肝移植圍術(shù)期凝血功能異常的辨識與管控

滕大洪，鄭虹（.福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院器官移植中心，福建 福州 35000；.天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，衛(wèi)生部危重病急救醫(yī)學(xué)重點實驗室，天津市器官移植重點實驗室，天津市器官移植臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 3009）

肝移植是終末期肝病的最有效治療手段。在肝移植圍術(shù)期，移植受者需承受肝功能衰竭、外科創(chuàng)傷、移植物缺血/再灌注損傷（ischemia/reperfusion injury，IRI）及移植肝功能恢復(fù)等一系列強(qiáng)烈、特有的病理生理變化過程。其中，凝血功能異常的監(jiān)測及管理是成功實施肝移植的關(guān)鍵任務(wù)與圍術(shù)期管理的核心內(nèi)容。及時、準(zhǔn)確地評估圍術(shù)期不同階段的凝血功能狀態(tài)，是降低出血或血栓等風(fēng)險，減少輸血相關(guān)并發(fā)癥，提高肝移植療效的客觀要求與前提保證。

1 凝血功能監(jiān)測

首先，INR 作為凝血功能評價標(biāo)志將夸大肝病患者的出血風(fēng)險，檢測INR 水平旨在監(jiān)測口服華法林的效果，并非是預(yù)測出血風(fēng)險。肝病患者INR 水平和術(shù)后出血并發(fā)癥并非密切相關(guān)［1］，INR 僅一定程度反映了部分的止血功能，不能解釋多元的凝血級聯(lián)效應(yīng)、血小板激活或凝血酶抑制等凝血異常的狀態(tài)或機(jī)制［2］。一項親體肝移植的臨床觀察比較了血栓彈力圖 （thromboelastography， TEG） 和INR 的檢測結(jié)果，一些PT-INR 升高的受者TEG 檢測呈高凝狀態(tài)［3］。

Tripodi 認(rèn)為，凝血酶生成試驗缺少對血漿中抗凝蛋白C ——關(guān)鍵內(nèi)皮激活因子即血栓調(diào)節(jié)素（thrombomodulin， TM）的評價［4］。肝硬化患者促凝因子合成減少，其凝血酶生成低于健康人群。但在反應(yīng)混合物中加入TM 后，肝硬化組與健康對照組間的凝血酶生成情況相似，肝衰竭引起的促凝因子與抗凝因子協(xié)同性消長導(dǎo)致凝血酶生成趨向正常。

TEG 采用體外全血的黏彈性物理學(xué)檢測模擬體內(nèi)從凝血開始到纖維蛋白形成及纖維蛋白溶解的全過程，對凝血因子、纖維蛋白原、血小板及纖溶降解等進(jìn)行全要素評估與即時性監(jiān)測，與傳統(tǒng)的凝血檢測相比更具優(yōu)勢，現(xiàn)已廣泛用于肝移植術(shù)中凝血功能的評判，值得推廣利用［6-8］。

IRI 是肝移植手術(shù)必然經(jīng)歷的病理生理過程，其間的代謝紊亂可產(chǎn)生一系列異常代謝產(chǎn)物，其中，某些代謝產(chǎn)物可敏感反映組織纖溶酶原激活物（t-PA）介導(dǎo)的纖溶反應(yīng)狀況。缺血期供體肝臟內(nèi)代謝產(chǎn)物異常累積，導(dǎo)致再灌注期劇烈、復(fù)雜的炎性反應(yīng)與損傷。例如，檸檬酸循環(huán)的中間體琥珀酸可導(dǎo)致活性氧產(chǎn)生、加重再灌注損傷；嘌呤和氨基酸等代謝小分子可直接破壞凝血功能；膽汁酸可促進(jìn)t-PA 和非t-PA 介導(dǎo)的纖溶反應(yīng)；尿酸可抑制氧化應(yīng)激促進(jìn)t-PA 介導(dǎo)的纖溶［9-12］。諸多研究證據(jù)提示，一些小分子代謝產(chǎn)物有望成為評價凝血功能狀態(tài)的新型、潛在的生化標(biāo)志物；特定小分子代謝物檢測與傳統(tǒng)凝血檢測手段相比，更加簡便、快捷，有待深入探討［13］。

2 肝移植術(shù)前凝血功能狀態(tài)

