頜骨骨髓炎研究進(jìn)展

韓龍 馬堅(jiān)

1.寧夏醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，寧夏 銀川750001；2.寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院口腔醫(yī)院，寧夏 銀川750001

頜骨骨髓炎是口腔頜面外科一種常見疾病，在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率約為3～4/10 萬［1］。頜骨骨髓炎發(fā)生后常會(huì)引起患者疼痛不適、進(jìn)食困難、張口受限等，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而且其治療周期長(zhǎng)，花費(fèi)較大，給患者及家庭帶來較為沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此積極有效的預(yù)防和治療方法是減輕疾病影響最好的途徑。臨床上常見頜骨骨髓炎為化膿性頜骨骨髓炎、放射性頜骨骨髓炎及雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨骨髓炎，本文對(duì)其分類、病因、機(jī)制、影響因素、臨床表現(xiàn)及治療進(jìn)行綜述，期望對(duì)臨床開展預(yù)防和治療有所幫助。

1 概念及分類

頜骨骨髓炎是由于細(xì)菌感染、物理或化學(xué)等因素造成的頜骨炎癥性改變，炎癥不僅可累及到骨髓腔以及骨髓腔內(nèi)的血管、神經(jīng)等組織，還可累及到骨皮質(zhì)、骨膜及周圍軟組織。頜骨骨髓炎的分類方法有很多，國(guó)內(nèi)普遍根據(jù)臨床病理特點(diǎn)及致病因素將其分為化膿性頜骨骨髓炎、特異性頜骨骨髓炎［結(jié)核、梅毒等引起（臨床上罕見，鮮有文獻(xiàn)報(bào)道，本文不予說明）］及物理、化學(xué)因素導(dǎo)致頜骨壞死繼發(fā)感染的頜骨骨髓炎。

1.1 化膿性頜骨骨髓炎 化膿性頜骨骨髓炎是由于牙源性、血源性或創(chuàng)傷性感染等引起的頜骨炎癥性改變，一般將化膿性頜骨骨髓炎分為急性與慢性兩種，病程不超過1 月者為急性頜骨骨髓炎，病程超過1 月仍不愈者為慢性頜骨骨髓炎［2］。

1.2 雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨骨髓炎 化學(xué)因素引起的頜骨骨髓炎常是指雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨骨髓炎，是因?yàn)槭褂秒p膦酸鹽而引起的頜骨壞死及并發(fā)的感染。美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)生協(xié)會(huì)［3］將其定義為：①目前或過往使用雙膦酸鹽治療史；②頜面部骨暴露并持續(xù)8 周以上；③無頜骨放射治療史。

1.3 放射性頜骨骨髓炎 物理因素引起的頜骨骨髓炎是指放射線治療引起的頜骨壞死及并發(fā)的感染。它可以被定義為在至少經(jīng)3 個(gè)月的放射治療過的頜面部，存在無法愈合的外露死骨［4］。

2 病因機(jī)制及影響因素

2.1 化膿性頜骨骨髓炎

2.1.1 病因機(jī)制?；撔灶M骨骨髓炎最常見的致病菌是金黃色葡萄球菌，其次是鏈球菌、腸球菌、腸桿菌和一些厭氧菌或多種混合細(xì)菌感染。感染途徑主要是牙源性、創(chuàng)傷性及血源性，臨床上常見的是根尖周炎及創(chuàng)傷部位感染所導(dǎo)致細(xì)菌定植在頜骨骨質(zhì)及周圍組織中，細(xì)菌不斷繁殖，進(jìn)而侵襲骨髓腔或骨皮質(zhì)，從而引起頜骨的炎癥性病變。

2.1.2 影響因素。骨髓炎的發(fā)生發(fā)展一般取決于是兩方面的因素，一方面是機(jī)體抵抗力（消耗性疾病，放射治療，惡性腫瘤，糖尿病會(huì)導(dǎo)致抵抗力下降）、口腔局部狀況（牙周炎、齲病、智齒冠周炎等）、損傷、易感性、營(yíng)養(yǎng)狀況及年齡，另一方面是細(xì)菌的種類、數(shù)量和毒力以及頜骨局部解剖特點(diǎn)。

