過敏性鼻炎與腸道菌群的關(guān)系概述及治療藥物現(xiàn)狀研究

張志宗

過敏性鼻炎又稱變應(yīng)性鼻炎，據(jù)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，過敏性鼻炎是發(fā)達(dá)國家中最常見的特應(yīng)性疾病，其中兒童群體中發(fā)病者占比約40%，成人中發(fā)病者占比約30%；城市35%以上的居民報(bào)告有鼻炎，農(nóng)村人口中也達(dá)到了16%[1]。國內(nèi)過敏性鼻炎發(fā)病情況同樣不容樂觀，近幾年，我國主要大中城市過敏性鼻炎的平均患病率從11.1%升高到17.6%，患病人數(shù)高達(dá)3億，在耳鼻咽喉科診療中，因該病就診的患者約占50%[2]。腸道菌群在人體中發(fā)揮著重要的生理作用，如影響維生素合成、免疫等，且與過敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[3]?；诖耍狙芯烤瓦^敏性鼻炎與腸道菌群的關(guān)系及過敏性鼻炎國內(nèi)外藥物治療現(xiàn)狀展開論述。

1 過敏性鼻炎病理機(jī)制

過敏性鼻炎是指易感個體接觸致敏原后(包括塵螨、花粉、霉菌、煙草、動物皮毛、化學(xué)用品等)，主要由免疫球蛋白E(IgE)介導(dǎo)，機(jī)體的免疫活性細(xì)胞和細(xì)胞因子等參與的鼻黏膜慢性炎癥性疾病，臨床主要表現(xiàn)噴嚏、流涕、鼻癢、鼻塞等。研究表明[4-5]，過敏原進(jìn)入鼻腔并與IgE結(jié)合，使肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞活化，分泌組胺、白三烯等炎癥介質(zhì)；而后鼻黏膜局部T淋巴細(xì)胞受此類刺激，分化成為Th2細(xì)胞，釋放Th2類細(xì)胞因子，進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，誘發(fā)打噴嚏、流鼻涕癥狀，此過程反復(fù)發(fā)作則可導(dǎo)致慢性炎癥。近年來，隨著現(xiàn)代社會工業(yè)化的發(fā)展，環(huán)境污染不斷加重，過敏原增多，在一定程度上導(dǎo)致過敏性鼻炎患者數(shù)量明顯增加，給患者的工作、學(xué)習(xí)和生活帶來了影響，亦加重了個人和社會的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，由于發(fā)病率高且缺乏根治性治療手段，而被世界衛(wèi)生組織列為全球性健康問題。

2 腸道菌群概述

腸道是人體最大的消化器官，定植著500～1 000種微生物，微生物由細(xì)菌、古生菌、真菌以及病毒等組成，其中細(xì)菌是人體內(nèi)被研究最多的微生物群[6]。宿主腸道中的菌群與宿主生理功能息息相關(guān)，是宿主生命必需的組成部分，參與機(jī)體能量攝取、代謝等重要生命活動，還可促進(jìn)免疫系統(tǒng)的發(fā)育與成熟、保護(hù)宿主免受病原的感染等[7]。機(jī)體正常情況下，腸道菌群和宿主、外界環(huán)境共同形成動態(tài)的生態(tài)平衡，若打破其中任一環(huán)節(jié)都可導(dǎo)致菌群失調(diào)[8]。腸道菌群失衡的影響不僅僅局限于腸道，還可以通過炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等影響全身的代謝、心肺功能甚至人類行為。

3 腸道菌群失調(diào)與過敏性鼻炎的關(guān)系

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)呼吸系統(tǒng)疾病患者常伴發(fā)炎癥性腸病等胃腸道疾病，而約50%炎癥性腸病患者也伴有不同程度的肺功能損傷，并提出了腸-肺軸理念[9]。組織胚胎學(xué)研究表明，人體肺與氣管是由原腸的前腸分化而來，并分化出呼吸道上皮與腺體，證實(shí)了腸道和呼吸道結(jié)構(gòu)來源相同[10]。呼吸系統(tǒng)疾病和抗生素的使用常導(dǎo)致腸道菌群多樣性和菌群結(jié)構(gòu)的改變，而多種腸道疾病如潰瘍性結(jié)腸炎等同樣會引起呼吸系統(tǒng)癥狀和呼吸道菌群改變，腸道微生物制劑的應(yīng)用有助于減輕呼吸道過敏性病癥[11]。

