèi)酯類敏感的感染導致10%～12%的病例產(chǎn)生選擇性耐藥菌群。與大環(huán)內(nèi)酯類藥物相比，喹諾酮類耐藥標記物的流行率要低得多。莫西沙星的首次臨床治療失敗與parC基因中特別是S83I突變相關。在美國，S83I突變率為0到15%；然而，S83I突變與氟喹諾酮治療失敗相關性不如大環(huán)內(nèi)酯類耐藥相關基因突變的治療失敗相關性高。臨床相關的喹諾酮耐藥通常同時也對大環(huán)內(nèi)酯耐藥。

1.3 MG的診斷注意事項

MG是一種生長極其緩慢的生物，可能需要長達6個月才能培養(yǎng)成功。復雜的MG培養(yǎng)技術同樣限制其只能在少數(shù)實驗室中開展。經(jīng) FDA 批準檢測 MG 的 NAAT可用于尿液和尿道、陰莖口、宮頸管和陰道拭子樣本。美國FDA未批準任何生殖支原體診斷方法。大環(huán)內(nèi)酯類(即阿奇霉素)或喹諾酮類(即莫西沙星)耐藥性標志物的分子檢測在美國尚未上市。然而，用于結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯耐藥相關突變位點的分子實驗正在進行中。應使用 FDA 批準的 NAAT 對復發(fā)性 NGU 的男性患者進行MG檢測。如果條件允許，應進行耐藥性檢測并根據(jù)結(jié)果來指導治療。復發(fā)性宮頸炎女性患者應檢測MG，PID 女性患者應考慮檢測MG，若條件允許，MG檢測陽性應進行耐藥性檢測。不建議對無癥狀MG感染者檢測MG以及對生殖器部位以外檢測MG。在臨床實踐中，如果MG檢測不可行，對于持續(xù)性或復發(fā)性尿道炎或?qū)m頸炎和考慮PID的病例，應懷疑MG感染。

1.4 MG的治療

MG 沒有細胞壁，因此針對微生物細胞壁合成的抗生素(例如包括青霉素和頭孢菌素在內(nèi)的β-內(nèi)酰胺類)對MG無效。由于治療失敗相關的大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率很高以及MG很快對其他抗生素選擇性耐藥，不應使用阿奇霉素1 g單劑量治療MG。推薦使用兩階段治療方法，應盡可能根據(jù)耐藥檢測結(jié)果指導治療。已證明根據(jù)耐藥檢測結(jié)果指導治療的治愈率大于90%；然而，此方法需要進行大環(huán)內(nèi)酯類耐藥檢測。作為該方法的一部分，多西環(huán)素作為初始經(jīng)驗性治療，可減少微生物負荷并促進微生物清除，繼以大劑量阿奇霉素治療對大環(huán)內(nèi)酯類敏感的MG感染；若大環(huán)內(nèi)酯類耐藥感染，可用莫西沙星治療。大多數(shù)MG菌株對莫西沙星敏感，但有研究表明仍有菌株對莫西沙星耐藥，因此使用該用藥方案應考慮副作用和成本。在無法進行耐藥性檢測且不能使用莫西沙星的情況下，可以考慮的替代方案(基于有限數(shù)據(jù)，有效性證據(jù)不足)：口服多西環(huán)素100 mg，每日 2 次，共 7 日，接以阿奇霉素口服，每日1次，首日1 g，第2、3、4日每日500 mg，阿奇霉素總劑量2.5 g。療程結(jié)束后三周應進行判愈試驗(test of cure，TOC)。由于大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率很高且治療失敗率很高，所以僅在判愈試驗可行且沒有其他替代方案時才使用該方案。如果應用此方案后出現(xiàn)對癥治療失敗或判愈實驗陽性，建議咨詢專家。僅有有限數(shù)據(jù)支持在治療失敗的情況下使用米諾環(huán)素。推薦的 PID 治療方案對MG無效。應在患者就診時提供 PID 的初始經(jīng)驗性治療，包括多西環(huán)素100 mg口服，每日2 次，共14日。如檢測到MG，莫西沙星400 mg口服，每日1次，共14 日，此方案可有效根除MG。然而，尚未有發(fā)表的數(shù)據(jù)評估PID女性患者檢測MG的益處，并且針對MG直接進行治療的重要性尚不清楚。

