計(jì)算機(jī)模擬骨折愈合的研究進(jìn)展

何遠(yuǎn)銘 丁小方 尹博 周君琳

骨的損傷常導(dǎo)致骨折，骨折愈合是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，多種因素在其中發(fā)揮作用。近年來(lái)，計(jì)算機(jī)對(duì)多種因素的模擬促進(jìn)了人們對(duì)骨折愈合過(guò)程的認(rèn)識(shí)。計(jì)算機(jī)模擬旨在識(shí)別驅(qū)動(dòng)骨再生的潛在規(guī)則[1]，對(duì)骨骼修復(fù)過(guò)程特定時(shí)間段內(nèi)受到的生物因素和力學(xué)刺激因素進(jìn)行模擬，模擬的同時(shí)對(duì)骨折能否愈合進(jìn)行預(yù)測(cè)。盡管已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種的計(jì)算機(jī)模擬模型，但是計(jì)算機(jī)模型在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用還只是處于起步階段，如何更好地使用模型仍是一個(gè)難題。筆者從骨折愈合的過(guò)程、骨折愈合的影響因素、骨折愈合模型的分類，以及模型應(yīng)用的難點(diǎn)和前景等方面進(jìn)行綜述。

1 骨折愈合的過(guò)程

骨折愈合可分為一級(jí)愈合和二級(jí)愈合。一級(jí)愈合發(fā)生在骨折碎片緊密相連且無(wú)碎片間移動(dòng)的情況下（常發(fā)生在手術(shù)固定后），通過(guò)成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞的作用直接愈合，骨折兩端不形成骨痂。二級(jí)愈合發(fā)生較為廣泛，發(fā)生在骨折斷端間存在微動(dòng)的情況下（常發(fā)生在外固定或自然愈合中），骨折端通過(guò)炎癥期、軟骨痂修復(fù)期、硬骨痂形成期、重塑期4個(gè)階段實(shí)現(xiàn)愈合。①炎癥期：骨折后周圍血管和組織損傷形成血腫，炎癥細(xì)胞、白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在其中發(fā)揮作用。隨著血腫被清除、機(jī)化、毛細(xì)血管生長(zhǎng)，血腫成為肉芽組織。總而言之，炎癥期為骨折修復(fù)提供了良好的環(huán)境。②軟骨痂修復(fù)期：肉芽組織被纖維組織和軟骨組織所取代，稱為骨痂。③硬骨痂形成期：骨痂通過(guò)膜內(nèi)成骨和軟骨內(nèi)成骨生成骨，這是骨折修復(fù)的第3 個(gè)階段。硬骨痂期末期，骨折端由編織骨覆蓋，骨折端相對(duì)穩(wěn)定，但是骨骼強(qiáng)度和形狀需要進(jìn)一步塑形。④重塑期：骨干的應(yīng)力方向的編織骨在成骨細(xì)胞改變?yōu)檎＝Y(jié)構(gòu)的板層骨，與骨干應(yīng)力方向不同或者位置形狀不正確的編織骨則在破骨細(xì)胞的作用下被吸收，這一階段需要持續(xù)幾個(gè)月或數(shù)年。對(duì)于骨折愈合的計(jì)算機(jī)模擬主要圍繞著前3 個(gè)階段進(jìn)行仿真和計(jì)算。

