氯喹/羥氯喹的作用機制及其在口腔疾病中的應(yīng)用

林琳， 吳開慧， 王文梅

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院，南京市口腔醫(yī)院口腔黏膜病科，江蘇 南京（210008）

氯喹（chloroquine，CQ）和羥氯喹（hydroxychlo?roquine，HCQ）同屬4?氨基喹啉類，羥氯喹是氯喹的羥基衍生物，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，作用機制相近，主要被用于治療瘧疾、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕免疫病和光線性疾病，隨著對其作用機制的深入研究，適用范圍也不斷拓寬，目前發(fā)現(xiàn)其具有免疫抑制、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、光保護、抗血栓等作用［1-2］。本文重點討論氯喹和羥氯喹的作用機制及其在口腔科的應(yīng)用研究進展。

1 氯喹/羥氯喹的作用機制

1.1 免疫抑制作用

氯喹/羥氯喹目前被認為是一類免疫抑制劑，當(dāng)前研究結(jié)果表明其抑制免疫的作用主要通過以下幾條途徑來實現(xiàn)。

1.1.1 抑制溶酶體活性和自噬 在細胞外，氯喹/羥氯喹主要以質(zhì)子化的形式存在，由于帶正電荷而不能穿過細胞膜，其非質(zhì)子化部分可以進入細胞內(nèi)并被質(zhì)子化，積聚在溶酶體、內(nèi)涵體等低pH值細胞器的酸性囊泡中，升高溶酶體內(nèi)的pH值［3］。溶酶體含有水解酶，與其他囊泡協(xié)同消化來自細胞器和細胞內(nèi)外部的物質(zhì)；氯喹/羥氯喹在溶酶體中積聚，破壞溶酶體膜的穩(wěn)定性，促進細胞內(nèi)溶酶體酶的釋放從而干擾溶酶體活性，影響淋巴細胞的功能，發(fā)揮免疫抑制和抗炎作用［4?5］。溶酶體不僅參與細胞底物的循環(huán)，還參與抗原處理和主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅱ類分子表達，間接促進免疫激活；自噬也參與抗原呈遞和免疫激活，氯喹/羥氯喹通過升高溶酶體pH 值破壞溶酶體和自噬體的成熟，抑制抗原在溶酶體途徑上的呈遞以及后期的免疫激活［6?7］。

1.1.2 抑制免疫反應(yīng)的信號通路 弱堿性的氯喹/羥 氯 喹 可 以 干 擾Toll 樣 受 體（Toll?like receptor，TLR）信號傳遞；pH 值的變化會抑制RNA 介導(dǎo)的TLR7 信號的激活，干擾TLR7 和TLR9 與配體結(jié)合，抑制TLR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，減少促炎細胞因子尤其是腫瘤 壞 死 因 子（tumor necrosis factor，TNF）的 分泌［8?9］。這種對內(nèi)涵體和溶酶體的堿化作用可以導(dǎo)致細胞內(nèi)糖基化和蛋白分泌下降，抑制MHC Ⅱ類分子介導(dǎo)的抗原提呈，使CD4+T 細胞對自身抗原的免疫反應(yīng)下調(diào)。除此之外，羥氯喹能通過抑制配體結(jié)合來干擾第二信使環(huán)鳥苷酸?腺苷酸（cy?clin GMP?AMP，cGAMP）合酶的活性；干擾素（inter?feron，IFN）基因的核酸轉(zhuǎn)移酶（cyclic GMP?AMP synthase，cGAS）刺激通路是Ⅰ型IFNs 應(yīng)答的主要來源，胞質(zhì)DNA 通過轉(zhuǎn)錄因子IFN 調(diào)控因子3 與cGAS 和cGAMP 結(jié)合，介導(dǎo)Ⅰ型IFNs 的干擾素刺激基因依賴性轉(zhuǎn)錄［10?11］。

1.1.3 抑制促炎癥細胞因子的產(chǎn)生 氯喹/羥氯喹可通過多種途徑間接抑制炎性細胞因子的產(chǎn)生。羥氯喹主要作用的靶細胞是單核細胞，在單核細胞中該藥濃度高于T 細胞，主要抑制單核細胞釋放的白細胞介素?1（interleukin?1，IL?1）、IL?6、TNF 和IFN?γ。羥氯喹可減少漿細胞樣樹突狀細胞（plas?macytoiddendritic cells，pDC）活化產(chǎn)生的TNF、IFN?α、IL 6 和CC 類趨化因子配體4（C?C motif chemo?kine ligand 4，CCL4），其對TNF?α 的作用與細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶和絲裂原細胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的抑制相關(guān)［7］。

1.2 抗炎作用

氯喹具有穩(wěn)定溶酶體膜、減少溶酶體酶釋放的作用，由此減弱抗體對抗原的吸附能力，削弱抗原提呈；同時氯喹作為前列腺素拮抗劑，治療劑量的氯喹能夠抑制磷酸脂酶A1 和A2，影響花生四烯酸代謝，減少前列腺素及白三烯的生成，減輕細胞死亡或局部組織壞死，從而發(fā)揮抗炎效應(yīng)［12］。

1.3 抗病毒作用

早在20 世紀(jì)80 年代，氯喹就已被證實對A 型和B 型流感病毒具有抑制作用［13］。目前，氯喹/羥氯喹被報道為一類潛在廣譜抗病毒藥物，可作用于冠狀病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒和黃病毒；特定pH 條件下能進入細胞內(nèi)的博納病病毒、禽白血病病毒等；還可抑制甲型肝炎病毒脫殼從而阻斷其整個復(fù)制周期［14?15］。有研究指出，氯喹/羥氯喹或可通過抑制冠狀病毒血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2 受體糖基化，從而在病毒復(fù)制的早期階段抑制增殖，減弱致病能力；同時抑制炎癥風(fēng)暴，影響細胞因子的表達水平和免疫細胞的活化狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)免疫功能［16］。

