藥物輔料中的食物變應原成分

姜楠楠，向莉

藥物輔料是除藥物有效成分外所有物質，按照作用和用途分為溶劑、吸附劑、防腐劑、著色劑、矯味劑、增稠劑、抗氧劑等，理想的輔料應該是非活性的、安全的、與主藥不發(fā)生任何反應的物質，事實上，理想的、完全沒有活性的輔料并不存在[1]。某些藥用輔料來源于食物，食物過敏患者使用含有相應致敏食物或變應原組分輔料的藥物時，有發(fā)生藥源性過敏反應的風險[2-4]。藥物輔料中潛在的食物變應原成分可分為兩類，一類是具有變應原性的蛋白質，如雞蛋、牛奶，藥物加工過程可能影響其變應原性，且由于蛋白含量不一，故觸發(fā)過敏反應表現(xiàn)不同；另一類輔料，本身是不具有變應原性的脂類或糖類，如大豆油、卵磷脂、乳糖等，但提取自食物，提取時可能被食物變應原污染，這種污染是隨機的，且含量具有可變性，因此在不同藥物批號間含量可能存在較大差異，是否觸發(fā)過敏反應也不一致。本文檢索藥物輔料中常見的食物成分有關數(shù)據(jù)，以及在食物過敏患者中使用相關藥物安全性的文獻報道，總結分析藥物輔料中的食物變應原成分及其安全用藥潛在隱患，為食物過敏兒童合理安全用藥提供參考。

1 雞蛋

雞蛋是兒童常見的食物變應原之一，我國2歲以下兒童雞蛋過敏的患病率為3.0%～4.4%[5]， 雞蛋的主要致敏組分包括卵類黏蛋白、卵清蛋白、卵轉鐵蛋白和溶菌酶[6]。 常見的含有雞蛋成分的藥物如下。

1.1 疫苗

某些疫苗中殘存有少量卵清蛋白，其含量高低取決于疫苗的制備方法、品牌和批次。在雞胚中培養(yǎng)的疫苗卵清蛋白通常比較高，如流感疫苗、黃熱病疫苗、狂犬病疫苗。在雞胚成纖維細胞上培養(yǎng)的疫苗卵清蛋白含量較低，如麻風腮疫苗。不同品牌和批次的同類疫苗其卵清蛋白含量存在差異[7-8]。雞蛋過敏的患者可正常接種麻風腮疫苗和狂犬病疫苗[9]。長期以來，雞蛋過敏者可否接種流感疫苗受到關注，2018年美國兒科學會傳染病委員會聲明，與非雞蛋過敏的接種者比較，雞蛋過敏者接種流感疫苗后引起的嚴重過敏反應發(fā)生率并未升高，因此所有雞蛋過敏的兒童，無論嚴重程度如何，均可接種流感疫苗，注意事項與普通接種者相同，不需要采取任何超出疫苗建議的額外措施[10-11];《中華人民共和國藥典》(2015版)未將對雞蛋過敏者作為接種流感疫苗的禁忌證。藥典規(guī)定流感疫苗中卵清蛋白含量應不高于500 ng/mL，目前國內流感疫苗中的卵清蛋白含量已大大低于國家標準[12]。黃熱病(yellow fever)是一種由黃熱病毒引起，經蚊叮咬傳播的急性傳染病。臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、黃疸、出血等。主要在中南美洲和非洲的熱帶地區(qū)流行。我國見輸入性散發(fā)病例[13]。雞蛋過敏者在接種黃熱病毒疫苗前，應在免疫接種前用疫苗進行皮膚試驗，皮試陰性者可正常接種疫苗，接種后觀察30 min，若疫苗皮試結果為陽性，則按分級劑量接種疫苗[8]。

1.2 靜脈注射用脂肪乳

靜脈注射用脂肪乳(intravenous lipid emulsions，ILEs)：某些ILEs如 CLinoipid? 含有1.2%蛋黃磷脂。CLinoipid?、Smoflipid?(脂質注射乳劑(C6～24))、Omegaven?(魚油甘油三酯注射液)等ILEs藥物說明書中均提到對雞蛋、大豆、魚及其成分過敏者慎用。Lunn等[14]報道了一例2歲兒童，術后應用ILEs 14 d后出現(xiàn)了全身瘙癢癥狀，停用ILEs癥狀消失，檢測血清中雞蛋白、雞蛋黃特異性IgE抗體(specific IgE，sIgE)升高，但未檢測ILEs sIgE，此例患兒既往無雞蛋等相關食物過敏史，上述癥狀及IgE檢測結果或可提示因用藥所致從致敏到激發(fā)的進展性過程。