2.2 雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨骨髓炎

2.2.1 病因機(jī)制。雙膦酸鹽能特異性的與骨質(zhì)中的羥磷灰石結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活性，從而影響骨質(zhì)吸收，主要用于治療骨質(zhì)疏松癥及惡性腫瘤相關(guān)的轉(zhuǎn)移性骨?。?］，但應(yīng)用雙膦酸鹽的部分患者可出現(xiàn)頜骨壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥。目前尚不清楚應(yīng)用雙膦酸鹽導(dǎo)致頜骨壞死的病理生理機(jī)制，學(xué)者提出多種假說來解釋其機(jī)制。①骨重塑抑制假說：部分學(xué)者認(rèn)為雙膦酸鹽可以對(duì)破骨細(xì)胞產(chǎn)生直接作用，在抑制破骨細(xì)胞活性的同時(shí)還可以影響成骨細(xì)胞的活性，從而導(dǎo)致頜骨吸收重建功能抑制。而雙膦酸鹽與地諾單抗（是一種有獨(dú)特作用機(jī)制的骨吸收抑制劑，能抑制破骨細(xì)胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加骨密度［6］）具有相似的抑制破骨細(xì)胞功能的機(jī)制，而且，頜骨壞死在接受雙膦酸鹽和地諾單抗治療的患者中的患病率沒有顯著性差異［7］，這成為骨重塑抑制學(xué)說的主要依據(jù)。②感染及炎癥假說：應(yīng)用雙膦酸鹽治療的患者中絕大多數(shù)是中老年人，且這部分人群中根尖周感染或牙周感染的發(fā)生率極高，常需要牙齒拔除，而拔牙是頜骨壞死的最相關(guān)高危因素，且已有的感染和炎癥的動(dòng)物模型與頜骨壞死的臨床與病理表現(xiàn)相似［8］。因此炎癥及感染被認(rèn)為在頜骨壞死中起作用，積極的牙科衛(wèi)生治療可減少壞死的發(fā)生率進(jìn)一步支持這一觀點(diǎn)。③抗血管生成假說：所有雙膦酸鹽，特別是含氮雙膦酸鹽，在體內(nèi)會(huì)導(dǎo)致微血管密度顯著下降［9］。其他用于癌癥治療的藥物，包括化療藥物和糖皮質(zhì)激素，也會(huì)損害受影響頜骨的血液供應(yīng)。而血液供應(yīng)的缺少會(huì)出現(xiàn)骨壞死。這種損傷可能在牙齒拔除和口腔損傷過程中表現(xiàn)得更加明顯。因?yàn)槠洫?dú)特的限制血液供應(yīng)特點(diǎn)，使下頜骨更容易發(fā)生缺血性壞死及骨髓炎，這與臨床上下頜骨骨壞死發(fā)生率較高的事實(shí)吻合。④軟組織毒性假說：早期部分學(xué)者認(rèn)為雙膦酸鹽對(duì)軟組織的直接毒性會(huì)導(dǎo)致骨髓炎的發(fā)生，因?yàn)殡p膦酸鹽（尤其是含氮雙膦酸鹽）在體外可誘導(dǎo)口腔上皮細(xì)胞凋亡或減少增殖［10］。體外研究還表明，含氮雙膦酸鹽可定植于上皮組織和骨中［11］，因此在長(zhǎng)時(shí)間使用雙膦酸鹽治療后，大量的雙膦酸鹽可能會(huì)沉積在軟組織及頜骨中，而在拔牙或頜骨手術(shù)后，雙膦酸鹽可能會(huì)以高濃度釋放到局部環(huán)境中而引起頜骨壞死及炎癥。

2.2.2 影響因素。拔牙、牙槽外科手術(shù)或近期口腔創(chuàng)傷導(dǎo)致頜骨外露后，雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨骨髓炎的發(fā)生率增加?？赡艿奈ｋU(xiǎn)因素包括：牙周病及根尖周感染、口腔衛(wèi)生不良、免疫狀況受損、老年、糖尿病、慢性疾病、頜骨的解剖學(xué)特征以及惡性腫瘤［12］。對(duì)比使用雙膦酸鹽靜脈注射治療癌癥與口服雙膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥引起雙膦酸鹽頜骨骨髓炎的發(fā)病情況，前者的發(fā)病率遠(yuǎn)高于后者［12］，這可能說明靜脈注射（劑量很大）或癌癥狀態(tài)是雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨骨髓炎的高危因素。

2.3 放射性頜骨骨髓炎

2.3.1 病因機(jī)制。從放射性頜骨骨髓炎發(fā)現(xiàn)至今，有許多學(xué)者提出不同的理論來解釋其發(fā)病機(jī)制。早期，Marx提出了“三低”理論來解釋放射性頜骨骨髓炎的病理生理機(jī)制得到了很多學(xué)者的支持，即由于受到放射線的照射，組織進(jìn)入“低氧-低細(xì)胞-低血管”狀態(tài)，從而造成骨組織壞死，形成難以愈合的創(chuàng)口［13］。而Delanian等［14］人發(fā)表的纖維萎縮理論則認(rèn)為成纖維細(xì)胞活動(dòng)的激活和失調(diào)會(huì)導(dǎo)致先前受照射過的局部組織發(fā)生萎縮，從而導(dǎo)致放射性頜骨壞死，且細(xì)胞和分子生物學(xué)的最新進(jìn)展支持這一理論的說法［15］。