1.4 其他作用

氯喹/羥氯喹還有以下作用：皮膚區(qū)域的氯喹/羥氯喹可吸收紫外線，參與黑色素代謝，防止與日光照射相關(guān)的皮膚損傷；可抑制抗磷脂抗體?β2?糖蛋白復(fù)合物與磷脂雙分子層的結(jié)合，抑制血小板聚集黏附，降低抗磷脂綜合征的血栓風(fēng)險；作為非活性的自噬抑制劑，可以誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，影響血管生成，從而抑制腫瘤生長；具有抗感染、降血糖、降血脂等功能［17?18］。

2 氯喹/羥氯喹在口腔疾病中的應(yīng)用

氯喹/羥氯喹已在多個學(xué)科多種疾病的治療中取得顯著效果；由于羥氯喹的毒性和副作用低于氯喹，目前臨床應(yīng)用以羥氯喹為主，其具有良好的安全性與有效性。多種口腔黏膜疾病被證實與免疫因素相關(guān)，羥氯喹因其具有免疫抑制和抗炎作用而在口腔黏膜病科廣泛使用。

2.1 盤狀紅斑狼瘡（discoid lupus erythematosus，DLE）

DLE 是最常見的一類慢性黏膜皮膚紅斑狼瘡，80%的病損見于頭面部；羥氯喹自1894 年起已用于DLE 的臨床治療，且一直被視為一線用藥。羥氯喹治療DLE 的可能機制是其抑制MHCⅡ類分子介導(dǎo)的抗原提呈、抑制Toll 樣受體、干擾抗原抗體反應(yīng)、干擾溶酶體活性及抑制炎性細胞因子的作用。常規(guī)用法為口服給藥，每日2 次，每次0.1 g，連續(xù)服用2 周為1 個療程，同時口服維生素B6以緩解胃腸道反應(yīng)［19?20］。

2.2 口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）

OLP 是常見的慢性炎癥性疾病，2012 年中華口腔醫(yī)學(xué)會口腔黏膜病專業(yè)委員會和中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)委員會聯(lián)合發(fā)布的《口腔扁平苔蘚診療指南（試行）》推薦全身應(yīng)用免疫抑制劑羥氯喹治療OLP，國外也有多個指南作出類似推薦。一項納入726名OLP 患者的meta 分析指出，羥氯喹組外周血CD4+/CD8+T 細胞比值升高，臨床療效優(yōu)于安慰劑組；糜爛型OLP 患者口服羥氯喹后，病損逐漸愈合，斑紋狀損害變淡甚至消失［21］。然而羥氯喹起效緩慢，用藥6 周后才開始起效，3～6 個月出現(xiàn)明顯療效；每日劑量應(yīng)控制在5 mg/kg 左右，起始劑量可選擇每日0.4 g，半年后改為每日0.2 g；具體用藥方案需要根據(jù)患者病情個性化定制，一般療程2 年左右［22?23］。

2.3 慢性唇炎

除DLE 和OLP 之外，羥氯喹還可用于口腔科其他常見疾病的治療。唇部的慢性炎癥性疾病臨床表現(xiàn)多種多樣，其中光化性唇炎、腺性唇炎及肉芽腫性唇炎可酌情選用羥氯喹進行治療；用法用量同系統(tǒng)性紅斑狼瘡的治療，但由于療效評價不一，尚不作為慢性唇炎的首選用藥。

2.4 其他

落葉型天皰瘡經(jīng)日光照射可加劇，羥氯喹具有光保護作用，有報道將其作為天皰瘡的輔助治療。在自噬水平過高的實驗性牙周炎中，氯喹類藥物能有效抑制自噬，減少炎癥；抑制破骨細胞形成和骨吸收；可能成為治療牙周病的新藥物?？诿娌咳庋磕[病、干燥綜合征、伴口腔損害的結(jié)節(jié)病及苔蘚樣反應(yīng)等眾多免疫相關(guān)性疾病中羥氯喹均可發(fā)揮一定療效。

3 藥物安全性

在規(guī)范掌握使用指征的情況下，羥氯喹是一種安全有效的藥物。羥氯喹與黑色素結(jié)合后沉積于皮膚、眼睛等含黑色素的組織中，眼部損害是羥氯喹最需關(guān)注的不良反應(yīng)，尤其是雙側(cè)不可逆視網(wǎng)膜病變；其發(fā)生與藥物的累積劑量有關(guān)，服用羥氯喹≥5 年患者的視網(wǎng)膜病變率為7.5%，服藥≥20 年者患病率上升至20%～50%，出現(xiàn)視網(wǎng)膜損害的平均時間為7 年，因此建議每3～6 個月行視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)和功能評估。其他常見不良反應(yīng)還包括有胃腸道反應(yīng)、皮膚損害、血液系統(tǒng)損害以及可逆性眼部損害等；若出現(xiàn)惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，可減量或停藥觀察，癥狀緩解后仍可繼續(xù)原劑量；在臨床工作中，需要密切觀察患者不良反應(yīng)，并根據(jù)檢查結(jié)果及病情變化及時調(diào)整用藥劑量。

【Author contributions】Lin L wrote the article. Wu KH revised the article. Wang WM reviewed the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.