腫瘤免疫治療研究中的機遇與挑戰(zhàn)

姚文兵

（中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院 江蘇省生物藥物成藥性研究重點實驗室，江蘇 南京 211198）

科學(xué)技術(shù)的持續(xù)革新，帶來了腫瘤治療模式的轉(zhuǎn)變。隨著腫瘤免疫學(xué)、細胞生物學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)等研究不斷深入，腫瘤免疫治療在實驗室研究和臨床應(yīng)用中蓬勃發(fā)展，成為繼手術(shù)、化療和放療之后的第4種有效治療腫瘤的方法。近幾年，腫瘤免疫治療已在多種腫瘤如黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌和前列腺癌等實體瘤的治療中展示出了明顯的治療效果。2020年腫瘤免疫治療開發(fā)管線涵蓋了6個大類，包括：靶向T細胞的免疫調(diào)節(jié)劑、細胞療法、腫瘤疫苗、溶瘤病毒、靶向CD3的雙特異性抗體以及其他類型的免疫調(diào)節(jié)劑，總計4 720種，較2019年增長了22%[1]。這一領(lǐng)域在研品種在2020年的加速增長顯示了腫瘤免疫療法研發(fā)熱情的再度提升。

1 腫瘤免疫治療研究的發(fā)展趨勢

1.1 腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究是推動腫瘤免疫治療高速發(fā)展的動力

早在1891年，被稱為免疫治療之父的William Bradley Coley醫(yī)生嘗試使用活的或滅活的釀膿鏈球菌混合物，刺激癌癥患者免疫系統(tǒng)治療骨腫瘤，并在1893年5月報道了成功的臨床結(jié)果，這是全球首個腫瘤免疫治療案例。但由于當(dāng)時免疫學(xué)基礎(chǔ)研究尚未獲得突破，免疫治療的作用機制不清楚，免疫治療并沒有被廣泛接受，隨后陷入了停滯狀態(tài)。

1967年Jacques Miller鑒定和確認了T細胞在免疫中的重要功能，隨后樹突細胞（dendritic cell，DC）、自然殺傷細胞（natural killer，NK）接連被發(fā)現(xiàn)，使腫瘤免疫研究有了最重要的細胞基礎(chǔ)。隨后Lewis Thomas提出了T細胞能監(jiān)視和消除惡變細胞的“免疫監(jiān)視理論”，成為腫瘤免疫治療的重要理論基礎(chǔ)。1991年，van der Bruggen及其同事首次鑒定出了能被T細胞識別的腫瘤抗原，這不僅提供了免疫系統(tǒng)能夠殺傷腫瘤細胞的證據(jù)，還首次提供了免疫治療的靶標(biāo)。這些基礎(chǔ)性研究的突破使腫瘤免疫治療進入了全面發(fā)展階段。隨后研究人員證實了卡介苗在治療淺表性膀胱癌方面的有效性，現(xiàn)今此方法依然是膀胱癌治療的標(biāo)準(zhǔn)方法之一；能促進機體免疫機能的白介素-2、干擾素等細胞因子也開始進入臨床；不斷被鑒定出來的腫瘤相關(guān)抗原使腫瘤疫苗的研究進入一波高潮。

然而，當(dāng)時人們并未充分認識到免疫系統(tǒng)和腫瘤之間動態(tài)關(guān)系的復(fù)雜性，很多在動物模型上獲得成功的免疫療法在臨床試驗中卻屢屢失敗。直到首個參與免疫抑制調(diào)節(jié)的免疫檢查點分子細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyteassociated protein-4，CTLA-4）被發(fā)現(xiàn)，研究人員在小鼠體內(nèi)首次證實了阻斷CTLA-4信號可以有效增強抗腫瘤活性，開創(chuàng)了免疫檢查點治療的先河。隨后程序性細胞死亡蛋白-1（programmed death-1，PD-1）及其配體（PD-L1）抗體在臨床取得成功，再度引起腫瘤免疫治療研究的熱潮。

