長(zhǎng)鏈非編碼RNA SNHG3在惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

鄭志遠(yuǎn) 綜述 曲國(guó)蕃 審校

長(zhǎng)鏈非編碼RNA(Long non-coding RNA，lncRNA)是一種長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸，且不具備編碼蛋白質(zhì)功能的RNA分子[1]。最初，它們被當(dāng)做轉(zhuǎn)錄過(guò)程中產(chǎn)生的“噪音”。隨著研究的逐漸深入人們開(kāi)始意識(shí)到這一類(lèi)RNA在惡性腫瘤的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用[2]。2011年Salmena等[3]提出了“競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(ceRNA)假說(shuō)”，解釋了lncRNA的大部分功能，假說(shuō)提出lncRNA與mRNA之間利用同源的miRNA反應(yīng)元件(miRNA response elements，MREs)，通過(guò)miRNA形成調(diào)節(jié)軸，lnc RNA通過(guò)大量吸附miRNA，使得下游被抑制的mRNA得以解放和表達(dá)，這種現(xiàn)象被形象的稱之為“分子海綿作用”，這也在近年來(lái)對(duì)lncRNA SNHG3的研究中得到了驗(yàn)證。研究表明SNHG3在多種惡性腫瘤中表達(dá)上調(diào)。生物信息學(xué)分析表明[4]，SNHG3可能在調(diào)控RNA剪接、tRNA處理、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞粘附、轉(zhuǎn)錄和凋亡等方面發(fā)揮重要作用，相關(guān)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了SNHG3的正相關(guān)基因主要富集在Notch信號(hào)通路、p53信號(hào)通路和GnRH信號(hào)通路中，而負(fù)相關(guān)基因主要富集在Jak-STAT信號(hào)通路、Toll樣受體信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路、鈣信號(hào)通路、Wnt信號(hào)通路中信號(hào)途徑和ErbB信號(hào)途徑，這意味著SNHG3在腫瘤診斷和判斷腫瘤惡性程度方面具有重要價(jià)值。

1 SNHG3與肝癌

SNHG3的表達(dá)與肝癌腫瘤大小、門(mén)靜脈癌栓、復(fù)發(fā)率呈正相關(guān)，高表達(dá)SNHG3的肝癌患者預(yù)后比低表達(dá)SNHG3的患者差[5]。Zhang等[6]證實(shí)在肝細(xì)胞癌(HCC)細(xì)胞中上調(diào)SNHG3可以在抑制miR-128表達(dá)的同時(shí)促進(jìn)CD151的表達(dá)，同時(shí)HCC細(xì)胞中SNHG3的表達(dá)與索拉非尼對(duì)HCC細(xì)胞的IC50值呈正相關(guān)。機(jī)制研究方面，CD151與整合素亞單位α6組成的復(fù)合物激活PI3K/AKT途徑從而促進(jìn)HCC細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)過(guò)程[7]，而Zhang等[8]的另一項(xiàng)研究證實(shí)了EMT過(guò)程及PI3K/AKT途徑的激活在HCC細(xì)胞產(chǎn)生索拉非尼耐藥性方面發(fā)揮重要作用，這進(jìn)一步驗(yàn)證了SNHG3的上調(diào)可以提高HCC細(xì)胞對(duì)索拉非尼的耐藥性。通過(guò)分析31例肝癌患者的癌組織及癌旁組織，Wu等[9]證明SNHG3在癌組織中高表達(dá)，而miR-139-5p的表達(dá)下調(diào)，利用RNA干擾技術(shù)降低SNHG3的表達(dá)后，發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的肝癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲受到抑制，同時(shí)裸鼠的異種移植實(shí)驗(yàn)也證明了敲除SNHG3在體內(nèi)對(duì)腫瘤的抑制作用。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，SNHG3可與miR-139-5p結(jié)合而使細(xì)胞中的BMI1上調(diào)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲[9]。而Zhao等[10]的研究則指出SNHG3與HCC的TNM分期有關(guān)，同時(shí)腫瘤組織中轉(zhuǎn)錄信號(hào)傳導(dǎo)蛋白SMAD3及E盒結(jié)合鋅指蛋白1(ZEB1)的mRNA水平顯著升高，機(jī)制研究證實(shí)SNHG3還可以作為ceRNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-326從而上調(diào)SMAD3，進(jìn)而激活SMAD3/ZEB1信號(hào)通路來(lái)促進(jìn)HCC的進(jìn)展。

