國內(nèi)外斑禿診療共識、指南的解讀與啟示

章星琪

中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080

近年來，隨著皮膚鏡和生物制劑在臨床上的廣泛使用，斑禿治療涌現(xiàn)出更多新方法，其診療工作中亦有許多方面亟待概念更新。中國斑禿診療指南(2019)[1]給廣大皮膚科醫(yī)師提供了斑禿機(jī)制研究的最新進(jìn)展、最新治療理念、規(guī)范診療流程以及各種治療方法。本文對該指南作詳盡介紹和解讀，并談?wù)勑炉煼▽沂景叨d疾病性質(zhì)的啟示。

1 中國斑禿診療指南(2019)

1.1 制定和背景

目前，國內(nèi)外斑禿診療方面均存在許多不同觀念，不少過時觀念已經(jīng)存在多年。近年國際上斑禿研究進(jìn)展較快，絕大部分可以引為我用，但少部分理念不一定適用于國內(nèi)。加之近年來新技術(shù)如皮膚鏡以及新藥如生物制劑的使用，臨床急需符合現(xiàn)時期國內(nèi)臨床實踐的斑禿診療指南指導(dǎo)。中國斑禿診療指南(2019)[1]由中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會毛發(fā)學(xué)組組長張建中倡議、毛發(fā)學(xué)組全組共計34位專家討論制定，執(zhí)筆人周城、章星琪、范衛(wèi)新。由于無前期版本，指南寫作及修改完善經(jīng)全組人員多次會議認(rèn)真討論，歷經(jīng)四載，數(shù)次增刪，最后達(dá)成基本一致的共識。

1.2 具體內(nèi)容和解讀

1.2.1 定義 指出斑禿(alopecia areata,AA)是一種常見的炎癥性非瘢痕性脫發(fā)，目前認(rèn)為斑禿是由遺傳因素與環(huán)境因素共同作用所致，病因可能與遺傳因素、非特異性刺激(如感染和局部創(chuàng)傷等)、精神因素等有關(guān)，可以合并自身免疫性疾病、過敏性疾病等。

1.2.2 臨床表現(xiàn) 斑禿在我國患病率約為0.27%，可發(fā)生于任何年齡，但以青年多見，小兒斑禿病情發(fā)展迅速且嚴(yán)重。無明顯性別差異。臨床表現(xiàn)常見為突然發(fā)生的圓形脫發(fā)斑，多不伴自覺癥狀，少數(shù)患者可有輕度頭皮癢感或頭皮緊繃感。脫發(fā)斑發(fā)生面積小、病程短者有自愈傾向，毛發(fā)再生往往從脫發(fā)斑中央開始。部分患者脫發(fā)持續(xù)加重，可導(dǎo)致全部頭發(fā)脫落即全禿，或全身毛發(fā)脫落即普禿。重癥者可有頭發(fā)以外改變，如眉睫毛、胡須、鼻毛、體毛脫落；指(趾)甲變化包括甲點(diǎn)狀凹陷、點(diǎn)狀白甲、甲縱嵴、無光澤等。

1.2.3 臨床分型和分期 可分為多發(fā)斑片型(單發(fā)、多發(fā)、網(wǎng)狀)、彌漫性、帶狀型、全普禿。分型意義在于評判脫發(fā)面積即疾病嚴(yán)重程度、病程長短、治療難度、具體方法選擇以及預(yù)后。

臨床分期為進(jìn)展期(活動期)和穩(wěn)定期(靜止期)，疾病活動性評判取決于脫發(fā)量、拉發(fā)試驗、皮膚鏡征象如黑點(diǎn)征、斷發(fā)、感嘆號發(fā)等。分期意義在于評判疾病活動性、治療方法選擇、療效評判以及病程預(yù)測。