不難看出，每一次基礎(chǔ)研究發(fā)展的“一小步”都會推動腫瘤免疫治療發(fā)展“一大步”。即使在免疫治療發(fā)展如火如荼的今天，依然有大量的基礎(chǔ)問題有待研究。例如，能夠長期發(fā)揮抗腫瘤作用的記憶性淋巴細胞是如何形成的？腫瘤細胞是如何誘導(dǎo)免疫抑制微環(huán)境形成的？這些問題的答案將會進一步推動腫瘤免疫治療的發(fā)展。

1.2 腫瘤免疫治療正從“還原論”走向“系統(tǒng)論”

對腫瘤免疫學(xué)的深入研究使人們認識到：腫瘤組織和免疫系統(tǒng)之間存在著高度復(fù)雜的動態(tài)的相互作用；根據(jù)美國腫瘤生物學(xué)家Robert Schreiber提出的“腫瘤免疫編輯”（Cancer Immunoediting）理論，免疫系統(tǒng)不但具有排除腫瘤細胞的能力，同時也具有促進腫瘤生長的作用。免疫系統(tǒng)在清除一些腫瘤細胞的同時，也對另一些腫瘤細胞的生物學(xué)特性（如腫瘤的抗原性）進行重塑，即所謂的“免疫編輯”。近來的研究證實了免疫編輯對腫瘤免疫逃逸產(chǎn)生了強大的影響，研究人員分析了來自88個早期未經(jīng)治療的非小細胞肺癌的258個區(qū)域，使用RNA測序和組織病理學(xué)分析來評估區(qū)域內(nèi)腫瘤浸潤淋巴細胞。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，免疫滲透性腫瘤區(qū)表現(xiàn)出正在進行免疫編輯，伴有HLA雜合性缺失或腫瘤新生抗原表達缺失，顯示出免疫微環(huán)境對未經(jīng)治療的非小細胞肺癌早期產(chǎn)生了強大的選擇壓力，并產(chǎn)生了多種免疫逃避途徑[2]。

“腫瘤-免疫”系統(tǒng)之間的復(fù)雜關(guān)系是腫瘤免疫治療策略研究中必須面對的一個難題。以還原論為指導(dǎo)的研究理念和方法很難完整地呈現(xiàn)“腫瘤-免疫”系統(tǒng)之間相互影響、相互制約的復(fù)雜關(guān)系。隨著高通量、高帶寬的檢測分析方法的普及應(yīng)用，各種“組學(xué)”研究極大豐富了腫瘤免疫學(xué)相關(guān)的生物數(shù)據(jù)，各種大型生物數(shù)據(jù)庫內(nèi)的數(shù)據(jù)正在以指數(shù)增長的趨勢呈現(xiàn)爆發(fā)性增長。同時，機器學(xué)習(xí)和人工智能算法的突破也給人們處理生物大數(shù)據(jù)提供了有效的工具，從而使整合多組學(xué)數(shù)據(jù)，建立復(fù)雜的綜合性的“腫瘤-免疫”互作模型成為可能。運用系統(tǒng)論的方法構(gòu)建更加全面的“腫瘤-免疫”系統(tǒng)之間的互作模型，指導(dǎo)免疫治療策略的研究，是未來發(fā)展的必然趨勢。

1.3 精準(zhǔn)化免疫治療是未來的主要趨勢

免疫治療與手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)腫瘤治療策略的最大不同在于，患者的個體差異對治療效果的影響極大。已有大量研究證實：免疫檢查點阻斷劑的有效性與患者的腫瘤突變負荷、腫瘤淋巴細胞浸潤情況和腫瘤新生抗原等因素密切相關(guān)，這些因素不僅是高度個性化的，不同患者間個體差異極大，而且在免疫治療過程中這些因素還處于動態(tài)變化之中。這種高度個性化的個體差異可能是導(dǎo)致免疫治療臨床響應(yīng)率不高的主要原因。在影響腫瘤個體化差異的諸多因素中，腫瘤細胞隨機突變而產(chǎn)生的腫瘤新生抗原是極為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)。已有臨床分析顯示，腫瘤新生抗原的質(zhì)量與患者對免疫治療的應(yīng)答和生存期都密切相關(guān)。但傳統(tǒng)的病理分析等技術(shù)無法有效鑒定出個體化的腫瘤新生抗原，使個性化治療的臨床應(yīng)用受到了限制。