肝移植候選者多患有終末期肝病，可分為無基礎(chǔ)性肝病的急性肝功能衰竭（acute liver failure，ALF）與有基礎(chǔ)性肝病的慢性（或慢加急性）肝功能衰竭。慢性肝功能衰竭因長期反復(fù)炎癥導(dǎo)致正常肝小葉結(jié)構(gòu)破壞并被纖維組織替代，肝實質(zhì)萎縮，新生肝細(xì)胞數(shù)量絕對不足，從而導(dǎo)致肝功能減退，其凝血障礙主要表現(xiàn)為合成功能障礙，肝內(nèi)合成的凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及纖維蛋白原等均顯著下降。同時，繼發(fā)門脈高壓癥，因脾大、脾功能亢進(jìn)造成血小板數(shù)量減少。急性肝功能衰竭通常以免疫損傷、缺血缺氧及毒物毒素等非肝臟因素為起因，因肝臟炎癥細(xì)胞浸潤與微循環(huán)障礙而造成迅速、廣泛的大量肝細(xì)胞壞死。其凝血異常以合成障礙疊加炎癥損傷性凝血因子消耗為主要特征，其中“炎癥風(fēng)暴”的作用不容忽視。

兩類肝衰竭的相同之處在于凝血物質(zhì)減少，臨床檢測常提示凝血時間延長、INR 升高、凝血酶生成減低等，既往普遍認(rèn)為存在低凝誘發(fā)出血的風(fēng)險。然而，Lisman 等［14］證實，病情穩(wěn)定的終末期肝病患者，其凝血功能常處于脆弱、動態(tài)的再平衡狀態(tài)。除存在門脈高壓癥引發(fā)出血的風(fēng)險外，并沒有自發(fā)性出血的顯著傾向。當(dāng)前，國際上多家肝移植中心的完全不輸血肝移植比率超過50%，也佐證了這一觀點。Lisman 等［15］在研究中發(fā)現(xiàn)，血漿中von Willebrand 因子（vWF）水平隨肝功能衰竭加重而升高，vWF 促使血小板與損傷暴露后的內(nèi)皮膠原蛋白結(jié)合，促進(jìn)血小板聚集，增高的vWF 代償了血小板數(shù)量的減少。同時，肝臟來源的vWF 調(diào)節(jié)蛋白（ADAMTS-13）的缺乏可促成vWF 多聚體的產(chǎn)生，增強(qiáng)血小板的內(nèi)皮結(jié)合能力。此外，肝硬化患者潛存的全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）可引發(fā)血漿因子Ⅷ水平升高，可部分補(bǔ)償肝源性促凝因子不足。不僅如此，穩(wěn)定型肝硬化的纖溶反應(yīng)也常處于再平衡狀態(tài)。肝衰竭致纖溶酶原缺乏，但a2-抗纖溶蛋白和凝血酶激活纖溶抑制劑同樣缺乏，加之組織纖溶酶原激活劑水平升高等機(jī)制，而使纖溶機(jī)制再獲平衡［16］。

ALF 也存在相似的凝血再平衡，但其更加紊亂與脆弱，易發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC） 。肝損傷后細(xì)胞因子風(fēng)暴及SIRS 刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放因子Ⅷ和vWF，以代償促凝因子的降低和血小板數(shù)量的減少。SIRS 還可能通過激活血小板促進(jìn)促凝微粒進(jìn)入血液循環(huán)，參與凝血再平衡過程。與健康對照組相比，其微粒相關(guān)組織因子（MP-TF）的促凝活性增高40 倍。全血TEG 分析提示，多數(shù)病例呈現(xiàn)纖溶反應(yīng)延遲，且25% ～ 35%的病例呈現(xiàn)相對高凝狀態(tài)。盡管纖維蛋白原水平低下，但纖溶反應(yīng)的適應(yīng)性變化可促使凝血功能趨向平衡。

肝移植受者圍術(shù)期凝血管理值得進(jìn)一步探討與改進(jìn)。最近，一項入組60 例“顯著凝血功能障礙”（定義為INR ＞1.8 和/或血小板計數(shù)＜ 50×109/L）病例的隨機(jī)化肝移植臨床試驗證實，多數(shù)穩(wěn)定型肝硬化病例無需在侵入性操作前預(yù)防性輸注血液制品。其“標(biāo)準(zhǔn)治療”組為血漿和/或血小板輸注組，“TEG組”為僅在特定異常TEG 參數(shù)時輸注血漿和/或血小板組，兩組血制品輸注比率分別為100%與17%，治療操作相關(guān)出血并發(fā)癥發(fā)生率分別為3.3%與0%，而在生存率間并無差別。