2 骨折愈合的影響因素

在骨折愈合的過(guò)程中，多種因素發(fā)揮作用。根據(jù)因素的種類，將其分為機(jī)械刺激因素和生物刺激因素。

2.1 機(jī)械刺激因素

骨折愈合與機(jī)械刺激因素具有極大的相關(guān)性。節(jié)段間運(yùn)動(dòng)（IFM）是影響骨折愈合過(guò)程的最重要的機(jī)械刺激因素，取決于固定穩(wěn)定性和肌肉骨骼負(fù)荷[2]。過(guò)高和過(guò)低的IFM會(huì)延遲骨折愈合，甚至?xí)?dǎo)致骨不連。因此，鎖定板的過(guò)于剛性固定和過(guò)于靈活的固定都會(huì)導(dǎo)致延遲愈合或不愈合。同樣，緊靠鎖定板的皮質(zhì)的IFM 遠(yuǎn)小于遠(yuǎn)皮質(zhì)的IFM，這可能導(dǎo)致不對(duì)稱的愈傷組織形成和延遲愈合。除了IFM 的大小之外，IFM 的方向也起著重要作用。剪切載荷不利于骨折愈合，而相同量的軸向載荷是有益的[3]。這在臨床中也得到了體現(xiàn)，角度穩(wěn)定的互鎖固定減小了剪切載荷，從而改善愈合。除了這些因素，循環(huán)負(fù)荷的速率和頻率同樣影響骨折的愈合。早期動(dòng)力化導(dǎo)致軟骨組織形成顯著增強(qiáng)，特別是在皮質(zhì)和骨內(nèi)膜區(qū)域，軟骨的增多促進(jìn)了骨痂形成和重塑[4]。目前動(dòng)態(tài)負(fù)荷的作用仍然存在爭(zhēng)議，爭(zhēng)議的重點(diǎn)在于動(dòng)態(tài)負(fù)荷后是否會(huì)影響新生骨的質(zhì)量。部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)論是動(dòng)力化沒(méi)有影響甚至不利于骨折愈合。盡管對(duì)動(dòng)態(tài)負(fù)荷的理解仍然不足[5]，但所有的實(shí)驗(yàn)結(jié)果都表明動(dòng)態(tài)負(fù)荷可以增加骨痂的形成，促進(jìn)骨折端的橋接。

2.2 生物刺激因素

骨折愈合是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，涉及大量的生物刺激因素。在炎癥期，參與炎癥反應(yīng)的最重要的細(xì)胞因子是白細(xì)胞介素（interleukin，IL）和腫瘤壞死因子-（tumor necrosis factor-，TNF-）。IL-1 和TNF-呈雙相反應(yīng)，并在損傷后立刻產(chǎn)生。IL 家族的主要作用是促進(jìn)骨化，介導(dǎo)其他成骨因子的釋放并抑制破骨細(xì)胞的分化。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞表達(dá)的TNF-抑制成骨細(xì)胞并刺激破骨細(xì)胞生成，TNF-水平的增加導(dǎo)致軟骨減少，骨痂的穩(wěn)定性降低[6]。目前，炎癥期對(duì)于骨折愈合的調(diào)節(jié)作用仍沒(méi)有被明確理解，毫無(wú)疑問(wèn)，加深對(duì)于炎癥因子的研究會(huì)促進(jìn)人們對(duì)骨折愈合炎癥期的認(rèn)識(shí)。

除了炎癥因子，還有很多生物因子在不同的時(shí)間內(nèi)發(fā)揮作用調(diào)控骨折愈合。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-（transforming growth factor-，TGF-）誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)生成和骨化，促進(jìn)骨痂的發(fā)育和其他生長(zhǎng)因子的釋放。抑制破骨細(xì)胞的活性并誘導(dǎo)其凋亡[7]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）可明顯增加骨形成量，提高骨折愈合強(qiáng)度和速度[8]。血小板衍生因子（platelet-derived growth factor，PDGF）能夠吸引和激活中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，促進(jìn)肉芽組織形成和軟骨內(nèi)骨化。甲狀旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）能在調(diào)節(jié)礦物質(zhì)的體內(nèi)平衡的同時(shí)以劑量依賴的方式促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和骨折愈合[9]，目前已發(fā)展成為治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。成纖維生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）在成骨細(xì)胞的增殖、血管生成的誘導(dǎo)和成骨細(xì)胞分化中起到了促進(jìn)作用[10]。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可以通過(guò)直接影響骨祖細(xì)胞來(lái)促進(jìn)骨礦化和增加骨密度，還可以誘導(dǎo)細(xì)胞的遷移和分化；另一方面，VEGF 能介導(dǎo)毛細(xì)血管浸潤(rùn)，這是軟骨內(nèi)骨化的先決條件?？偟膩?lái)說(shuō)，了解一種生物因子的某一特定作用的機(jī)制是可行的，但生物因子的多種作用和相互間的影響導(dǎo)致人們很難整體對(duì)生物因子進(jìn)行作用的模擬和劑量的計(jì)算，這仍需要繼續(xù)探索和發(fā)現(xiàn)。