1.2.4 病情嚴(yán)重程度評判、病程與合并癥 國際上慣用SALT(severity of alopecia tool)評分即脫發(fā)面積評估斑禿嚴(yán)重程度，還需考慮頭皮外皮膚毛發(fā)(B 0-2)和指甲的損害(N 0-2)。

彌漫型斑禿在短期內(nèi)脫發(fā)量非常大，如1～3個月可致原有毛發(fā)幾近完全脫落，造成患者恐慌，需要確診后預(yù)警患者。80%患者可在一年內(nèi)自愈，5%～8%可發(fā)展為全普禿。部分患者遷移不愈、反復(fù)發(fā)作。合并癥有自身免疫性、過敏性疾病，如特應(yīng)性皮炎、白癜風(fēng)、橋本氏甲狀腺炎、甲亢、紅斑狼瘡、干燥綜合征、銀屑病、過敏性鼻炎等,亦可有抑郁癥等心理性疾患。

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1.2.5 臨床試驗和實驗室檢查 拉發(fā)試驗對判斷是否活動進(jìn)展期很有幫助。一般拉出10%毛發(fā)為陽性，表明有活動性脫發(fā)。另外可以做毛根檢查，判斷是生長期還是休止期脫發(fā)。斑禿沒有特征性的實驗室檢查項目，但一般需要進(jìn)行甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體、ANA、IgE檢查，以排除合并癥的存在。鑒別診斷有時需要進(jìn)行真菌、梅毒螺旋體抗體檢測。

1.2.6 皮膚鏡征象和病理改變 皮膚鏡對診斷斑禿十分重要，能減少活檢的幾率。特征性皮膚鏡征象為單根發(fā)干長度內(nèi)粗細(xì)不均一和感嘆號發(fā)，其他常見的還有斷發(fā)、黑點(diǎn)、黃點(diǎn)、毳毛增多、白發(fā)留存、發(fā)根色素減退至脫失等。活動性指征為斷發(fā)、黑點(diǎn)、感嘆號發(fā)，而治療有效的標(biāo)志是上述活動性指標(biāo)消失、新生毳毛增多。

病理改變主要有兩個：炎癥浸潤和毛囊周期退行性改變。炎性細(xì)胞浸潤于毛球部周圍，可呈“蜂擁狀”。毛囊索條亦有炎癥浸潤，浸潤細(xì)胞以淋巴細(xì)胞為主，可伴有少量嗜酸性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞和肥大細(xì)胞。

1.2.7 診斷和鑒別診斷 斑禿診斷一般不難，根據(jù)臨床表現(xiàn)和皮膚鏡可下診斷，但誤診也不少見。鑒別診斷中斑狀型需與拔毛癖、頭癬、梅毒性脫發(fā)、瘢痕性禿發(fā)如假性斑禿等疾病相鑒別，彌漫型需要與急性休止期脫發(fā)、生長期脫發(fā)、女性型雄激素性禿發(fā)相鑒別，兒童普禿要注意排除先天性禿發(fā)。必要時可行病理檢查。

1.2.8 治療目的和原則 治療目的為控制病情進(jìn)展、促使毛發(fā)再生、提高患者生活質(zhì)量?；颊咄竽茴A(yù)防或減少復(fù)發(fā)，但目前斑禿尚不能根治。因此，充分的醫(yī)患溝通和患者心理咨詢在斑禿治療中十分重要。斑禿療法較多，效果各異，但至今沒有針對斑禿的特異性療法，亦無一種對所有患者有效的療法。斑禿沒有系統(tǒng)性、器質(zhì)性損害，不危及生命，故治療應(yīng)該保守，但因影響美容和心理，多數(shù)情況下應(yīng)該積極治療。

療法選擇原則：對于單發(fā)型或脫發(fā)斑數(shù)目較少、面積小的患者可以隨訪觀察，或僅使用外用藥；對于脫發(fā)面積大、進(jìn)展快者，主張早期積極治療；對于久治不愈的全禿、普禿或匐行型即帶狀型斑禿患者，也可充分溝通后停止藥物治療，使用假發(fā)和發(fā)片遮飾。