2 SNHG3與肺癌

與正常組織相比，SNHG3在所有階段的肺腺癌組織中均為高表達(dá)，Liu等[4]證實(shí)了SNHG3的表達(dá)與患者生存時(shí)間的關(guān)系，SNHG3高表達(dá)與受訪男性及女性患者的總生存時(shí)間短有關(guān)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在肺腺癌細(xì)胞中上調(diào)SNHG3的表達(dá)可使腫瘤細(xì)胞的增殖能力明顯增強(qiáng)，通過(guò)進(jìn)一步觀察又發(fā)現(xiàn)其過(guò)表達(dá)降低了A549和H1299細(xì)胞群落中G0/G1期細(xì)胞群的百分比，同時(shí)S期細(xì)胞群的百分比明顯增加[4]。Shi等[11]發(fā)現(xiàn)SNHG3在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)組織及細(xì)胞中高表達(dá)，SNHG3高表達(dá)可促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的增殖和侵襲，機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)SNHG3的啟動(dòng)子上存在與轉(zhuǎn)錄因子E2F1結(jié)合的位點(diǎn)，E2F1激活SNHG3后，通過(guò)TGF-β信號(hào)通路和IL-6/JAK2/STAT3信號(hào)通路促進(jìn)小鼠NSCLC細(xì)胞系的增殖和遷移，而既往研究證實(shí)靶向阻斷TGF-β和IL-6/JAK2/STAT3通路可抑制肌成纖維細(xì)胞(MFs)的活性從而抑制肺癌病灶生長(zhǎng)[12]。為此，研究者通過(guò)進(jìn)一步的研究后發(fā)現(xiàn)SNHG3可正向調(diào)控由MFs促進(jìn)的EMT過(guò)程，從而促進(jìn)肺癌的進(jìn)展[11]。

3 SNHG3與胃腸道腫瘤

Xuan等[13]發(fā)現(xiàn)SNHG3在胃癌組織及細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)明顯上調(diào)并且與患者的不良預(yù)后相關(guān)，在體外敲除SNHG3后，腫瘤細(xì)胞的增殖活力明顯下調(diào)。小鼠尾靜脈注射實(shí)驗(yàn)也證明SNHG3的沉默顯著降低MKN-45gc細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移灶數(shù)量。機(jī)制研究表明，SNHG3可以同EZH2結(jié)合，調(diào)控鄰近基因MED18的轉(zhuǎn)錄，通過(guò)抑制MED18啟動(dòng)子的甲基化來(lái)抑制其抑癌作用的發(fā)揮。

Huang等[14]發(fā)現(xiàn)SNHG3在結(jié)直腸癌組織和細(xì)胞中表達(dá)明顯高于正常組織和細(xì)胞，而對(duì)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)中456例結(jié)直腸癌病例的分析證明SNHG3的高表達(dá)與患者的生存時(shí)間短有關(guān)。同時(shí)，SNHG3的高表達(dá)可正向調(diào)控c-Myc及其靶基因(包括CCNB1、CCND2、CDK4和E2F1等細(xì)胞周期相關(guān)基因)的表達(dá)，研究者隨即在miR-182-5p上找到了結(jié)合SNHG3和c-Myc的靶點(diǎn)，機(jī)制研究證實(shí)了SNHG3可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-182-5p，從而上調(diào)c-Myc的表達(dá)并增強(qiáng)結(jié)直腸癌細(xì)胞的增殖和侵襲能力。