2.3.2 影響因素。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在接受放射治療的患者中，放射性頜骨骨髓炎發(fā)病率約為7%［16］，可能的影響因素有很多，比如：腫瘤的大小和位置、放射劑量（高于60 Gy 的輻射劑量是發(fā)生放射性頜骨骨髓炎的高危因素）、下頜骨切除術(shù)的術(shù)式、創(chuàng)傷、拔牙、感染、飲酒、免疫缺陷、營(yíng)養(yǎng)不良等［16，17］。還有證據(jù)表明，放射方式［18］、進(jìn)行性齲?。?9］、口腔衛(wèi)生狀況［20］也對(duì)放射性頜骨骨髓炎的發(fā)生有顯著性的影響。

3 臨床表現(xiàn)

3.1 化膿性頜骨骨髓炎 化膿性頜骨骨髓炎的急性期常出現(xiàn)全身癥狀，如寒戰(zhàn)、發(fā)熱、白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高等。而慢性期通常無或有輕微全身癥狀，除此之外，患者口腔內(nèi)可有流膿、頜骨死骨形成，嚴(yán)重者還可引起病理性骨折、咬合關(guān)系紊亂及口外瘺等面部畸形。常見的發(fā)病部位為下頜骨，發(fā)生在上頜骨者往往僅是局限的骨質(zhì)破壞，但波及整個(gè)上頜骨時(shí)，常表現(xiàn)為化膿性上頜竇炎致鼻腔流膿；若炎癥突破骨外板，可向眶下、頰、顴部等部位擴(kuò)散?；撔灶M骨骨髓炎嚴(yán)重時(shí)可危及生命，如膿毒癥、腦膿腫、化膿性頸靜脈血栓性靜脈炎、頸動(dòng)脈糜爛和呼吸道梗阻甚至引起生命危險(xiǎn)［21］。

3.2 雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨骨髓炎 雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨骨髓炎臨床表現(xiàn)與化膿性頜骨骨髓炎相似，美國(guó)口腔頜面外科醫(yī)生協(xié)會(huì)［3］將雙膦酸鹽相關(guān)性頜骨骨髓炎在臨床上分為4 期：0 期-臨床上未觀察到死骨形成，但有非特異性的臨床表現(xiàn)、X 線改變和癥狀；1 期-可見暴露的壞死骨或瘺管并可探及骨質(zhì)，但無癥狀及感染跡象；2 期-可見暴露的壞死骨或瘺管并可探及骨質(zhì)，在骨質(zhì)暴露區(qū)域有局部疼痛和紅斑的感染癥狀，也可見膿性分泌物；3 期-可見暴露的壞死骨或瘺管并可探及骨質(zhì)、有疼痛及感染癥狀，并至少有下列一種表現(xiàn)，如暴露壞死骨存在于牙槽骨以外的區(qū)域、病理性骨折、口外瘺、口鼻溝通等。

3.3 放射性頜骨骨髓炎 放射性頜骨骨髓炎發(fā)病初期骨改變可能不甚明顯，隨后，照射區(qū)骨密度降低，骨質(zhì)愈合不良和破壞，還可并發(fā)感染等，常見的臨床表現(xiàn)有口腔潰瘍、疼痛、惡臭、咀嚼不適、吞咽和言語困難。在某些情況下，也觀察到病理性骨折。放射性頜骨骨髓炎的分級(jí)如下［22］：0 級(jí)-受放射線照射且黏膜完整；1級(jí)-至少3 個(gè)月無感染征象，但伴有暴露壞死骨；2 級(jí)-外露壞死骨并伴有感染或死骨形成，但未到3～4 級(jí)；3級(jí)-頜骨壞死致病理性骨折或外科手術(shù)可取得滿意療效的放射性頜骨骨髓炎；4 級(jí)-外科手術(shù)難治性放射性頜骨骨髓炎。