過敏性鼻炎以鼻腔黏膜Th2免疫反應(yīng)為主的過敏性炎癥反應(yīng)，病變組織中存在大量Th2細(xì)胞因子浸潤。研究表明[12]，所有的免疫系統(tǒng)成分都直接或間接地受到微生物群的調(diào)節(jié)，生命早期接觸微生物的性質(zhì)似乎對發(fā)展強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)尤為重要，微生物群或宿主反應(yīng)的中斷都可能引發(fā)急慢性炎癥。胃腸道黏膜固有層中的漿細(xì)胞能產(chǎn)生大量的免疫球蛋白，是重要的免疫防護(hù)屏障；若黏膜屏障受損，胃腸道黏膜合成分泌功能障礙，則可引起小腸內(nèi)菌群過度繁殖，引起菌群失調(diào)[13]。研究報(bào)道[14]，在工業(yè)化程度高且衛(wèi)生條件較好的國家及地區(qū)，兒童成長過程中與周圍環(huán)境中的微生物接觸較少，由此缺乏相應(yīng)抗原的刺激，導(dǎo)致之后遇到抗原刺激，極易引發(fā)Th1/Th2失衡，產(chǎn)生過敏反應(yīng)。相關(guān)研究認(rèn)為，腸道菌群失調(diào)使得腸道屏障功能削弱，相關(guān)抗原和細(xì)菌引起一系列失衡反應(yīng)，由此引起過敏性疾病[15]。此外，大量流行病學(xué)調(diào)查顯示[16-17]，兒童生命早期使用抗生素導(dǎo)致腸道菌群多樣性降低，與過敏性鼻炎的發(fā)生具有相關(guān)性，腸道菌群的紊亂、菌群多樣性失調(diào)在一定程度上影響著過敏性鼻炎發(fā)展。

4 治療原則與現(xiàn)狀

近年來過敏性鼻炎防治取得了長足進(jìn)步，規(guī)范化的治療措施可較好地控制各種癥狀，使患者生活質(zhì)量得到顯著改善。過敏性鼻炎的治療原則主要包括避免接觸變應(yīng)原、常規(guī)藥物控制與免疫治療等。然而，目前仍缺乏高效的過敏性鼻炎防治措施，絕大多數(shù)患者仍存在病情易復(fù)發(fā)，難以徹底治愈的問題；此外，長期使用化學(xué)藥物帶來的副作用也值得重視，治療現(xiàn)狀仍較棘手[18]。隨著臨床對過敏性鼻炎病理機(jī)制研究的不斷深入，研究表明[19]，腸道菌群失衡也是促進(jìn)過敏性鼻炎發(fā)生發(fā)展的主要因素之一，通過調(diào)節(jié)腸道菌群對預(yù)防和治療過敏性鼻炎有著重要意義。