既往認(rèn)為肝硬化患者應(yīng)在血紅蛋白＜ 80 g/L 時輸血，但在實驗?zāi)Ｐ椭?，?dāng)輸血后血紅蛋白超過80 g/L 時，可出現(xiàn)適應(yīng)性門靜脈高壓，血容量每快速擴(kuò)充100 ml，門靜脈壓增加1 mmHg（1 mmHg ＝0.133 kPa），再出血和病死率反而增加［17］。在使用血漿輸注糾正INR 時也呈現(xiàn)類似風(fēng)險［18］。臨床還需警惕嚴(yán)重貧血本身引發(fā)的凝血功能異常，紅細(xì)胞缺乏會促使血小板重新分布而遠(yuǎn)離損傷內(nèi)皮。一項試圖確定輸注紅細(xì)胞下限的隨機(jī)對照試驗報告，試驗納入921 例嚴(yán)重急性上消化道出血患者，其中31%有肝硬化，25%因靜脈曲張出血，病例等比分入限制性策略組（輸血的Hb 閾值 為7 g/dl，輸 血 后Hb 目 標(biāo) 范 圍 為70 ～ 90 g/L）與寬松策略組（Hb 閾值為90 g/L，目標(biāo)范圍為90 ～110 g/L）。限制組病死率和再出血率較低，靜脈曲張再出血率降低了50%。輸血對恢復(fù)肝硬化患者的凝血再平衡及止血固然重要，但不應(yīng)盲目過度輸血，以避免增加門脈壓力。病情穩(wěn)定的慢性肝衰患者通常有足夠的促凝因子，凝血功能處于再平衡狀態(tài)。沒有證據(jù)支持以INR 糾正參數(shù)的血漿輸注，INR 與出血事件缺少直接聯(lián)系。

血漿纖維蛋白原濃度＜1 g/L 時，可補(bǔ)充冷沉淀或纖維蛋白原濃縮物［19］。但需注意，冷沉淀中含有一定濃度的vWF 和F Ⅷ，可導(dǎo)致高凝狀態(tài)。針對肝硬化的活動性出血，需積極施行止血干預(yù)。出血將加重促凝因子消耗，宜適當(dāng)補(bǔ)充紅細(xì)胞及血漿、血小板、纖維蛋白原等促凝物質(zhì)。系列研究證實，血小板計數(shù)＜60×109/L 可作為血小板的輸注指標(biāo)。

肝硬化患者因高INR 和血小板減少而“自動抗凝”的觀點已被否定，血栓形成正在轉(zhuǎn)化為值得關(guān)注的重要課題［20］。肝內(nèi)微血管血栓是肝硬化疾病進(jìn)展的重要機(jī)制。在肝移植的病理研究中發(fā)現(xiàn)，在同一血管分布區(qū)域內(nèi)，靜脈微閉塞病變和局灶肝實質(zhì)萎縮密切相關(guān)。一項薈萃分析顯示，肝硬化患者總體靜脈血栓栓塞的OR 值為1.7，深靜脈血栓的OR 值為1.8，肺栓塞的OR 值為1.6。腸道細(xì)菌釋放的內(nèi)毒素吸收進(jìn)入門靜脈，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放Ⅷ因子和vWF 因子。肝硬化患者Ⅷ因子水平升高，蛋白C和抗凝血酶水平降低，促凝與抗凝比值（Ⅷ因子/蛋白C，Ⅷ因子/AT）升高，呈現(xiàn)血栓形成易發(fā)傾向。一系列臨床證據(jù)也肯定了上述認(rèn)識：肝衰竭患者持續(xù)腎替代治療回路的通暢率低于對照組。肝硬化是門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）最重要的危險因素，PVT 的發(fā)生率與肝硬化嚴(yán)重程度密切相關(guān)，肝移植候選者非惡性PVT 發(fā)生率可達(dá)25%。

7月26日，根策爾博士和艾森豪爾博士在慕尼黑召開新聞發(fā)布會，宣布他們觀測到了夢寐以求的引力紅移現(xiàn)象。當(dāng)艾森豪爾博士展示出觀測結(jié)果（符合預(yù)期中的觀測曲線）的時候，臺下掌聲雷鳴、經(jīng)久不息。