4 治療

各型骨髓炎的治療有其共同之處，又因類型不同而有所差異，總體可分為非手術(shù)治療及手術(shù)治療。

4.1 非手術(shù)治療

4.1.1 全身治療。①抗菌藥物治療：絕大多數(shù)頜骨骨髓炎常伴有壞死感染，所以在頜骨骨髓炎的治療過程中最基礎(chǔ)的治療就是抗生素的應(yīng)用。抗生素一般選用β-內(nèi)酰胺類抗生素，在青霉素過敏患者中，用新氟喹諾酮類藥物與利福平聯(lián)合使用，或與克林霉素聯(lián)合使用，以獲得更好的無氧覆蓋，也是可行的替代藥物［23］。②高壓氧治療。該療法在臨床上應(yīng)用較為廣泛，其可提高機(jī)體氧含量、清創(chuàng)體內(nèi)有害氣體、具有一定程度的抗菌作用，并可激活干細(xì)胞活性、血管生成和其他傷口的組織修復(fù)［24］等作用，單獨(dú)使用效果欠佳，但作為一種輔助治療方法是值得肯定的。③止痛治療：頜骨骨髓炎患者常伴有劇烈疼痛。臨床上常采用視覺模擬評(píng)級(jí)法、數(shù)字疼痛評(píng)分法及口述分級(jí)評(píng)分法用以評(píng)估患者疼痛程度，而最常使用的止痛藥物是非甾體抗炎止痛藥，此類止痛藥具有療效確切、無成癮性的優(yōu)點(diǎn)，而且當(dāng)一種非甾體抗炎止痛藥效果不理想，換用另一種仍可能有效［25］。非甾體抗炎止痛藥效果不理想時(shí)，可以考慮使用中樞性止痛藥，但具有潛在的依賴性和耐受性，需謹(jǐn)慎使用。

4.1.2 局部治療。常見的是局部沖洗，因?yàn)楣撬柩壮０橛懈瘮乃牢镄纬?，通過局部沖洗可以去除感染壞死物質(zhì)，促進(jìn)愈合。臨床上常用生理鹽水、雙氧水或稀釋碘伏溶液交替沖洗感染部位，以去除腐敗壞死物。

4.1.3 中醫(yī)療法。也有部分學(xué)者［26］報(bào)道中西醫(yī)聯(lián)合治療頜骨壞死及骨髓炎取得良好療效，但該類研究病例較少，仍需進(jìn)一步研究。

4.1.4 其他療法。有很多學(xué)者分別報(bào)道了應(yīng)用不同療法治療頜骨骨髓炎，如用萬古霉素浸漬硫酸鈣植入骨缺損［27］，己酮可可堿和維生素E 聯(lián)合治療放射性頜骨骨髓炎［28］，皮下注射甲狀旁腺素并補(bǔ)充鈣和維生素D［29］，臭氧療法［30］及使用血小板凝膠置于缺損處［31］配合其他療法治療頜骨骨髓炎取得良好療效。但由于案例較少，其療效仍有待研究。還有學(xué)者［32］推測(cè)富氫離子可用于臨床治療，但現(xiàn)在仍在實(shí)驗(yàn)研究階段。

4.1.5 綜合治療。若病變較輕或無明顯死骨形成，采用抗生素、局部沖洗配合高壓氧等保守治療（保持良好的口腔衛(wèi)生及戒煙戒酒），若保守治療效果不好或死骨形成及病情較重一般采用外科手術(shù)治療方法。

4.2 手術(shù)治療

4.2.1 局部治療。小范圍骨質(zhì)破壞，常采用如清創(chuàng)刮除死骨、骨成形術(shù)配合沖洗換藥等療法。

4.2.2 外科重建治療。大范圍骨質(zhì)破壞，當(dāng)存在口皮瘺、下頜骨下緣骨質(zhì)破壞、病理性骨折和嚴(yán)重骨暴露往往需要更徹底的治療，如骨部分切除、節(jié)段性下頜骨切除。但大范圍的外科手術(shù)會(huì)導(dǎo)致骨缺損、不美觀及功能問題，此時(shí)就需要考慮頜骨重建的問題。通常只伴有頜骨的部分缺損只需待炎癥消退后行鈦板固定即可，而特大范圍的缺損尤其伴有軟組織的缺損時(shí)，就需要游離骨皮瓣的修復(fù)，隨著微血管組織移植技術(shù)的發(fā)展，各種游離骨皮瓣（腓骨、髂骨、橈骨等）可用于下頜骨重建。游離腓骨肌皮瓣被認(rèn)為是重建下頜骨缺損的首選，其有許多優(yōu)點(diǎn)，如形狀固定一致，骨長(zhǎng)度足夠，供體部位不容易發(fā)生病變，且?guī)Ч瞧ぐ昕梢酝瑫r(shí)恢復(fù)硬、軟組織缺損［33］。

5 展望

頜骨骨髓炎的發(fā)生發(fā)展是一個(gè)極為復(fù)雜的過程，其發(fā)生機(jī)制仍有待明確，臨床治療相對(duì)棘手，雖然有針對(duì)頜骨骨髓炎的治療指南，但是治療效果欠佳，期望能多專注于頜骨骨髓炎的發(fā)病機(jī)制的研究，并能以此為基礎(chǔ)提出更多治療上的新方法。