4.1 常規(guī)治療手段 目前，抗組胺藥與糖皮質(zhì)激素仍是過敏性鼻炎治療的常用藥物。組胺是一種炎性介質(zhì)。在過敏性鼻炎的發(fā)病過程中發(fā)揮重要功能，其可以刺激鼻黏膜的感覺神經(jīng)末梢和血管，興奮副交感神經(jīng)，導(dǎo)致鼻癢、噴嚏等癥狀；抗組胺藥是一種H1受體阻斷劑，其主要通過競爭性結(jié)合H1受體，從而抑制組胺的生物學(xué)效應(yīng)。糖皮質(zhì)激素能夠通過抑制炎癥因子、減輕水腫、收縮血管等途徑發(fā)揮治療作用，具有局部利用度高、安全性好、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢。常用的糖皮質(zhì)激素包括布地奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、丙酸倍氯米松等[20]。黃慧貞研究表明[21]，氯雷他定聯(lián)合糖皮質(zhì)激素鼻噴霧劑對過敏性鼻炎合并哮喘患兒療效顯著，能夠有效減輕患兒的臨床癥狀，而單獨(dú)應(yīng)用抗組胺藥物治療有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率。宋鍇等[22]研究發(fā)現(xiàn)，鼻用糖皮質(zhì)激素和鼻用抗組胺藥均可有效緩解血管運(yùn)動性鼻炎的鼻部癥狀并能提高患者的生活質(zhì)量；鼻用糖皮質(zhì)激素緩解鼻塞的效果要優(yōu)于鼻用抗組胺藥，鼻用糖皮質(zhì)激素和鼻用抗組胺藥聯(lián)用的效果優(yōu)于單獨(dú)用藥。以上研究顯示，臨床西醫(yī)治療過敏性鼻炎，雖然療效確切，但治愈效果有限，停藥后易復(fù)發(fā)；因此有必要聯(lián)合其他藥物，從多方面入手，發(fā)揮協(xié)同增效的治療優(yōu)勢。變應(yīng)原特異性免疫治療也稱脫敏療法，包括皮下免疫和舌下免疫，通過給予人體一定量的過敏原，以降低機(jī)體對于過敏原的敏感性，由此誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受，從而達(dá)到改善過敏性鼻炎各主要癥狀的目的[23]。陸璐等[24]使用安脫達(dá)塵螨變應(yīng)原疫苗治療兒童哮喘伴發(fā)過敏性鼻炎，23.2%的患兒哮喘癥狀明顯好轉(zhuǎn)，在治療第26周末自行停用合并藥物，可有效降低過敏性鼻炎與哮喘復(fù)發(fā)率。Huoman等[25]采用花粉提取物作為過敏原對過敏性兒童進(jìn)行舌下免疫治療，治療兩年后發(fā)現(xiàn)，患兒過敏性鼻炎癥狀在嚴(yán)重程度和視覺模擬評分方面均有明顯降低，Th1反應(yīng)增加，Th2反應(yīng)減少，并可誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)反應(yīng)，系統(tǒng)地調(diào)節(jié)口腔黏膜的免疫反應(yīng)。

4.2 腸道菌群調(diào)節(jié)

4.2.1 益生菌調(diào)節(jié) 益生菌是目前用于調(diào)節(jié)腸道菌群失調(diào)的主要方法，包括雙歧桿菌屬、乳酸桿菌屬、酵母菌等，其功能在于可調(diào)節(jié)促-抗炎因子分泌，調(diào)控免疫系統(tǒng)，調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu)，恢復(fù)腸道通透性，減輕腸道局部黏膜炎癥，抵抗致病菌侵襲等[26]。金日群等人[27]采用副干酪乳桿菌、羅伊氏乳桿菌和鼠李糖乳桿菌三聯(lián)益生菌制劑治療過敏性鼻炎，結(jié)果顯示，益生菌治療組患者血清炎癥因子水平均顯著下降，抗炎效果明顯，患者機(jī)體的免疫功能明顯提升，陣發(fā)性噴嚏、清水樣涕、鼻癢、鼻塞等臨床癥狀較對照組顯著改善，且改善時間明顯縮短。裘海燕等[28]研究結(jié)果顯示，雙歧桿菌乳桿菌四聯(lián)活菌片聯(lián)合輔舒良治療變態(tài)反應(yīng)性鼻炎合并哮喘患兒，療效明顯優(yōu)于單用輔舒良治療，患兒臨床癥狀改善明顯。Choi等[29]研究發(fā)現(xiàn)，口服乳酸桿菌能促進(jìn)過敏性鼻炎小鼠體內(nèi)Th1型細(xì)胞因子(IFN-γ)分泌，減少Th2型因子(IL-4、IL-5和IL-13)產(chǎn)生，從而調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞平衡。Michele等[30]研究顯示，經(jīng)益生菌治療后，過敏性鼻炎患者血清IgE下降，且清水鼻涕、陣發(fā)性噴嚏等臨床癥狀均得到緩解，免疫功能明顯改善，有助于調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)的微生物并糾正紊亂的腸道菌群，進(jìn)而達(dá)到緩解過敏癥狀的目的。由此可見，益生菌輔助治療能從深層次上糾正機(jī)體的紊亂，有效緩解鼻過敏癥狀，且具有低風(fēng)險、高性價比的特點(diǎn)。但亦有研究表明[31]，雖然益生菌聯(lián)合常規(guī)藥物治療能有效改善患者鼻部癥狀，而總有效率與單純常規(guī)藥物或常規(guī)藥物加安慰劑治療組相比無明顯提升。Michael等[32]對過敏性鼻炎患者采用口服益生菌治療，但未見顯著改善，僅有少數(shù)患者鼻黏膜微環(huán)境有所改善。綜合上述研究結(jié)果可知，益生菌可能在過敏性鼻炎治療中起重要作用，但其實(shí)際應(yīng)用效果仍易受給藥時間、途徑、宿主特性、菌株種類等因素影響。益生菌菌群及其針對過敏性鼻炎的治療研究，仍需展開大樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)，以明確治療的有效性、探索最佳療程、尋求最佳的治療菌屬，為變應(yīng)性疾病的治療提供更為可靠的循證醫(yī)學(xué)支持。