PVT 可加速肝衰竭的疾病進(jìn)程，而廣泛的PVT可妨礙肝移植手術(shù)的實施，有效防治PVT 已成為臨床診療中的重要課題。PVT 多呈亞臨床表現(xiàn)，針對初發(fā)病例應(yīng)深切診查（放射影像學(xué)或血管造影等），甄別靜脈癌栓的可能，明確血栓累及部位與程度。非閉塞性血栓的治療再通率可達(dá)75%，血栓進(jìn)展至腸系膜上靜脈時可考慮抗凝治療。Villa 等［21］將70 例穩(wěn)定型肝硬化患者隨機(jī)分為依諾肝素組（4000 U/ d）或安慰劑組進(jìn)行觀察，依諾肝素組與安慰劑組間，2 年的PVT 發(fā)生率分別為0%與27.7%，依諾肝素組中，肝功能失代償發(fā)生率更低，無移植總體生存期更長。一項肝硬化PVT 抗凝治療的薈萃資料顯示，初始采用低分子肝素，后期轉(zhuǎn)換或不轉(zhuǎn)換為維生素K 拮抗劑（華法林），血栓再通率達(dá)36%～75%，未實現(xiàn)再通率為17%～53%，抗凝誘發(fā)出血率為5%～27%、但未發(fā)生出血導(dǎo)致的死亡。一項納入6 項臨床試驗的薈萃分析比較了PVT 抗凝與非抗凝治療的臨床結(jié)局，抗凝組PVT 完全再通率為非抗凝組的4.8 倍，而靜脈曲張出血發(fā)生率僅為后者的0.23 倍。針對特定PVT 病例的抗凝治療安全有效，并可降低門脈高壓癥的出血風(fēng)險［22］。在抗凝未實現(xiàn)血管再通的情況下，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門靜脈分流術(shù)被用于降低門靜脈壓力與促進(jìn)血流再通。一項研究將肝病嚴(yán)重程度相近的合并上消化道出血的肝硬化患者，進(jìn)行抗凝與非抗凝的1：2 配比觀察，發(fā)現(xiàn)兩組間所有反映出血嚴(yán)重程度的測量參數(shù)相似，抗凝治療并未增加出血的嚴(yán)重程度。雖此，在肝硬化和PVT 患者中，抗凝藥物的選擇及其給藥劑量尚未得以系統(tǒng)觀察，在安全性和有效性方面亟待深入探討。例如，肝硬化患者維生素K 依賴性凝血因子的合成減少，致使INR 基線水平升高，而采用華法林進(jìn)行抗凝治療的安全劑量與臨床規(guī)范尚未確定。另一項以肝硬化患者為對象小規(guī)模型試驗提示，Xa 因子抑制劑（阿哌沙班和利伐沙班）的安全性與華法林相近，但其有效性較低［23］。

3 肝移植術(shù)中凝血功能變化

肝移植術(shù)中存在稀釋性凝血障礙、創(chuàng)傷性凝血障礙、消耗性凝血障礙及供肝IRI 引發(fā)的凝血障礙等一系列異常凝血機(jī)制，各種機(jī)制相互聯(lián)系、相互貫穿，交織演繹出動態(tài)的凝血異常規(guī)律或問題［24-25］。

稀釋性凝血障礙。肝移植受者常因肝硬化門脈高壓癥形成體循環(huán)擴(kuò)張及循環(huán)高動力-低阻力狀態(tài)，全身麻醉將加重血管擴(kuò)張與循環(huán)低阻，這成為稀釋性凝血障礙發(fā)生的病理生理學(xué)背景。麻醉后以擴(kuò)容為目的的任何液體輸注，均可引發(fā)手術(shù)創(chuàng)傷部位凝血因子水平降低，原本脆弱的凝血再平衡狀態(tài)因血液稀釋呈現(xiàn)出凝血與抗凝機(jī)制的雙重障礙［26］。故此，手術(shù)一經(jīng)開始即應(yīng)嚴(yán)格、及時止血，避免或減少凝血與促凝因子的消耗，否則，冰凍血漿等容量型凝血制品的補(bǔ)充，將加重稀釋性凝血障礙，進(jìn)一步破壞凝血平衡。術(shù)中不論是采用晶體和膠體溶液進(jìn)行的液體置換，亦或是成分輸血如紅細(xì)胞輸注或者自體血回輸以維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，均可導(dǎo)致繼發(fā)性稀釋性凝血障礙。審慎的術(shù)中液體管理至關(guān)重要，術(shù)中應(yīng)努力減少血液凝血因子稀釋及回避繼發(fā)性門靜脈壓力升高［27-28］。