1.2.9 治療方法

1.2.9.2 一線治療 局部：外用強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素軟膏封包，可用于治療兒童重癥、成人輕度斑禿，也可以作為成人中重癥斑禿的輔助用藥；外用2%和5%米諾地爾，可用于穩(wěn)定期及脫發(fā)面積較小的斑禿患者，常需與其他治療聯(lián)合應(yīng)用；局部免疫療法，實質(zhì)為慢性人工性接觸性皮炎，借以干擾斑禿皮疹處的病態(tài)免疫平衡，以病治病。二苯環(huán)丙烯酮最常用，每周外用1次，治療有效率范圍在9%～87%，一般為50%～60%。

系統(tǒng)性藥物：口服復(fù)方甘草酸苷、皮質(zhì)類固醇激素和抗組胺藥物。皮質(zhì)類固醇激素是最常用的抗炎藥物，對進(jìn)展期、病程短的重癥患者有很好的治療作用，但是長期使用副作用大，如滿月臉、骨質(zhì)疏松，而且療效漸減，故不建議長期使用。系統(tǒng)用藥途徑有皮疹內(nèi)注射、肌注、口服、靜脈注射等，皮疹內(nèi)注射常用的藥物有復(fù)方倍他米松注射液和曲安奈德注射液，稀釋濃度和注射方法指南均有詳細(xì)介紹。肌肉注射長效糖皮質(zhì)激素(如復(fù)方倍他米松1 mL/7 mg)效果較好，每3周1次，可根據(jù)病情連續(xù)注射3～4次。

1.2.9.3 二線用藥 包括傳統(tǒng)免疫抑制劑如環(huán)孢素、甲氨蝶呤等，近幾年小分子靶向藥物JAK 抑制劑亦應(yīng)用于斑禿的治療，有效率可達(dá)70%～80%，但目前適應(yīng)癥僅為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。它通過阻斷JAK-STAT信號傳導(dǎo)通道，抑制T細(xì)胞誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)和IFNs、白介素(ILs)等細(xì)胞因子的產(chǎn)生，可作為重癥斑禿治療的二線措施。另外還有物理治療、外用前列腺素類似物、中醫(yī)中藥等。

1.2.10 病程、預(yù)后與復(fù)發(fā)性 輕度斑禿患者大部分可自愈或在治療后痊愈，34%～50%的輕癥患者可在1 年內(nèi)自愈，部分患者呈緩解與復(fù)發(fā)交替，但14%～25%的患者病情持續(xù)或進(jìn)展到全禿或普禿。一般病程>2 年、脫發(fā)面積大者對治療反應(yīng)差。斑禿治療后復(fù)發(fā)率可達(dá)50%，常見復(fù)發(fā)因素有兒童期發(fā)病、病程長、脫發(fā)面積大、病情反復(fù)、匐行型斑禿、伴有甲損害并發(fā)特應(yīng)性疾病或自身免疫性疾病等。

1.2.11 療效影響因素 斑禿治療的療效影響因素有病程、脫發(fā)面積、年齡、有無治療史、復(fù)發(fā)史、合并疾病如AD、臨床分型。有效者往往是病程短、脫發(fā)面積小、年長、處于活動期患者，無效者則是病程長、合并AD、穩(wěn)定期、AT/AU、帶狀型、已使用過激素者等。