近年來高通量測序技術(shù)的快速發(fā)展為揭示腫瘤個體化差異提供了有效的工具，使快速發(fā)現(xiàn)高度個性化的腫瘤新生抗原成為可能。大量高通量測序數(shù)據(jù)顯示，盡管腫瘤新生抗原具有高度個性化的特征，但在各類腫瘤中都普遍存在，且人體免疫細胞能夠識別這些新生抗原并產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)，同時可促成腫瘤完全或部分消退。以腫瘤新生抗原為靶點的各種治療策略研究已成為腫瘤免疫治療的重要發(fā)展方向之一。

2 腫瘤免疫治療研究存在的挑戰(zhàn)

2.1 腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域仍存在大量基礎(chǔ)問題需要解決

隨著各種檢測、分析技術(shù)的發(fā)展，人們對腫瘤免疫的認識不斷加深，推動了腫瘤免疫治療的快速發(fā)展。然而，由于腫瘤的高度異質(zhì)性、免疫系統(tǒng)的復(fù)雜性，以及腫瘤-免疫系統(tǒng)之間復(fù)雜的相互作用關(guān)系，至今人們?nèi)匀徊荒芡耆馕鲇绊懩[瘤免疫的主要驅(qū)動因素。

在大多數(shù)腫瘤患者體內(nèi)都存在能引起T細胞反應(yīng)的腫瘤新生抗原，這些針對腫瘤新生抗原的T細胞反應(yīng)有助于腫瘤免疫治療產(chǎn)生持久而廣泛的響應(yīng)。然而，由于腫瘤異質(zhì)性、T細胞激活的隨機性以及腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，確定哪些腫瘤新生抗原能產(chǎn)生有效的抗腫瘤免疫仍然是一個有待解決的難題。另一方面，由于免疫編輯的影響，腫瘤在生長過程中可能會通過HLA雜合性缺失，或者下調(diào)腫瘤新生抗原的表達而逃避免疫監(jiān)視，這常常導(dǎo)致人們預(yù)期能產(chǎn)生抗腫瘤免疫的治療方法失效，也是導(dǎo)致腫瘤免疫治療后腫瘤復(fù)發(fā)的一個潛在因素。

根據(jù)腫瘤與免疫細胞的相互關(guān)系，研究人員提出了腫瘤免疫表型的概念[3]：免疫炎癥型（immuneinflamed tumor）、免疫排斥型（immune-excluded tumor）和免疫沙漠型（immune-desert tumor）。腫瘤的免疫表型與患者對腫瘤免疫治療的響應(yīng)關(guān)系密切，人們普遍認為，免疫表型受到遺傳因素、環(huán)境因素等多方面因素的影響。根據(jù)患者的免疫表型探索腫瘤免疫治療方案，可能是未來精準(zhǔn)免疫治療的發(fā)展方向，然而到目前為止，尚不能確定驅(qū)動各種免疫表型產(chǎn)生的主要因素，因而在某些方面也制約了精準(zhǔn)免疫治療研究的進一步深入。

2.2 臨床前研究向臨床研究轉(zhuǎn)化存在需要跨越的鴻溝

抗腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)依賴于臨床前模型來研究作用機制、優(yōu)化遞送方式和治療劑量以及安全管理。這些臨床前模型的應(yīng)用，幫助腫瘤治療取得了重要進展。然而在腫瘤免疫治療中，尤其是腫瘤精準(zhǔn)免疫治療研究中，臨床前研究往往缺少有效的動物模型。