1.3 丙泊酚

丙泊酚(propofol)是靜脈用麻醉鎮(zhèn)靜劑，它需要在含有大豆油(100 mg/mL)和卵磷脂(12 mg/mL)的脂肪乳劑中配制。藥物說明書中提到對雞蛋、雞蛋制品、大豆及大豆制品過敏是藥物禁忌癥之一。丙泊酚誘發(fā)的過敏反應癥狀包括蕁麻疹和/或累及全身多系統(tǒng)的嚴重過敏反應等[15]。 盡管雞蛋過敏是使用丙泊酚的禁忌證之一，僅有個別病例報道發(fā)生在雞蛋過敏患者中，而大多數(shù)丙泊酚誘發(fā)的嚴重過敏反應發(fā)生在無雞蛋過敏者[16]。Murphy等[17]回顧性分析了28例雞蛋過敏患兒曾應用丙泊酚麻醉，僅有1例出現(xiàn)了速發(fā)輕度過敏反應，丙泊酚皮膚點刺試驗陽性。此例患兒進食雞蛋曾誘發(fā)嚴重過敏反應并合并多重食物過敏，其他雞蛋過敏兒童應用丙泊酚后無不良反應發(fā)生。與無食物過敏的兒童相比，丙泊酚誘發(fā)過敏樣癥狀比例在食物過敏的兒童中并不升高。Sommerfield等[15]回顧性分析了304例食物過敏(66%雞蛋過敏、74%花生過敏、28%大豆過敏、4%豆類過敏)和892例無過敏病史兒童，比較兩組丙泊酚麻醉過敏反應發(fā)生率，結果顯示丙泊酚相關不良反應食物過敏組的發(fā)生率為3%，在非過敏組發(fā)生率為14%，經病史評估，僅有1例輕癥反應與丙泊酚過敏相關，提示丙泊酚誘發(fā)的嚴重過敏反應罕見，食物過敏并不能預測丙泊酚過敏風險。多項小樣本的觀察性研究提示，食物過敏的成人和兒童應用丙泊酚是安全的[18-21]。丙泊酚誘發(fā)過敏反應患者皮試陽性，提示可能為IgE介導的免疫學機制[17, 22]。

2 牛奶

牛奶蛋白是兒童食物過敏常見的變應原之一，我國牛奶蛋白過敏(cow’s milk allergyCMA)的患病率為2.69%[23]， 酪蛋白、β-乳球蛋白、α-乳清蛋白為主要致敏組分。 牛奶過敏的患者對含有牛奶蛋白的藥物產生過敏反應是非常罕見的。

2.1 疫苗

如百白破疫苗、脊髓灰質炎疫苗。Kattan等[24]報道了8例重度牛奶蛋白過敏的患兒接種吸附無細胞百白破疫苗(Diphtheria, tetanus, acellular pertus-sis combined vaccine, DTap)或百白破疫苗加強劑型(Tetanus, reduced diphtheria, acellular pertussis, Tdap)后發(fā)生嚴重過敏反應，發(fā)病年齡為4～17歲，均有進食牛奶后嚴重過敏反應病史，牛奶蛋白(sIgE 58.9～>100 kUA/L)，通過ELISA試驗證實這8例患兒接種的DTap或Tdap疫苗中均含有納克級酪蛋白成分(濃度8.1～17.3 ng/mL)。因為嚴重過敏反應罕見，絕大多數(shù)牛奶蛋白過敏的兒童可以耐受疫苗，美國免疫接種咨詢委員會(ACIP)推薦所有兒童接受標準規(guī)程的百白破疫苗接種，但牛奶高度敏感的兒童在注射加強針時需慎重。Parisi等[25]報道了4例牛奶蛋白過敏的患兒，口服脊灰疫苗后出現(xiàn)了過敏反應，通過ELISA抑制試驗證實疫苗中存在a-乳清蛋白。