創(chuàng)傷性凝血障礙。麻醉或手術(shù)創(chuàng)傷將觸發(fā)機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，引發(fā)代謝、炎癥、免疫及凝血機(jī)制等系統(tǒng)性、連鎖性病理生理反應(yīng)。肝移植為大型創(chuàng)傷性手術(shù)，其應(yīng)激反應(yīng)更為強(qiáng)烈與持久。創(chuàng)傷促進(jìn)凝血酶片段、凝血酶與抗凝血酶復(fù)合物、微纖維蛋白肽等復(fù)合物激活，增強(qiáng)凝血、抗凝、纖溶及膠原溶解等酶促反應(yīng)的強(qiáng)度。

消耗性凝血障礙。術(shù)中出血是造成肝移植受者消耗性凝血障礙的直接原因及輸注凝血制劑的主要根據(jù)。術(shù)中出血可分為血管破綻性出血與血管漏出性出血，前者為外科性出血，需采用外科技術(shù)控制，后者常與凝血障礙及容量負(fù)荷等因素相關(guān)，需綜合分析與管控。阻斷入肝血流及移除病肝后，凝血因子合成中止，抗凝物質(zhì)滅活銳減，凝血障礙所致的出血難以改善，并加重凝血因子消耗，為此，應(yīng)努力縮短無肝期過程。TEG 檢測發(fā)現(xiàn)無肝期時K 值顯著增加，R 值延長，α 角降低，提示凝血因子下降，而最大幅度MA 與術(shù)前相似，提示血小板的數(shù)量和功能并無顯著變化。

IRI 性凝血障礙。供肝恢復(fù)血流灌注早期，肝功能尚未恢復(fù)，異常凝血機(jī)制依然持續(xù)，供肝保存損傷繼發(fā)的凝血障礙集中呈現(xiàn)于這一時段。肝竇內(nèi)皮損傷促發(fā)凝血酶原活化、增加蛋白酶抑制劑消耗，引起血小板活化并黏附于損傷的血管內(nèi)皮表面，循環(huán)中的血小板數(shù)量減少、功能受損，TEG 檢測呈現(xiàn)α 角變小。IRI 引起中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的損傷和炎癥，刺激內(nèi)源性肝素釋放，引起肝素樣作用，抑制凝血因子活化，肝素酶杯中和檢測可確定肝素化效應(yīng)及其程度，有助于指導(dǎo)魚精蛋白中和治療，進(jìn)而改善凝血狀況，減少不必要的血液輸注［25，29］。此外，某些供體因素也參與IRI 性凝血功能障礙。諸如，女性供者與供者高鈉血癥，更易發(fā)生缺血缺氧及再灌注損傷，造成肝功能恢復(fù)延遲［30-31］。供肝體積也可作為一種危險因素，供者與受者體表面積比＞1.4 曾被證實與再灌注綜合征有關(guān)，極端情況下可發(fā)生“大肝綜合征”，即供肝因血流灌注不足導(dǎo)致的一系列臨床表現(xiàn)，凝血功能障礙為其重要表現(xiàn)［32］。體外研究還證實，存在于UW 液中的少量阿糖腺苷也可引起血小板聚集減少。故此，針對保存損傷嚴(yán)重的邊緣供肝，術(shù)中更需嚴(yán)密監(jiān)測凝血功能變化，以及時采取應(yīng)對措施。

臨床觀察提示，無肝期 R 值、α 值及新肝期α 值是影響肝移植術(shù)中大量輸血的獨立危險因素。床旁全血黏彈性檢測可及時、準(zhǔn)確反映凝血功能狀態(tài)，有利于肝移植受者術(shù)中凝血功能異常的合理管控。術(shù)中宜首選非擴(kuò)容型凝血劑如纖維蛋白原、凝血酶原復(fù)合物（prothrombin complex concentrate，PCC）糾治凝血障礙，并適時給予抗纖溶藥物治療。PCC 是凝血因子濃縮物，包含因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ和Ⅶ，還含有抗凝血劑如蛋白C、蛋白S、抗凝血酶等，其優(yōu)點在于容量小、易存儲以及即時可用。在移植術(shù)中輸注PCC，具有“省血小板作用”，與冰凍血漿相比更利于凝血酶的生成，且不明顯增加容量負(fù)荷，從而避免稀釋性凝血障礙及靜脈高張性出血［33］。纖維蛋白原是肝病嚴(yán)重程度的主要標(biāo)志之一，術(shù)前低纖維蛋白原血癥（＜2 g/L）與術(shù)中血液制品需求密切相關(guān)。纖維蛋白原是肝移植術(shù)中常用的重要促凝制劑，但采用TEG 等黏彈性試驗指導(dǎo)肝移植術(shù)中纖維蛋白原輸注時，尚需謹(jǐn)慎。最近一項研究顯示，在肝移植再灌注期間，黏彈性測定的最大凝塊硬度與血漿纖維蛋白原濃度的相關(guān)性差，保持最大凝塊硬度＞8 mm 可減少輸血，但維持＞10 mm 時需輸注非必需劑量的纖維蛋白原?？估w溶治療有效且安全，可阻止非自限性纖溶過程，促進(jìn)凝血平衡而不增加血栓形成風(fēng)險［34］。