2 國外斑禿診療指南

2.1 國際專家斑禿共識

該國際專家斑禿共識由來自五大洲的50位專家制定[2-3]，但并無來自中國的專家，形式是問卷和會議。問卷是以多個敘述句的條例形式，共識程度顯示為專家一致同意條例占所有條例的百分比。共識程度達(dá)66%以上視為較高水平共識，診斷、實驗室檢查等方面能達(dá)到此水平以上，而爭議較多的是在發(fā)病機(jī)制和治療部分。療法部分共識差異較大，最高為激素局封(68%)，其余依次遞減：外用治療(43%)、系統(tǒng)性治療(36%)，后者是13～18歲和成人重癥斑禿的一線治療。非激素系統(tǒng)性療法共識在于JAK抑制劑是有效的單項治療，可以作為成人二線治療。可以與系統(tǒng)性激素聯(lián)用的藥物有MTX、環(huán)孢素或JAK抑制劑，與后者聯(lián)用可用于13～18歲青少年。預(yù)后方面認(rèn)為系統(tǒng)性激素和JAK抑制劑均能減少多發(fā)斑片型進(jìn)展至AT/AU，JAK抑制劑能減少疾病的復(fù)發(fā)。

2.2 國際斑禿調(diào)查評估指南

由美國斑禿基金協(xié)會(national alopecia areata foundation, NAAF)制定，從1999年第1版起，不斷完善，規(guī)定了脫發(fā)面積的估算、脫發(fā)嚴(yán)重程度的評估，建立了美國的斑禿患者注冊系統(tǒng)[4]。2004年版提出SALT評分法S0-S5、相對應(yīng)的生發(fā)評分法A0-A5，SALT評分改善50%稱為SALT50，可用作藥物臨床試驗的終點(diǎn)[5]。2011年NAAF主要成員Olsen提議規(guī)范斑禿藥物試驗[6]，如半頭研究、雙盲5安慰劑對照平行組試驗等。建議有效性評估可用終點(diǎn)、毛發(fā)再生面積以及慣用定量術(shù)語如美容觀念上可接受(cosmetically acceptable)，尚可用毛發(fā)生長指數(shù)、治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)等指標(biāo)評估。患者自身評估的方法為敘述性估量、SALT評分、視覺相似量表(visual analog scale, VAS)、生活質(zhì)量問卷等。2020年發(fā)布最新的注冊條款包括25大項和92條內(nèi)容，在原基礎(chǔ)上增加可隨訪、預(yù)后、生活質(zhì)量評估等方面[7]。

2.3 英國斑禿治療指南

英國斑禿治療指南比較保守，十分重視臨床證據(jù)的重要等級。第1版發(fā)布于2003年[8]，療效以已發(fā)表的隨機(jī)對照臨床試驗文章為最高等級，依次遞減為非對照臨床試驗、臨床經(jīng)驗、患者經(jīng)驗。該指南強(qiáng)調(diào)斑禿雖對患者心理影響重大，但無系統(tǒng)性損害，故不宜使用風(fēng)險性大的治療方法。因此僅推薦臨床證據(jù)等級高、副作用小的治療方法。該指南將不治療放在首要位置，對于局限性斑片型只推薦外用和局部注射激素，大面積斑片型和全普禿患者只推薦局部免疫療法和遮飾。2012年版[8]與2003年版[9]比較，各療法的推薦等級均降低一級，最高僅為C級，放空了A、B級的推薦等級，進(jìn)一步增加保守程度，而且增加推薦遮飾/放棄藥物治療。系統(tǒng)性激素的使用推薦等級較低，米諾地爾的臨床證據(jù)等級也有所下降。

2.4 澳大利亞斑禿專家共識(2019)

該文發(fā)表于2019年，強(qiáng)調(diào)制定共識是為系統(tǒng)性療法提供臨床證據(jù)，盡管現(xiàn)在使用的斑禿系統(tǒng)性療法均沒有被FDA批準(zhǔn)[10]。該共識十分關(guān)注預(yù)后，援引了日本專家Ikeda在1963年診治1 989例斑禿患者的文章，陳述了病程越長，自愈的可能性越小，轉(zhuǎn)成慢性病程和AT/AU可能性越大;提出雖然沒有證據(jù)表明積極治療斑禿會改變其自然病程，但是治療慢性斑禿的確會減少AT/AU的發(fā)生幾率。系統(tǒng)性治療介紹了激素、傳統(tǒng)免疫抑制劑(AZT、MTX、環(huán)孢素A)、JAK抑制劑等。