除了生物因子刺激因素，血管的生長(zhǎng)和氧氣的供應(yīng)在骨折愈合中也起到了不可或缺的作用。在骨折剛發(fā)生的時(shí)候，骨折端血管被破壞，隨著血管網(wǎng)重建過(guò)程的進(jìn)行，氧氣、生長(zhǎng)因子、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)才能被輸送到相應(yīng)區(qū)域，從而提供細(xì)胞活動(dòng)所需要的能量、增加生物酶的活性來(lái)促進(jìn)骨折的愈合。氧是一種重要的信號(hào)分子，通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子途徑調(diào)節(jié)各種血管生成基因的表達(dá)。氧氣是細(xì)胞活動(dòng)有氧代謝和酶的活性所必需的[11]。目前骨折愈合過(guò)程的研究重點(diǎn)逐漸轉(zhuǎn)移到了血管的重建過(guò)程和氧氣的作用，這也體現(xiàn)了骨折愈合過(guò)程不是單一因素的改變，而是多種影響因子共同作用的結(jié)果。

3 骨折愈合模型的分類

目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種骨折愈合模型，這些模型分別試圖從各自角度模擬骨折愈合的機(jī)制。根據(jù)模擬因素的不同大致分為力學(xué)刺激模型、生物刺激模型和力學(xué)生物學(xué)刺激模型。