4 SNHG3與骨肉瘤

單因素和多因素分析表明，SNHG3高表達(dá)是造成骨肉瘤患者預(yù)后不良的獨(dú)立因素[15]。Zheng等[16]檢測(cè)了54例骨肉瘤組織和配對(duì)正常組織中SNHG3的表達(dá)水平。結(jié)果表明，與對(duì)照組相比，SNHG3在骨肉瘤組織中高表達(dá)，同時(shí)SNHG3的高表達(dá)與骨肉瘤患者的總生存期短有關(guān)，提示SNHG3在骨肉瘤的發(fā)展過(guò)程中起重要作用。細(xì)胞學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)上調(diào)SNHG3可以促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的增殖和遷移，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)在骨肉瘤細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)SNHG3會(huì)下調(diào)E-鈣粘蛋白和細(xì)胞角蛋白19，但波形蛋白的數(shù)量隨之上升，而抑制SNHG3的表達(dá)則會(huì)使E-鈣粘蛋白等上皮標(biāo)志物的表達(dá)下降，證明了SNHG3與骨肉瘤發(fā)展中的EMT過(guò)程有關(guān)。機(jī)制研究證實(shí)，SNHG3可以通過(guò)AGO2蛋白來(lái)吸收骨肉瘤細(xì)胞中的miRNA-151a-3p來(lái)發(fā)揮分子海綿作用，從而上調(diào)其下游靶基因RAB22 A。RAB22 A是一種高水平擴(kuò)增的致癌基因[17]，研究人員通過(guò)檢測(cè)證實(shí)了它在骨肉瘤組織和細(xì)胞中高表達(dá)[16]。但是SNHG3/miRNA-151a-3p/RAB22 A軸在體內(nèi)對(duì)骨肉瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的影響尚需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。Chen等[15]通過(guò)對(duì)骨肉瘤患者臨床病理學(xué)特征的分析證實(shí)了SNHG3表達(dá)與腫瘤大小呈正相關(guān)。機(jī)制研究方面，SNHG3與骨肉瘤細(xì)胞中的增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)蛋白表達(dá)呈正相關(guān)，這也解釋了敲除SNHG3后骨肉瘤細(xì)胞的增殖活力及集落數(shù)明顯下降的現(xiàn)象。通過(guò)對(duì)分子機(jī)制的進(jìn)一步研究，研究者證實(shí)SNHG3可作為分子海綿結(jié)合miR-196-5P，抑制其靶向下游HOXC8的3′非翻譯區(qū)(3′-UTR)從而促進(jìn)骨肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，為骨肉瘤患者治療提供了潛在的標(biāo)志物。

5 SNHG3與乳腺癌

既往研究證實(shí)雌激素對(duì)于SNHG3的表達(dá)有抑制作用[18]，而Taherian-Esfahani等[19]發(fā)現(xiàn)SNHG3在三陰性乳腺癌(TNBC)中的表達(dá)明顯高于Luminal A、Luminal B和HER2陽(yáng)性乳腺癌，且SNHG3的表達(dá)與避孕藥服用史有關(guān)。其機(jī)制可能是口服避孕藥改變了SNHG3啟動(dòng)子區(qū)CPG島的甲基化狀態(tài)[20]。在致癌機(jī)制方面，SNHG3通過(guò)5′-末端寡嘧啶序列與雷帕霉素靶蛋白(mTOR)相互作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖和侵襲[19]。同時(shí)，SNHG3可以作為ceRNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-101，導(dǎo)致乳腺癌細(xì)胞中ZEB1的上調(diào)[21]，從而進(jìn)一步促進(jìn)乳腺癌的EMT過(guò)程[22-23]。SNHG3也可以與miR-384結(jié)合，抑制其靶向肝癌衍生生長(zhǎng)因子(HDGF)的3′-UTR，從而發(fā)揮致癌作用[24]。此外，Li等[25]證實(shí)SNHG3存在于癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(CAFs)的外泌體中，通過(guò)分子海綿作用來(lái)抑制乳腺癌細(xì)胞中miR-330的表達(dá)從而上調(diào)丙酮酸激酶M(PKM)來(lái)參與腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)。