2.5 日本斑禿指南(2017)

日本斑禿指南兩版制訂于2010年[11]和2017年[12]，均發(fā)表在日文雜志上。2012年一篇日本專家的英文綜述重點(diǎn)介紹了局部免疫療法，激素使用-大劑量脈沖、局封、外用和口服，光療和米諾地爾[13]。將患者以15歲為界，建議15歲以下不使用系統(tǒng)性激素治療和UV療法。另外，強(qiáng)調(diào)該指南的獨(dú)特之處是抗組胺藥物的使用，如依巴斯丁和非索非那丁，尤其是針對合并AD進(jìn)行局部免疫治療者。2017年指南新出推薦等級，將局封、局部免疫療法、外用激素和假發(fā)為最高的B推薦等級[12]。C1級推薦療法為激素口服和靜脈用藥、抗組胺藥物、頭孢硫胺、甘草酸苷、米諾地爾、冷凍、紫外線、近紅外線、僅隨訪而無需治療等，然而兒童不宜使用局封、激素口服和靜脈用藥和紫外線治療。

3 各國斑禿診療指南的對比和個人評價

中國斑禿診療指南(2019)制定人員為中華醫(yī)學(xué)會毛發(fā)學(xué)組成員，均為國內(nèi)毛發(fā)專家，參考文獻(xiàn)為現(xiàn)階段國內(nèi)外發(fā)表文章、各位專家的共識等；為國內(nèi)斑禿診療指南的首版，為廣大醫(yī)務(wù)工作者尤其是皮膚科醫(yī)師提供了很好的指南和參考。其優(yōu)點(diǎn)是現(xiàn)代、全面、詳盡、準(zhǔn)確，適應(yīng)中國醫(yī)療特色、有很高的臨床實用價值。重點(diǎn)是指明斑禿是慢性炎癥性疾病，摒除國內(nèi)還在使用的胸腺肽等所謂免疫調(diào)節(jié)劑。不足之處是尚未能對臨床證據(jù)分等級加以標(biāo)明、沒有從病程、臨床亞型的角度推薦療法，未能收入部分國內(nèi)有關(guān)塵螨過敏、DPCP局部免疫療法與斑禿發(fā)病機(jī)制研究和臨床應(yīng)用的最新進(jìn)展[14-15]。另外，物理治療、中醫(yī)梅花針等部分亦比較單薄。

總的來說，國外斑禿指南對斑禿治療的態(tài)度比較保守。許多國際專家認(rèn)為斑禿治療只能暫時緩解病情，改變短期內(nèi)的脫發(fā)情況，但不能改變長期病程，而且有效藥物不多，復(fù)發(fā)性強(qiáng)。所以國外對初發(fā)斑禿患者的處理是“等一等、看一看”。這個觀念對減少斑禿治療中的副作用是有意義的，但是會延誤病情。國內(nèi)最新制定的指南則比較積極對待初發(fā)病例。然而，最近的澳大利亞指南指出“雖然沒有證據(jù)表明積極治療斑禿會改變斑禿的自然病程，但是治療慢性斑禿的確會減少全普禿的發(fā)生幾率。”說明國外專家對斑禿治療的觀念可能略向積極方面轉(zhuǎn)化。