3.1 力學(xué)刺激模型

Pauwels[12]首次闡述了力學(xué)刺激對(duì)組織分化的影響，發(fā)現(xiàn)張力可以刺激纖維組織的形成，而靜水壓力可以刺激軟骨的形成。根據(jù)其發(fā)現(xiàn)，人們開(kāi)始對(duì)力學(xué)刺激如何影響組織形成進(jìn)行研究。Perren 和Cordey 對(duì)組織受到的應(yīng)變施加了一個(gè)閾值，超過(guò)這個(gè)閾值的應(yīng)變會(huì)導(dǎo)致組織無(wú)法產(chǎn)生。同時(shí)，他們提出了間隙間應(yīng)變（IFS）的概念。IFS 是斷裂間隙運(yùn)動(dòng)與間隙尺寸的比值，數(shù)值越小，骨折愈合的可能性越大[13]。Carter 等[14]對(duì)力學(xué)刺激的種類進(jìn)行了細(xì)化，提出八面體剪切應(yīng)力促進(jìn)軟骨骨化，靜水壓應(yīng)力抑制骨化，在隨后的研究中他提出低至中等拉伸應(yīng)變促進(jìn)骨形成，中至高等拉伸應(yīng)變促進(jìn)纖維組織形成，靜水壓應(yīng)力促進(jìn)軟骨形成，這個(gè)理論為接下來(lái)的研究提供了基礎(chǔ)。Claes 和Heigele[15]使用有限元分析對(duì)組織分化進(jìn)行了定量的描述，在他們的理論中，新組織的形成與局部力學(xué)刺激有關(guān)：當(dāng)應(yīng)變小于5%，靜水壓力小于0.15 MPa 時(shí)，發(fā)生膜內(nèi)骨化；當(dāng)應(yīng)變小于15%，壓力大于-0.15 MPa 時(shí)，形成軟骨。通過(guò)其理論，人們對(duì)力學(xué)刺激對(duì)組織分化的關(guān)系加深了認(rèn)識(shí)。Morgan 等[16]在這個(gè)理論的基礎(chǔ)上對(duì)力學(xué)刺激的來(lái)源和愈傷組織的建模元素提出了疑問(wèn)，他認(rèn)為剪切應(yīng)變可能是骨愈合過(guò)程中重要的調(diào)節(jié)因素，剪切應(yīng)變可以調(diào)節(jié)軟骨組織的分化。另一方面，他認(rèn)為骨密度或彈性模量不能很好地代表愈傷組織。單獨(dú)將愈傷組織建立為固體會(huì)導(dǎo)致模擬結(jié)果準(zhǔn)確度下降。Morgan的疑問(wèn)使人們認(rèn)識(shí)到了組織的建模不能采用單一元素，而是固相和液相的混合。Prendergast 等[17]將力學(xué)刺激的種類更新為固相的剪切應(yīng)變和間質(zhì)液相的相對(duì)速度，這一理論得到了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的支持。通過(guò)雙相有限元模型，人們能夠初步理解并預(yù)測(cè)肉芽組織到骨骼重塑階段不同骨折間隙對(duì)骨折愈合的影響。為了研究剪切應(yīng)變的影響，Epari 等[18]利用有限元方法研究了不同運(yùn)動(dòng)模式下早期愈傷組織的應(yīng)變、壓力和流體流動(dòng)，發(fā)現(xiàn)間隙之間的剪切和扭轉(zhuǎn)不會(huì)產(chǎn)生體積刺激，這不同于由軸向間隙運(yùn)動(dòng)引起的力學(xué)刺激。這與Morgan 的結(jié)論發(fā)生了矛盾。為了確定哪個(gè)算法真正反映了骨愈合過(guò)程中組織分化的機(jī)械調(diào)節(jié)過(guò)程，Isaksson 等[19]在骨折愈合研究中比較了Carter、Claes 和Heigele 以及Prendergast 的模型后得出結(jié)論，基于偏應(yīng)變和流體速度的算法預(yù)測(cè)的模式最接近于實(shí)驗(yàn)結(jié)果，它是唯一能夠預(yù)測(cè)骨折后扭轉(zhuǎn)應(yīng)力的算法。Steiner 等[20]為了模擬平移剪切和非對(duì)稱彎曲載荷條件下的骨折愈合過(guò)程，將變形和膨脹應(yīng)變作為力學(xué)刺激，并成功預(yù)測(cè)了綿羊的骨折愈合。這一結(jié)論增強(qiáng)了模型對(duì)于復(fù)雜載荷條件下的模擬能力，但只存在力學(xué)刺激模擬的模型還是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。