6 SNHG3與卵巢癌

在卵巢癌中，Hong等[26]發(fā)現(xiàn)SNHG3的高表達(dá)與FIGO分期和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)量密切相關(guān)，上調(diào)SNHG3可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲能力，而體外敲除SNHG3后，SKOV3細(xì)胞內(nèi)與增殖和侵襲相關(guān)的蛋白Cyclin D1、CDK1、MMP9和MMP3的表達(dá)顯著下調(diào)。機(jī)制研究表明，卵巢癌細(xì)胞中的SNHG3高表達(dá)可以激活WNT/β-catenin信號(hào)通路。既往有關(guān)卵巢癌的研究已證明該通路的激活可促進(jìn)EMT過(guò)程[27]、提高腫瘤細(xì)胞的抗藥性[28]、提高腫瘤干細(xì)胞的活性[29]。此外，有證據(jù)顯示該通路的激活促進(jìn)了癌組織的血管生成[30]。Li等[31]發(fā)現(xiàn)SNHG3通過(guò)EIF4AIII靶向下游的線粒體差異表達(dá)蛋白(Differentially expressed proteins，DEPs)：PKM、IDH2和UQCRH來(lái)調(diào)節(jié)上皮性卵巢癌(EOC)的能量代謝，同時(shí)SNHG3還可以作為分子海綿結(jié)合miRNA-186a來(lái)抑制后者作用于PDHB的3′UTR來(lái)調(diào)控能量代謝，此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)SNHG3的代謝可能與卵巢癌對(duì)他莫昔芬的耐藥性有關(guān)，這需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)去驗(yàn)證。

7 SNHG3與其他腫瘤

SNHG3在肝內(nèi)膽管癌(ICC)組織中表達(dá)上調(diào)，同時(shí)其高表達(dá)與ICC患者TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，提示SNHG3可能是ICC的預(yù)后標(biāo)志物[32]。SNHG3可作為ceRNA與miR-139-5p結(jié)合，從而上調(diào)其靶基因TOP2A的表達(dá)，在透明細(xì)胞腎癌中起到促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用[33]。Liu等[34]研究證實(shí)SNHG3通過(guò)上調(diào)NFYC和激活Wnt/β-catenin途徑促進(jìn)口腔鱗癌細(xì)胞增殖和遷移。在甲狀腺乳頭狀癌中，SNHG3可以作為ceRNA與miR-214-3p結(jié)合，從而上調(diào)非ATP酶蛋白酶體26S亞基10(PSMD10)來(lái)發(fā)揮其致癌作用[35]。通過(guò)研究神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤的分子細(xì)胞機(jī)制，F(xiàn)ei等[36]發(fā)現(xiàn)SNHG3通過(guò)向KLF2和p21的啟動(dòng)子募集EZH2表觀抑制KLF2和p21，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞由G0/G1期過(guò)渡到S期并抑制腫瘤細(xì)胞凋亡。在喉癌細(xì)胞中，Wang等[37]的研究證實(shí)SNHG3與WEE1競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合miR-384，通過(guò)下調(diào)miR-384對(duì)WEE1的抑制作用來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在體外的增殖和遷移。在急性髓系白血病(AML)中，Peng等[38]證實(shí)SNHG3作為miR-758-3p的分子海綿正向調(diào)控絲甘蛋白聚糖(SRGN)來(lái)促進(jìn)腫瘤發(fā)展，研究者還發(fā)現(xiàn)SNHG3表達(dá)與患者的Ki-67水平呈正相關(guān)，為AML患者提供了一條新的治療途徑。

8 小結(jié)與展望

近年來(lái)，對(duì)于lncRNA的研究方興未艾。隨著研究方法的進(jìn)步，人們逐漸認(rèn)識(shí)到lncRNA在表觀遺傳及腫瘤進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮重要作用，SNHG3已被發(fā)現(xiàn)與多種惡性腫瘤的TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及病人的預(yù)后相關(guān)，提示SNHG3可作為這些惡性腫瘤診斷、治療以及判斷預(yù)后的標(biāo)志物或靶點(diǎn)。因此，進(jìn)一步研究闡明SNHG3在惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。