1.5 MG的性伴管理

最新研究表明，不管男性、女性或是MSM，感染者與其性伴MG檢測高度一致; 然而，尚未有研究確定對患者的性伴進行治療是否會降低再感染的風險。對有癥狀的MG感染者的性伴進行檢測且對檢測呈陽性者進行治療可能會降低再感染的風險。如果無法對性伴進行檢測，應給其提供與感染者相同的抗生素治療方案。

1.6 MG的隨訪

對于接受推薦方案治療的無癥狀感染者，不建議進行TOC。如有條件檢測MG，MG檢測陽性并伴有持續(xù)性尿道炎、宮頸炎或 PID的患者應接受莫西沙星治療。

2 各版指南的比較

2.1 MG檢測方面

2015版美國CDC生殖支原體感染診療指南[7]發(fā)行時，盡管NAAT被認為是檢測MG的首選方法，僅有一些大型醫(yī)療中心和商業(yè)實驗室可以對MG進行NAAT檢測，美國FDA未批準任何MG的檢測方法。2019年5月22日美國FDA批準了美國Hologic公司生產(chǎn)的MG檢測試劑盒(K190443)。2021版指南提出經(jīng) FDA 批準的檢測 MG 的 NAAT可用于尿液和尿道、陰莖口、宮頸管和陰道拭子樣本[8]。患有復發(fā)性宮頸炎以及患PID的女性患者應考慮檢測MG。若MG檢測陽性應進行耐藥性檢測以指導治療。不推薦對無癥狀MG感染者檢測MG以及對生殖器以外部位檢測MG[8]。

第一，針對企業(yè)改革，開展形勢任務教育。通過各種會議、企業(yè)內(nèi)部網(wǎng)站、櫥窗、微信平臺、QQ群、座談交流、單獨訪談等方式積極開展宣傳動員工作，努力把企業(yè)發(fā)展和具體的實施細則給員工講清講透，努力讓每一名員工都弄清楚弄明白，無一人掉隊。引導大家增強大局意識、責任意識，與企業(yè)同舟共濟、共克時艱，使廣大員工理解改革、支持改革、參與改革。

2.2 MG治療方面

2015版美國CDC生殖支原體感染診療指南提出，1g單劑量阿奇霉毒治療MG比多西環(huán)素更加有效。2021版美國CDC生殖支原體感染診療指南明確指出由于治療失敗相關的大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率很高以及MG很快對其他抗生素選擇性耐藥，不應使用阿奇霉素1 g單劑治療MG。但阿奇霉素仍然是一個重要的替代選擇，尤其在大環(huán)內(nèi)酯敏感的PID 患者禁用莫西沙星的情況下(例如懷孕或肌腱炎)[9]。

2017 年至 2018 年間在墨爾本性健康中心就診的383例性傳播感染患者推斷性接受多西環(huán)素治療 7 d，如果 MG 陽性則召回。對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素敏感患者接受 2.5 g阿奇霉素方案(首劑1 g，第2～4天每日500 mg，總劑量2.5 g)，耐藥患者接受莫西沙星(每日400 mg，共7 d)?？股刂委?4～28 d后進行TOC。多西環(huán)素-阿奇霉素組微生物治愈率為 95.4%，多西環(huán)素-莫西沙星為 92.0%。這項研究支持將莫西沙星納入MG耐藥導向治療(resistance-guided therapy,RGT)策略，并拓展了2.5 g阿奇霉素療法和推斷性使用多西環(huán)素的有效性證據(jù)[10]。2021版美國CDC生殖支原體感染診療指南提出兩階段療法與之相同，如果耐藥檢測結(jié)果提示MG菌株對大環(huán)內(nèi)酯類敏感，則先使用多西環(huán)素減少微生物負荷并促進微生物清除，繼以大劑量阿奇霉素治療對大環(huán)內(nèi)酯類敏感的MG感染。若MG對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥，可用莫西沙星治療。在無法進行耐藥性檢測且不能使用莫西沙星的情況下，可以考慮的替代方案：口服多西環(huán)素 100 mg，每日 2 次，共 7 日，接以阿奇霉素口服首劑量1 g，第2～4日每日500 mg，總劑量2.5 g。僅有有限數(shù)據(jù)支持在治療失敗的情況下使用米諾環(huán)素[8]。2021版美國CDC生殖支原體感染診療指南提到，盡管大多數(shù)MG菌株對莫西沙星敏感，但有研究表明仍有菌株對莫西沙星耐藥。2018版英國生殖支原體感染診療指南提出莫西沙星在亞太地區(qū)的耐藥率越來越高，但在歐洲仍顯示出很好的療效。由于7 d治療方案中出現(xiàn)更多治療失敗病例，因此建議莫西沙星10 d治療方案[11]。2021版美國CDC生殖支原體感染診療指南提出使用包含莫西沙星的治療方案時應考慮副作用和成本。莫西沙星是第四代氟喹諾酮類藥物，60 歲及以上的患者和接受皮質(zhì)類固醇治療的患者容易導致氟喹諾酮相關肌腱損傷[12]。