Ament 和Hofer[21]使用了一組模糊規(guī)則來(lái)描述組織轉(zhuǎn)化，改進(jìn)了之前的力學(xué)刺激模型。在他們的方法中，不使用機(jī)械特性來(lái)描述骨骼的各個(gè)元素的變化情況，而是使用一套假設(shè)規(guī)則，根據(jù)表述為“真”的權(quán)重而來(lái)表述條件語(yǔ)句，可以模擬細(xì)胞在愈合過(guò)程中的活動(dòng)（增殖、遷移、分化和凋亡）。模糊邏輯有利于在不使用偏微分方程式的情況下將生物因素納入骨折愈合的力學(xué)建模中，可以幫助醫(yī)療工作者將實(shí)驗(yàn)理論、醫(yī)學(xué)知識(shí)及臨床經(jīng)驗(yàn)得出的結(jié)論加入復(fù)雜的模型中。Shefelbine 等[22]用體積應(yīng)變和八面體剪切應(yīng)變計(jì)算模型收到的力學(xué)刺激，骨、軟骨、纖維組織和脈管系統(tǒng)則使用模糊規(guī)則建模。在Shefelbine 的模型中，脈管系統(tǒng)受到機(jī)械刺激的驅(qū)動(dòng)被模擬出來(lái)。雖然這種現(xiàn)象學(xué)介導(dǎo)的計(jì)算模型在預(yù)測(cè)實(shí)驗(yàn)觀察方面取得了部分成功，但當(dāng)在模型中加入人為干預(yù)后，現(xiàn)象學(xué)模型的作用就顯得很有限。這就要求力學(xué)刺激模型不僅僅是一種根據(jù)經(jīng)驗(yàn)完善的現(xiàn)象學(xué)模型，而是一種包含著生物學(xué)原理的模型。為了完成這方面的優(yōu)化，Isaksson等[23]基于細(xì)胞在組織再生過(guò)程中充當(dāng)傳感器的想法將細(xì)胞機(jī)制與骨愈合過(guò)程中的力學(xué)刺激結(jié)合，將所有的細(xì)胞活動(dòng)與其所經(jīng)歷的力學(xué)刺激相互關(guān)聯(lián)。Isaksson 的模型的準(zhǔn)確性在與現(xiàn)象學(xué)模型的對(duì)比中得到了充分的證實(shí)，不僅如此，模型中的每個(gè)參數(shù)對(duì)組織再生過(guò)程的影響都可以單獨(dú)進(jìn)行評(píng)估，還能夠預(yù)測(cè)愈合模式的改變，這在以前的計(jì)算模型中是不可能實(shí)現(xiàn)的。Wang 等[24]建立了由雙相多孔彈性有限元分析和模糊邏輯控制共同調(diào)節(jié)的力學(xué)刺激模型，該模型可以模擬不同機(jī)械環(huán)境下的愈合過(guò)程，并且有可能擴(kuò)展到多尺度愈合模型，這對(duì)于減少動(dòng)物實(shí)驗(yàn)并幫助表征愈傷組織區(qū)域內(nèi)組織分化之間的復(fù)雜動(dòng)態(tài)相互作用至關(guān)重要。

除了對(duì)機(jī)械刺激來(lái)源和影響進(jìn)行模擬和探索，骨折愈合過(guò)程中骨痂的體積變化的計(jì)算模型也擴(kuò)充了力學(xué)刺激模型的應(yīng)用范圍。Isaksson 等[25]通過(guò)使用雙相膨脹模型對(duì)牽張成骨的過(guò)程中各種組織類型的生長(zhǎng)進(jìn)行預(yù)測(cè)。使用該模型能有助于在實(shí)驗(yàn)中對(duì)牽張成骨的治療方案進(jìn)行優(yōu)化。Garca-Aznar等[26]提出了一個(gè)更加復(fù)雜的愈傷組織體積生長(zhǎng)模型，其中包括細(xì)胞活動(dòng)帶來(lái)的影響。在這些模型的作用下，預(yù)測(cè)不同節(jié)間運(yùn)動(dòng)、骨折間隙尺寸、固定器的剛度下的骨痂體積變化成為可能，對(duì)于骨痂體積不足導(dǎo)致的骨折不愈合起到了預(yù)測(cè)作用。