4 肝移植術(shù)后凝血功能狀態(tài)

伴隨移植術(shù)后移植肝功能的逐漸恢復(fù)，機(jī)體的凝血、抗凝與纖溶機(jī)制將重新趨于平衡。再灌注2 h 后，全身高纖溶反應(yīng)常逐漸消退［35］。手術(shù)結(jié)束時，纖溶酶原激活抑制劑1 型（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）明顯增多，低纖溶狀態(tài)逐步呈現(xiàn)并可持續(xù)至術(shù)后50 d，而凝血因子快速合成可促使術(shù)后早期低凝風(fēng)險向高凝風(fēng)險的過渡與轉(zhuǎn)變。高凝狀態(tài)是肝移植圍術(shù)期血栓性并發(fā)癥的重要誘因［36］，血栓性并發(fā)癥是移植肝早期丟失的主要原因，術(shù)后凝血功能監(jiān)測與管控是移植圍術(shù)期管理的關(guān)鍵事項與重要課題。

在肝移植術(shù)后最初兩周，機(jī)體呈相對高凝狀態(tài)。新肝凝血因子合成功能先于抗凝物質(zhì)合成功能的恢復(fù)，同時，手術(shù)創(chuàng)傷引起肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)分泌vWF 以及肝臟恢復(fù)合成ADAMTSl3 功能緩慢，可增強(qiáng)血小板黏附聚集功能［37］。在肝移植術(shù)后TEG 檢測中，LY30%值小于0.8%者近70%，歸屬纖維蛋白溶解抑制表型，可加劇血栓事件發(fā)生風(fēng)險。諸多研究還提示，凝血系統(tǒng)異常（遺傳因素、終末期腎病、糖尿病及既往深靜脈血栓形成或肺栓塞病史）和血液制品不當(dāng)輸注（增加冷沉淀或新鮮冷凍血漿和因子Ⅶ的輸注）可增加肝動脈血栓形成（hepatic artery thrombosis，HAT）的發(fā)生風(fēng)險［38-39］。Salami 等［40］發(fā)現(xiàn)，移植前門靜脈血栓形成（portal vein thrombosis，PVT）可 增 加 移 植 術(shù) 后HAT 風(fēng)險，高凝狀態(tài)可能與移植后HAT 的發(fā)生有關(guān)。術(shù)前存在PVT 的病例中，肝移植術(shù)后血栓復(fù)發(fā)率為2% ～ 36%［41］。

肝移植術(shù)后值得關(guān)注的焦點在于抗凝治療，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測凝血功能異常，可適時、適當(dāng)給予阿司匹林、低分子肝素或華法林等抗凝制劑。但目前尚缺少意見統(tǒng)一的推薦方案。對PVT 風(fēng)險病例更需積極給予抗凝治療，但啟動抗凝治療前，應(yīng)權(quán)衡利益與風(fēng)險。伊諾肝素和低分子肝素是最常用的抗凝藥物，但在使用劑量、監(jiān)測頻度及療效判定等方面尚需累積經(jīng)驗與證據(jù)。HAT 是早期移植肝丟失的常見原因，一經(jīng)發(fā)生即應(yīng)積極處置，通常需手術(shù)干預(yù)，從血栓切除到緊急再次肝移植，術(shù)后早期服用阿司匹林可一定程度減少HAT 的發(fā)生［42］。

綜上所述，肝移植圍術(shù)期凝血異常的辨識與管控是改善圍術(shù)期管理的基本任務(wù)與重要路徑。探索準(zhǔn)確、便捷的凝血功能檢測方法與判別標(biāo)識，精準(zhǔn)解析凝血異常真實狀態(tài)，是今后值得關(guān)注的重要課題。認(rèn)知與把握圍術(shù)期各階段凝血異常的演變規(guī)律，是現(xiàn)階段提升我國臨床肝移植治療水平的重點任務(wù)與改進(jìn)方向。