2.2 益生菌

2.3 乳糖為輔料的藥物

乳糖是從牛奶中提取出來的糖類，藥用級乳糖通常被認為不含有牛奶蛋白成分，F(xiàn)iocchi等[27]總結了24例經由雙盲安慰劑對照口服激發(fā)試驗證實的牛奶蛋白過敏患者藥用級乳糖的皮膚試驗及口服激發(fā)試驗均陰性，免疫印跡試驗未顯示含有牛奶蛋白，提示藥用級乳糖在牛奶蛋白過敏患者中使用是安全的。乳糖作為輔料穩(wěn)定劑添加在甲潑尼龍玻璃酸鈉注射液、干粉吸入劑，或作為藥物成分如乳果糖中也有乳糖成分，但在非常罕見的情況下，乳糖可被牛奶蛋白污染，已有病例報道述及重度牛奶蛋白過敏患者使用乳糖為輔料的藥物發(fā)生過敏反應。

2.3.1 甲潑尼龍注射液：Asuka等[28]報道了2例重度牛奶蛋白過敏患兒靜脈注射甲潑尼龍Sol-Medrol 40 mg?(劑量分別為30 mg,20 mg)后發(fā)生速發(fā)全身蕁麻疹發(fā)作，2例患兒既往均存在進食牛奶后嚴重過敏反應病史，牛奶sIgE>100 kUA/L，同時存在多重食物過敏，患兒對可疑批次甲潑尼龍注射液皮膚點刺試驗陽性，對不含乳糖的甲潑尼龍注射液點刺試驗陰性，導致過敏的藥物批次經定量檢測后含有112.5 ng β-乳球蛋白，考慮其中乳糖被牛奶蛋白污染。

2.3.2 干粉吸入劑(dry powder inhaler，DPI)：用于治療哮喘或慢性阻塞性肺疾病的干粉吸入劑(DPI)中含有乳糖作為輔料，一方面有利于藥物的吸入，并賦予味道指示藥物吸入。Nowak-Wegrzyn等[29]報道了1例8歲重度牛奶過敏的患兒合并支氣管哮喘使用了含有乳糖的干粉吸入劑(沙美特羅替卡松)后立即出現(xiàn)了胸悶，F(xiàn)EV1下降等癥狀，患兒對可疑批次的DPI的皮膚點刺試驗陽性，更換批次后皮膚試驗陰性。劉小會等[30]報道了1例7歲牛奶過敏兒童使用沙美特羅替卡松吸入劑3 d后出現(xiàn)皮疹，停用藥物后皮疹消失，改為不含乳糖的丙酸氟替卡松氣霧劑治療后未再次出現(xiàn)皮疹，但文中未提及患兒進食牛奶后是否出現(xiàn)過敏表現(xiàn)，僅提及牛奶蛋白sIgE為4級。

2.3.3 乳果糖:乳果糖在兒童常用于治療便秘，其中含有一定含量的乳糖，Maiello等[31]報道了1例4歲重度CMA患兒(牛奶及酪蛋白sIgE>100 kUA/L)，不能耐受深度水解奶粉喂養(yǎng)，同時存在多次誤食少量奶制品后嚴重過敏反應病史，因便秘口服乳果糖(乳糖含量約7 g/100 mL)2 mL后出現(xiàn)皮膚潮紅、喘息等表現(xiàn)，推測由乳糖中殘存的少量牛奶蛋白誘發(fā)過敏反應。

3 明膠

明膠是蛋白及肽段的混合物，由牛、豬或魚等動物的皮膚、骨骼和結締組織中提取的膠原蛋白經過部分水解制成，在食物和藥物中廣泛應用，明膠過敏的患者使用含有明膠的藥物時有可能出現(xiàn)嚴重過敏反應發(fā)生。大多數(shù)為腸外途徑暴露，如肌肉注射、靜脈輸注等，罕見有經口暴露途徑，如口服含明膠的膠囊導致的過敏反應[32]。 一些患者進食含有明膠的食物可耐受，但接種含有明膠的疫苗卻發(fā)生嚴重過敏反應[33]，可能因為經胃腸道消化可將明膠轉化為小分子降低變應原性所致。李麗莎等[34]總結了文獻已發(fā)表的380例明膠誘發(fā)的速發(fā)型過敏反應的病例，結果顯示，相比疫苗及食物明膠誘發(fā)的過敏反應，明膠注射液更易誘發(fā)重度嚴重過敏反應。就發(fā)病時間而言，術中使用含有明膠的止血藥劑如明膠海綿所致的過敏反應發(fā)生最快，可于止血劑使用5 min內出現(xiàn)癥狀，其次為靜脈滴注明膠液體擴容，多于用藥后20 min內出現(xiàn)癥狀，含有明膠的栓劑致敏所需時間比靜脈制劑稍長，平均約0.5 h，兒童接種疫苗發(fā)生過敏反應時間約為0.5～1 h；起病最慢者是口服用藥途徑，可在數(shù)小時內出現(xiàn)嚴重過敏反應。明膠誘發(fā)嚴重過敏反應通常為IgE介導，96.3%患者明膠皮膚點刺試驗陽性，48.1%患者可檢測出明膠sIgE。常見的含有明膠的藥物如下:

3.1 疫苗

很多疫苗尤其是活疫苗中使用明膠作為穩(wěn)定劑，最常見的為麻風腮疫苗(measles-mumps-rubella，MMR)[35]，最初認為MMR誘發(fā)的過敏反應主要是由疫苗中雞蛋白成分或抗生素誘發(fā)，自從1993年Kelso等[36]報道了1例MMR誘發(fā)嚴重過敏反應患者明膠sIgE陽性，提示明膠可能為疫苗過敏的誘因之一，隨后多例由疫苗中的明膠成分誘發(fā)過敏反應的病例不斷被報道出來。李麗莎等[34]報道了國內2例兒童因疫苗中的明膠成分(水痘疫苗、甲肝疫苗、麻風腮疫苗)發(fā)生過敏反應。美國一項基于疫苗不良反應報告系統(tǒng)的回顧性病例對照研究顯示27% MMR誘發(fā)的嚴重過敏反應是由疫苗中的明膠成分誘發(fā)的[37]。其他疫苗如水痘疫苗、帶狀皰疹疫苗、流感疫苗、狂犬病疫苗中也包含有明膠成分[35]。若患者進食明膠后出現(xiàn)過敏反應且經皮試或sIgE證實存在明膠過敏依據(jù)，接種含有明膠的疫苗前應做皮試[9]。含有明膠疫苗過敏的發(fā)生率在日本(10.3/百萬劑)明顯高于美國(0.5/百萬劑)[38]，明膠過敏可能與HLA-DR9基因型相關[39]。日本疫苗生產廠家將疫苗中的明膠成分去除或以充分水解的低變應原性的明膠成分替代后，疫苗誘發(fā)的嚴重過敏反應明顯下降[40]。

3.2 止血劑

外科手術中使用的止血劑中存在明膠成分。用于止血的明膠有兩種形式:一種是以海綿、纖維膜或粉末形式，為血栓形成提供結構支架，另一種是含有凝血酶和明膠顆?；旌衔锏呐菽?，明膠顆粒擴大并壓迫出血區(qū)域，在凝血酶參與下誘導血栓形成[35]。兩種類型明膠止血劑在術中過敏反應均有報道。近年來有多例術中應用止血海綿誘發(fā)嚴重過敏反應的報道。Raveendran等[41]報道了1例12歲女孩接受脊柱側彎手術時使用含有明膠的止血劑Floseal(明膠基質凝血酶封閉劑)后即刻出現(xiàn)了心動過速、低血壓及呼吸困難，給予腎上腺素治療后緩解。變應原檢測提示患兒血清中存在明膠sIgE，此外該患兒既往多次接種麻風腮疫苗時產生局部皮膚反應，但進食含有明膠的食物無過敏反應。Bordes等[42]總結的4例由Floseal誘發(fā)過敏反應的患者均能檢出明膠sIgE。Robbins 等[43]報道了1例10歲女孩接受肝活檢手術時使用了明膠海綿Gelfoam 止血后立即出現(xiàn)低血壓、喉頭水腫、顏面部水腫，變應原檢測提示血清中含有明膠sIgE，此例患兒既往無疫苗及食物過敏史。Ji等[44]報道1例2歲女孩接受牙科治療時將明膠海綿Gelfoam置于牙槽內2 min后出現(xiàn)了迅速血壓及心率下降，皮膚大片風團樣皮疹，Gelfoam皮膚點刺試驗陽性。

3.3 血漿擴容劑

明膠可作為膠體血漿替代品的主要成分，用于患者血容量不足的預防和治療。多種明膠溶液作為膠體擴容劑在臨床廣泛應用，包括琥珀酰明膠、聚明膠肽和氧化聚明膠等。 2010年的一項調查顯示全球范圍內1/4的液體復蘇患者接受明膠補液[45]。已有國內外多篇明膠注射液誘發(fā)嚴重過敏反應的報道[34,46-48]。明膠注射液誘發(fā)的嚴重過敏反應多見于成人，兒童病例少見[32-33]。明膠注射液易誘發(fā)重度嚴重過敏反應，甚至致死[34,49]。