3.2 生物刺激模型

骨折愈合除了力學(xué)刺激，還包括許多細(xì)胞類型的參與、大量的生物化學(xué)和生物力學(xué)調(diào)節(jié)因子以及數(shù)千個(gè)基因的表達(dá)。第一個(gè)生物刺激模型是由Bailón-Plaza 和van der Meulen設(shè)計(jì)的[27]。該模型將骨折愈合描述為僅由成骨和軟骨生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)的過(guò)程。在模型中偏微分方程的應(yīng)用允許對(duì)不同組織的時(shí)空分布進(jìn)行預(yù)測(cè)。該模型的提出為骨折愈合的生物刺激研究打開(kāi)了新的思路。Geris 等[28]繼續(xù)完善這一模型，添加了成纖維細(xì)胞和纖維組織作為單獨(dú)的變量，還加入了血管生成和定向細(xì)胞遷移的影響，這些因素使骨折愈合模型的模擬范圍更加全面。但是，該模型無(wú)法模擬血管生成時(shí)的離散性。為了提高對(duì)于血管模擬的準(zhǔn)確性，Peiffer 等[29]把Geris的模型中的血管模擬連續(xù)變量更新為離散變量，離散變量由血管的活動(dòng)（生長(zhǎng)、分支、吻合等），血管的模擬更新的同時(shí)，又在模型中模擬了氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)對(duì)于骨折愈合過(guò)程的作用。該模型可以被用于模擬正常和受損的愈合情況，以及為骨折愈合設(shè)計(jì)潛在的治療策略。然而，血管生成過(guò)程仍然以現(xiàn)象學(xué)的方式被模擬。為了更準(zhǔn)確地進(jìn)行模擬，Carlier等[30]提出了一個(gè)多尺度數(shù)學(xué)模型（MOSAIC 模型）來(lái)描述生物因子、氧氣、細(xì)胞和血管之間的相互作用。多尺度模型在多個(gè)層面對(duì)導(dǎo)致血管生成的因素進(jìn)行模擬。在細(xì)胞內(nèi)水平，模型模擬了多種因子如VEGFR-2、Notch1、DII4 等因素對(duì)于內(nèi)皮細(xì)胞的影響。在細(xì)胞水平上，模型模擬了血管離散的生長(zhǎng)過(guò)程，在血管互相吻合后，模型繼續(xù)模擬氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的輸送。在組織水平上，模型模擬了血管生成后導(dǎo)致的膜內(nèi)骨化和軟骨內(nèi)骨化。MOSAIC 模型可以分別在分子尺度、細(xì)胞尺度和組織尺度進(jìn)行驗(yàn)證，可用于驗(yàn)證基因敲除、注射血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抗體或阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體如何影響骨折的愈合，并且模型對(duì)于尖端細(xì)胞選擇是基于細(xì)胞內(nèi)動(dòng)力學(xué)的模擬而不是現(xiàn)象學(xué)的模擬[31]。多尺度模型為模擬骨折愈合過(guò)程提供了新的思路和方法。

3.3 力學(xué)生物學(xué)刺激模型

生物刺激模型不能解釋由于固定、骨折間穩(wěn)定性或負(fù)荷率對(duì)骨折愈合的影響。同樣，細(xì)胞增殖、血管形成和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)對(duì)骨再生至關(guān)重要，但將力學(xué)刺激與這些過(guò)程聯(lián)系起來(lái)的機(jī)制卻知之甚少。因此，力學(xué)生物學(xué)刺激模型被開(kāi)發(fā)出來(lái)，該模型使用偏微分方程模擬骨折愈合的生物學(xué)刺激，同時(shí)使用有限元方法計(jì)算骨折愈合中的力學(xué)刺激。Lacroix 和Prendergast[32]首次嘗試在力學(xué)模型中加入了細(xì)胞活動(dòng)的機(jī)制，使用擴(kuò)散機(jī)制來(lái)模擬細(xì)胞的遷移、增殖和分化，并確定了愈合速度對(duì)細(xì)胞的擴(kuò)散速率最敏感。Kelly 和Prendergast[33]進(jìn)一步發(fā)展了這個(gè)模型，包括力學(xué)刺激對(duì)細(xì)胞活動(dòng)的影響及存在的組織對(duì)細(xì)胞擴(kuò)散速率的影響。Isaksson 等[23]通過(guò)描述纖維組織、軟骨和骨的時(shí)間和空間分布，建立了更為完善的力學(xué)生物學(xué)模型。模型中每個(gè)時(shí)間點(diǎn)和位置，細(xì)胞都可以根據(jù)力學(xué)刺激和生物刺激產(chǎn)生細(xì)胞活動(dòng)。該模型被證明能夠預(yù)測(cè)正常的骨折愈合過(guò)程，以及由于過(guò)度負(fù)荷或者其他的生物擾動(dòng)和病理情況對(duì)骨折愈合的影響。但是在以上在這些研究中，并沒(méi)有考慮到細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的各向異性。為了解決這以問(wèn)題，Pérez 和Prendergast[34]開(kāi)發(fā)了“隨機(jī)游走”模型來(lái)模擬細(xì)胞的各向異性增殖和遷移。Byrne 等[35]使用這個(gè)理論在三維層面進(jìn)行了模擬和分析，通過(guò)模擬預(yù)測(cè)了骨折愈合的主要階段，包括骨吸收階段，得出了碎片間應(yīng)變的時(shí)間變化和彎曲剛度的定性一致這一理論。Checa 和Prendergast[36]進(jìn)一步發(fā)展了隨機(jī)游走細(xì)胞模型，以解釋血管生成。在模擬中證實(shí)了較高的負(fù)荷導(dǎo)致血管發(fā)育較慢和骨組織形成延遲。