值得一提的是，JAK抑制劑的使用在國外比較早且積極。早在2014年，JAK抑制劑就已經(jīng)超處方使用于重癥斑禿患者，取得良好療效[16-17]，現(xiàn)在已被寫進(jìn)前述多個國外的斑禿診療指南，成為二線用藥。另外，美國在對于斑禿患者的人文關(guān)懷、患者管理、一般情況的大數(shù)據(jù)分析等方面都有很好的經(jīng)驗。美國國家斑禿基金會(national alopecia areata foundation, 網(wǎng)站www.naaf.org)設(shè)立了斑禿研究基金、斑禿患者登記網(wǎng)站，每年舉行患友聚會，在會上宣傳斑禿研究最新成果，起到宣教、患友互幫互助、減少精神壓力的效果。這些都值得國內(nèi)同行學(xué)習(xí)和借鑒。筆者就曾經(jīng)獲得基金資助斑禿動物模型研究精神壓力，實驗結(jié)果發(fā)表在皮膚科頂級雜志[18]。

4 斑禿診治指南的啟示

4.1 疾病性質(zhì)

目前普遍認(rèn)為斑禿是一種非瘢痕性脫發(fā)，屬于慢性炎癥性疾病。目前斑禿不能根治，治療不宜過于積極和急躁，注意權(quán)衡利弊、避免藥物長期使用的副作用。近期研究斑禿與過敏性疾病相關(guān)，需要檢查塵螨過敏原，必要時脫敏治療[18-19]。

4.2 治療方法選擇

進(jìn)展期臨床表現(xiàn)有脫發(fā)，拉發(fā)陽性，皮膚鏡有斷發(fā)、黑點(diǎn)、感嘆號發(fā)，病理改變?yōu)檠装Y細(xì)胞浸潤明顯的急性期和亞急性期，后者出現(xiàn)毛囊周期的改變，休止期增多。此期患者宜用復(fù)方甘草酸苷、外用強(qiáng)效激素封包和米諾地爾、小劑量激素系統(tǒng)性使用如長效激素多次肌注[20-22]等。慢性期則病情穩(wěn)定，脫發(fā)處無明顯炎癥細(xì)胞浸潤、對激素治療不敏感，此時宜選用二線治療方法，如局部免疫療法、JAK抑制劑、常規(guī)免疫抑制劑、梅花針等。

4.3 預(yù)后

預(yù)后不佳的影響因素包括發(fā)病年齡小、病程長、有復(fù)發(fā)病史、臨床分型中全普禿和帶狀型、治療不徹底、曾用過系統(tǒng)性激素治療且復(fù)發(fā)、有甲改變、有合并癥如自身免疫疾病和過敏性疾病等。其中全普禿患者的復(fù)發(fā)性極強(qiáng)，甚至達(dá)100%，有必要在初診時即提醒患者有所心理準(zhǔn)備[23]。

4.4 醫(yī)師注意事項

皮膚鏡在斑禿的診斷中至關(guān)重要，能夠在臨床快速地進(jìn)行診斷和鑒別診斷[24-25]。目前認(rèn)為斑禿并無系統(tǒng)性損害、無性命之虞，故治療宜保守，盡量避免長期使用副作用較大的藥物。而且容易復(fù)發(fā)的重癥患者經(jīng)過常規(guī)治療無效，可以考慮暫時放棄藥物治療，使用遮飾方法以便正常工作和社交。另外，因為斑禿容易復(fù)發(fā)，尤其是重癥患者，所以治療宜徹底，需待全部脫發(fā)面積均恢復(fù)生發(fā)方可停藥。然而，彌漫型斑禿在第一個月內(nèi)的脫發(fā)為生長期，然后轉(zhuǎn)變?yōu)橥诵衅诤托葜蛊?，故此如果能在第一個月內(nèi)進(jìn)行干預(yù)，有可能阻斷對毛囊的損傷[26]。

總之，斑禿診療水平近年來有了長足進(jìn)展，體現(xiàn)在皮膚鏡的使用、治療方法的更新如強(qiáng)效激素局部封包、局部免疫療法、JAK抑制劑的系統(tǒng)性使用等等。盡管各國診療指南或共識有一定的差異，但規(guī)范了斑禿診療流程和更新了治療理念，均有較好的臨床指導(dǎo)意義。