2.3 性伴管理方面

2015版美國CDC生殖支原體感染診療指南提出可以考慮對性伴進行檢測，如果MG檢測陽性應對其性伴進行治療。2021版美國CDC生殖支原體感染診療指南補充提出即便無法對性伴進行檢測，應給其提供與感染者相同的抗生素治療方案。2018版英國生殖支原體感染診療指南也建議為了降低有或無并發(fā)癥的泌尿生殖系統(tǒng)MG感染者再次感染的風險，應給其提供與感染者相同的抗生素治療方案。

2.4 針對MG感染其他指南的推薦方案或注意事項

2018英國生殖支原體感染診療指南[11]指出：①孕期使用阿奇霉毒不會增加不良妊娠結(jié)局或新生兒出生缺陷的風險。孕期禁忌使用莫西沙星；對喹諾酮類過敏者禁止使用莫西沙星；對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥或妊娠期上生殖道MG感染的女性用藥選擇有限。②MG感染診療指南推薦方案：多西環(huán)素100 mg，每日2次，共7 d。若對大環(huán)內(nèi)酯敏感，繼以阿奇霉素首劑1 g，第2～3天每日500 mg，總劑量1.5 g?？倓┝可儆?021版美國CDC生殖支原體感染診療指南推薦的阿奇霉素總劑量2.5 g的治療方案。若對大環(huán)內(nèi)酯耐藥或阿奇霉素治療失敗則推薦莫西沙星400 mg，每日1次，共10 d。推薦存在并發(fā)癥的MG感染者口服莫西沙星400 mg，每日1次，共14 d。治療后5周TOC陽性定義為治療失敗。

2021版歐洲性傳播感染導致的直腸炎、直腸結(jié)腸炎以及腸炎管理指南[13]指出，在很多直腸炎病例中，盡管MG是唯一被檢測到的病原體，但很多研究并未顯示MG與直腸炎之間存在關聯(lián)。與直腸沙眼衣原體感染和直腸淋球菌感染相比，男男性行為者中直腸MG單一感染引起的癥狀不明顯。對癥狀持續(xù)的患者，建議在排除其他常見病原體感染如沙眼衣原體、淋球菌、梅毒螺旋體和單純皰疹病毒感染后，僅使用NAAT檢測MG。MG引起附睪-睪丸炎、直腸炎和反應性關節(jié)炎并促進HIV在男性中傳播的證據(jù)很弱，在缺乏證明其成本效益的臨床隨機對照試驗的情況下，不建議對無癥狀男性進行篩查[14]。

2017版澳大利亞生殖支原體感染診療指南[15]推薦的治療方案：無大環(huán)內(nèi)酯類耐藥：多西環(huán)素100 mg 口服，每日2次，共7 d，繼以阿奇霉素首日劑量1 g口服，第2～4天500 mg 口服，每日1次，阿奇霉素總劑量2.5 g。大環(huán)內(nèi)酯類耐藥：莫西沙星400 mg口服，每日1次，共7 d。與2021版美國CDC生殖支原體感染診療指南相同。