4 小結(jié)和展望

計(jì)算機(jī)模型的研究與發(fā)展代表著人們對(duì)骨折愈合過(guò)程的認(rèn)識(shí)不斷加深。目前，骨折愈合的計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)步，不僅僅是模擬因素的增加，計(jì)算機(jī)模擬也從單一尺度發(fā)展為多尺度的模擬。但是仍然存在著以下不足。

（1）計(jì)算機(jī)模擬過(guò)程中使用的參數(shù)的準(zhǔn)確性尚需驗(yàn)證。隨著模型的進(jìn)步，納入因素的增多，計(jì)算模型變得越發(fā)復(fù)雜，復(fù)雜的模擬則代表了更多的參數(shù)。這些參數(shù)本應(yīng)由每個(gè)研究團(tuán)隊(duì)自行計(jì)算并驗(yàn)證，但是這些參數(shù)有相當(dāng)大一部分是不容易得到的，在很多模型的設(shè)計(jì)中研究者們使用了別的研究團(tuán)隊(duì)的部分參數(shù)，例如，體外測(cè)定的細(xì)胞遷移率被用作體內(nèi)速率的估計(jì)值，或者來(lái)自不同物種的數(shù)據(jù)被使用在一起等。因此這些參數(shù)的敏感性分析是很必要的，目前模型的驗(yàn)證主要集中在模擬結(jié)果和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的比較上，但如果模型強(qiáng)烈依賴于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)難以得到的參數(shù)，那么具體的模擬可能沒(méi)有多大價(jià)值。

（2）骨愈合的過(guò)程是高度復(fù)雜和動(dòng)態(tài)的，組織水平、細(xì)胞水平、細(xì)胞內(nèi)水平存在相互協(xié)調(diào)和相互作用，多種作用共同實(shí)現(xiàn)器官水平的骨修復(fù)。目前的困難主要是在細(xì)胞內(nèi)水平的模擬，力學(xué)刺激信號(hào)如何傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)部以及細(xì)胞內(nèi)部對(duì)于這些信號(hào)的感受器仍在研究。另一方面，即使設(shè)計(jì)出細(xì)胞內(nèi)尺度模型的模型，但是這種模型的加入究竟是會(huì)提高計(jì)算精度還是增加計(jì)算負(fù)擔(dān)仍然是一個(gè)疑問(wèn)[37]。盡管如此，有一點(diǎn)是毫無(wú)疑問(wèn)的，隨著多尺度模型的進(jìn)一步完善，骨折愈合的刺激信號(hào)傳導(dǎo)方式會(huì)逐漸被人們理解并被模擬。