3.4 其他

Yamada等[50]報道了2例患兒使用水合氯醛栓劑導致的嚴重過敏反應，血清中均檢測出明膠sIgE。含有明膠的膠囊[32]、促紅細胞生成素[51]中的明膠成分誘發(fā)過敏反應均有報道。

4 貝類

葡萄糖胺：葡萄糖胺提取自貝類的外殼，通常作為營養(yǎng)素用于骨關節(jié)炎的治療。曾有葡萄糖胺誘發(fā)過敏反應的報道[52]。 Tallia等[53]報道了1例口服葡萄糖胺后哮喘加重的病例，但未提及是否存在貝類過敏。為了證實葡萄糖胺在貝類過敏患者中應用的安全性，Gray等[54]納入了6例貝類嚴重過敏反應過敏患者進行葡萄糖胺皮試及口服激發(fā)試驗，結果均為陰性，提示葡萄糖胺在貝類過敏的患者中應用是安全的。

5 大豆

5.1 注射用脂肪乳

大部分用于全腸外營養(yǎng)的脂肪乳(ILEs)劑均含有大豆油作為脂肪來源[55]，脂肪乳可誘發(fā)出蕁麻疹或者嚴重過敏反應的表現(xiàn)。某些樣本可檢測到少量的大豆蛋白，但是大豆過敏患者的血清中并不能檢測ILE sIgE[56]，提示可能與大豆過敏不相關。

5.2 脂質體兩性霉素B

脂質體兩性霉素B是一種脂質體制劑，脂質體主要成分是大豆磷脂酰膽堿。曾有嚴重反應的報道[57]，有些病人可耐受不含脂質體的制劑，提示是除藥物本身的成分誘發(fā)的嚴重過敏反應[58]。尚無報道提及大豆過敏是潛在的危險因素。

6 紅肉

豬/牛/羊肉等紅肉類過敏的患者可于進食肉類3～6 h后表現(xiàn)臨床過敏癥狀，患者血清中可檢測出寡糖基半乳糖-α-1,3-半乳糖(galactose α-1,3-galactose，α-Gal)sIgE，α-Gal廣泛存在于非靈長類哺乳動物的組織器官中，人體內不含此糖基[59-60]?？赡艽嬖讦?Gal的藥物包括：

6.1 西妥昔單抗

α-Gal過敏最初在接受西妥昔單抗治療的患者中發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗是在哺乳動物的細胞中產生的嵌合單克隆IgG抗體，在抗體的Fab的重鏈上存在α-Gal，若接受西妥昔單抗的患者血清存在α-Gal sIgE抗體，在輸注西妥昔單抗時可出現(xiàn)速發(fā)過敏反應[61-62]。

6.2 抗蛇毒血清

抗蛇毒血清是治療毒蛇咬傷中毒的唯一特效藥物，是從動物(馬、羊)的血清中提取出來。一些抗蛇毒血清制劑經酶消化產生二價或單價免疫球蛋白片段[F(ab’)2/Fab]，這些片段的Fab區(qū)域含有α-Gal，α-Gal過敏的患者抗蛇毒血清的點刺試驗陽性，提示α-Gal過敏的患者接受抗蛇毒血清治療時存在嚴重過敏反應風險[63]。

6.3 重組人蛋白

重組人蛋白(recombinant human proteins)在非靈長類哺乳動物中重組人蛋白(如人凝血因子VII ectapog alpha)。在9例對 α-gal過敏的患者中，其中5例存在小鼠腎細胞產生的活化重組人凝血因子Ⅶ(rhFⅦ, ectapog alpha)sIgE。因此，α-Gal過敏是重組人蛋白過敏的高危因素之一[64]。

綜上所述，多種藥物輔料中含有食物變應原成分，但因藥物中的食物變應原含量極微量，由藥物中的食物變應原成分導致過敏反應罕見。在絕大多數(shù)情況下，食物過敏不是處方含有致敏食物的藥物禁忌證，但若敏感個體發(fā)生了藥物誘發(fā)的嚴重過敏反應，除了藥物成分本身外，尚需考慮藥物中的食物成分導致過敏的可能。