2016版歐洲生殖支原體感染診療指南[16]推薦的治療方案：無并發(fā)癥的MG感染使用阿奇霉素首劑500 mg口服，然后在第2～5天每日250 mg，阿奇霉素總劑量1.5 g?；蚴褂媒簧趁顾?00 mg，每日3次，共10 d；無并發(fā)癥的大環(huán)內(nèi)酯類耐藥性MG感染二線治療推薦：莫西沙星 400 mg 口服，每日1次，共 7～10 d。對于經(jīng)阿奇霉素和莫西沙星治療后的持續(xù)性MG感染的三線治療推薦：多西環(huán)素100 mg口服，每日2 次，共 14 d，但治愈率僅為30%；或普那霉素1 g口服，每日4次，連續(xù)10 d，治愈率約為90%。有并發(fā)癥的MG感染(如合并PID、附睪炎)推薦：莫西沙星400 mg口服，每日1次，共14 d。2016版歐洲生殖支原體感染診療指南推薦阿奇霉素總劑量1.5 g治療少于2021版美國CDC生殖支原體感染診療指南推薦的總劑量2.5 g。2016版歐洲生殖支原體感染診療指南也建議經(jīng)NAAT檢測MG感染后應進行大環(huán)內(nèi)酯耐藥性檢測,根據(jù)耐藥性檢測結(jié)果進行治療,2021版美國CDC生殖支原體感染診療指南與其相同。

2017版歐洲盆腔炎診療指南[17]指出：MG感染可導致PID，建議對疑診PID和確診MG感染女性的男性伴進行MG檢測。

2.5 MG的流行率和耐藥情況

一項研究烏干達坎帕拉女性性工作者MG感染率及MG感染與HIV相關性的研究發(fā)現(xiàn)，MG在 HIV 陽性女性中的患病率為 14%，高于 HIV 陰性女性,意味著MG與 HIV 的關聯(lián)還需要進一步研究，以探索MG在 HIV 感染的獲得和傳播中是否有潛在作用[18]。有研究顯示，1 532例細菌性陰道病患者中MG的檢出率為4.0%,大環(huán)內(nèi)酯耐藥率為37.1%[19]。一項回顧了2013～2018年5年間北京協(xié)和醫(yī)院疑似STD的12 804例患者的尿液標本及生殖道拭子標本的研究發(fā)現(xiàn)，采用NAAT檢測出MG的陽性率為5.44%[20]。阿奇霉素被推薦作為治療MG感染的一線藥物。然而，一些研究報告稱，MG對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥率為 47% 至 58%，氟喹諾酮類藥物的耐藥率為 2% 至 20%[21-23]。在荷蘭，接受STD 篩查的患者中MG檢出率大約為4.5%，僅次于沙眼衣原體(8.3%)[24]。MG感染通常用 1 g阿奇霉素單劑量治療，但由于耐藥性MG菌株的傳播，該方案的MG清除率從2009年以前的 85%下降到2015年的60%[25-26]。2021版美國CDC生殖支原體感染診療指南明確指出不應使用阿奇霉素1 g單劑治療MG。當前缺乏從一般人群中系統(tǒng)收集的關于MG感染率的數(shù)據(jù)，多數(shù)研究來自STD門診，STD門診中STIs的預期檢出率高，因此這些研究不能代表一般人群。因MG的流行和耐藥因地理區(qū)域而異，當前迫切需要更多針對我國MG流行病學以及耐藥的研究。

3 結(jié)語

2021美國新版指南在MG的致病性、耐藥性、診療、性伴管理、隨訪等方面提供了簡單易懂的專家意見，為避免大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的流行，明確禁止了阿奇霉素1 g單劑量使用。目前MG耐藥形勢日益嚴峻，針對MG的治療用藥還十分有限，在理想的臨床環(huán)境中，MG的檢測試劑盒便于獲得且MG陽性者應檢測MG對大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類抗生素的耐藥性。臨床上迫切需要加快MG檢測試劑盒、耐藥檢測試劑盒的研發(fā)，同時需要評價這些試劑盒的敏感性和特異性。目前我國尚無針對MG的診療指南。臨床上迫切需要多中心、高質(zhì)量的臨床研究來監(jiān)測MG的耐藥性以及篩選MG高清除率的用藥方案，這也將為撰寫我國首個MG診療指南提供證據(jù)。