（3）目前的模型對(duì)于生長(zhǎng)因子的設(shè)計(jì)和理解難以符合現(xiàn)實(shí)，實(shí)驗(yàn)者將單獨(dú)的生長(zhǎng)因子作為獨(dú)立的刺激因素進(jìn)行研究，但在實(shí)際的愈合過(guò)程中，這些生長(zhǎng)因子的作用不是相互獨(dú)立的。不同的生長(zhǎng)因子存在協(xié)同作用或者抑制作用，這對(duì)生長(zhǎng)因子在模型中的模擬提出了挑戰(zhàn)。另外，模型對(duì)于細(xì)胞狀態(tài)的模擬過(guò)于簡(jiǎn)單，不同細(xì)胞的發(fā)育和過(guò)渡狀態(tài)不包括在現(xiàn)有模型中，不同的細(xì)胞狀態(tài)在骨折愈合過(guò)程中其本身具有獨(dú)特的功能。在模型中加入這些過(guò)渡狀態(tài)有助于改善目前模型的愈合時(shí)間短于真實(shí)愈合時(shí)間這一情況。

（4）在目前的模擬中，患者自身情況的特異性無(wú)法描述。高齡骨折患者往往伴有各種并發(fā)癥、不良生活習(xí)慣和先天性畸形。例如，患有骨質(zhì)疏松骨折的患者通常與年齡、吸煙和飲酒、肥胖和糖尿病、服用類固醇類藥物等因素有關(guān)。這些骨折患者的骨折愈合時(shí)間長(zhǎng)，成功率低，是臨床醫(yī)生的難題。為了保證計(jì)算機(jī)模型具有特異性?；颊咦陨淼那闆r需要納入其中。但如何將這些因素整合到模型中仍是一個(gè)難題。

雖然骨折愈合的計(jì)算機(jī)模擬仍存在多方面的不足，但骨折愈合模型已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展。過(guò)度依賴一個(gè)模型都是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的，結(jié)合多種模型要比過(guò)度依賴單一的模型類型的模擬效果更好。未來(lái)的模型的發(fā)展趨勢(shì)是力學(xué)刺激和生物因素刺激共同影響的力學(xué)生物學(xué)調(diào)節(jié)模型。另外，對(duì)于不同層面的多尺度模型的開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)也是未來(lái)的趨勢(shì)，尤其是細(xì)胞內(nèi)層面，信號(hào)通路（Wnt、BMP 和ER 受體等通路）已被證明在骨形成反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用，多尺度模型有助于闡明信號(hào)通路之間的相互作用以及如何在其他水平上表達(dá)。

除了模型的開(kāi)發(fā)，不同類型模型的合理使用也是未來(lái)的趨勢(shì)。良好的固定方法對(duì)于骨折端的機(jī)械穩(wěn)定性有很大影響，并進(jìn)一步影響愈合結(jié)果。術(shù)前人們可以使用模型選擇最優(yōu)的骨折固定器的種類、骨折固定器擺放位置和固定長(zhǎng)度[38]。除了固定器的選擇，模型可以模擬不同情況下的骨折并對(duì)治療策略提出指導(dǎo)，例如模型可以模擬不同濃度的間充質(zhì)干細(xì)胞和生長(zhǎng)因子對(duì)于病理性骨折的治療效果，從而為臨床醫(yī)生在劑量的選擇這方面提供幫助。與組織工程學(xué)的聯(lián)合拓展了骨折愈合模型的作用范圍，模型可以模擬植入體內(nèi)的生物支架的力學(xué)行為、接種細(xì)胞的活動(dòng)等元素[39]，對(duì)于大塊骨缺損的患者提供更有科學(xué)依據(jù)的治療手段[40]。

綜上所述，目前的計(jì)算機(jī)模型可以對(duì)固定時(shí)間內(nèi)的獨(dú)立因素對(duì)于骨折愈合的影響進(jìn)行模擬，隨著5G 時(shí)代的到來(lái)和計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速發(fā)展，大數(shù)據(jù)、人工智能、機(jī)械學(xué)習(xí)等方法的引入也可能優(yōu)化甚至改變目前的模型，為骨折愈合模擬方法和治療方案提供新的方法。