4.2.2 其他治療手段 過敏性鼻炎屬中醫(yī)的“鼻鼽”“鼻嚏”范疇。中醫(yī)認(rèn)為，過敏體質(zhì)者正氣虛弱，陰陽失調(diào)，易受寒邪侵?jǐn)_，而陽氣不足與臟腑功能失調(diào)和個人稟賦體質(zhì)虛弱相關(guān)，易受外界刺激而發(fā)病，故中醫(yī)治療過敏性鼻炎以補(bǔ)虛助陽、扶正祛邪為重要治則。徐慧賢等[33]采用苓桂術(shù)甘湯治療過敏性鼻炎，發(fā)現(xiàn)患者臨床癥狀改善明顯。施麗薇等[34]采用穴位針灸處理結(jié)腸炎模型大鼠，結(jié)果顯示能有效減輕大鼠結(jié)腸病變，具有調(diào)節(jié)免疫、抑制細(xì)胞凋亡以及核轉(zhuǎn)錄因子關(guān)鍵蛋白的表達(dá)效果。腸道菌群具有一定的激活免疫反應(yīng)作用，針灸治療有助于保護(hù)腸黏膜屏障，改善腸道菌群多樣性，通過抑制轉(zhuǎn)錄因子有效調(diào)節(jié)炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而利于防治過敏性鼻炎。

5 小結(jié)與展望

腸道菌群通過與宿主間的相互作用調(diào)控腸道穩(wěn)態(tài)。各種原因?qū)е碌哪c道穩(wěn)態(tài)失衡將會影響人體的健康，導(dǎo)致各種疾病的產(chǎn)生，腸道菌群參與多種呼吸系統(tǒng)疾病的免疫反應(yīng)過程。通過糾正腸道菌群等防治過敏性鼻炎的發(fā)生，已成為臨床呼吸道過敏性病癥研究熱點(diǎn)。腸道菌群紊亂可破壞機(jī)體正常代謝，引發(fā)機(jī)體免疫失衡，并通過內(nèi)毒素移位到體循環(huán)，從而加劇全身性炎癥，與過敏性鼻炎發(fā)生、發(fā)展相關(guān)聯(lián)。呼吸道免疫調(diào)節(jié)機(jī)制破壞可進(jìn)一步影響腸道菌群組成，從而造成疾病惡化，過敏性鼻炎與腸道菌群之間的關(guān)系正在被逐漸揭示，但仍然存在許多尚未解決的問題，如腸道菌群改變與過敏性鼻炎串?dāng)_作用的時效性、過敏性鼻炎患者腸道菌群的生物學(xué)特征、中醫(yī)藥作用的通路機(jī)制等，值得進(jìn)一步探索研究，但需要更安全且大規(guī)模的臨床研究，以為臨床過敏性鼻炎的防治提供新的治療途徑。