常用的臨床前模型存在的問題是移植的腫瘤常常不能概括影響人類癌癥免疫反應(yīng)的腫瘤免疫相關(guān)特征。人體內(nèi)腫瘤通常被認為是多年進化的，與人類免疫系統(tǒng)相互作用，最終形成臨床可檢測的腫瘤。敲除腫瘤抑制基因的基因工程小鼠在某種程度上接近人類腫瘤發(fā)病的機制，但這些模型小鼠不能模擬人類腫瘤進化過程中突變的連續(xù)累計，通常只能代表遺傳穩(wěn)定型腫瘤，而這類腫瘤通常對免疫治療沒有很好的反應(yīng)。到目前為止，臨床前研究轉(zhuǎn)化受到了缺乏有效研究模型的限制，這一現(xiàn)實導(dǎo)致需要通過在臨床試驗期間進行模型實驗來解決大多數(shù)科學(xué)問題。然而，由于免疫系統(tǒng)存在復(fù)雜的相互作用，免疫治療的劑量、給藥間隔和時間點均需要進行優(yōu)化，而由于存在大量的優(yōu)化方案組合，這種優(yōu)化幾乎不可能在臨床試驗中完成。因此，腫瘤的免疫治療需要更好的、能反映人類腫瘤免疫生物學(xué)特征的臨床前模型。

2.3 腫瘤精準(zhǔn)免疫治療的發(fā)展需要跨學(xué)科研究的支持

腫瘤免疫治療的研究是一個系統(tǒng)工程，除了基礎(chǔ)研究和技術(shù)上的難題，腫瘤免疫治療尤其是腫瘤精準(zhǔn)免疫治療，也給臨床研究和監(jiān)管科學(xué)研究帶來了挑戰(zhàn)。

隨著免疫治療在臨床上開展廣泛的研究，越來越多的療法會選擇和免疫治療聯(lián)合應(yīng)用，這就使得目前臨床上有超過1 000種新的聯(lián)合治療方案，包括聯(lián)合放療、化療和手術(shù)等，如何判斷組合治療的有效性成為一個很大的挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有腫瘤臨床研究終點，包括客觀緩解率（objective response rate，ORR）無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS），并沒有被設(shè)計或很好地匹配用于腫瘤免疫治療的評估。從免疫治療的數(shù)據(jù)來看，時間越長，免疫治療后長期的效果就愈加凸顯，需要進行長期的跟蹤和隨訪，所以如何確定腫瘤免疫治療的臨床研究的終點，同樣也需要更多的探索和優(yōu)化。已有研究人員嘗試設(shè)計新的適用于免疫治療研究的臨床方案[4]。百時美施貴寶公司已經(jīng)設(shè)計了一個新穎的Ⅱ期平臺試驗——免疫腫瘤綜合治療快速實時評估項目（FRACTION）來為特定惡性腫瘤患者確定有希望的治療組合。FRACTION項目為主要研究方案提供了整體研究設(shè)計框架，而隨著時間推移引入的子方案提供了具體的腫瘤免疫治療聯(lián)合治療的細節(jié)，F(xiàn)RACTION計劃允許通過使用適應(yīng)性試驗設(shè)計和連續(xù)注冊的特定腫瘤的個別研究對多種腫瘤免疫治療組合進行評估。

腫瘤免疫治療是隨著腫瘤免疫學(xué)的發(fā)展而興起的新興技術(shù)，與傳統(tǒng)的治療方案和藥物相比有諸多不同，因此，免疫治療很難按照傳統(tǒng)的治療技術(shù)或產(chǎn)品的監(jiān)管方式進行監(jiān)管。目前不同國家對免疫治療產(chǎn)品和技術(shù)的監(jiān)管方式各有不同，總體分為2條途徑：一種是作為產(chǎn)品，由藥品監(jiān)管部門進行臨床準(zhǔn)入監(jiān)管審批；另一種方式則將其作為一種醫(yī)療技術(shù)，由衛(wèi)生部門進行監(jiān)管，醫(yī)療機構(gòu)可依法自行決定臨床應(yīng)用[5]。但是，無論是按照何種方式進行監(jiān)管，都需要進一步針對免疫治療的特殊性進行更細致的監(jiān)管策略研究，以應(yīng)對大量、復(fù)雜的臨床研究和應(yīng)用需求。

3 結(jié)語

隨著腫瘤免疫學(xué)的快速發(fā)展，新的腫瘤免疫治療策略不斷涌現(xiàn)，針對患者的實際情況開展個性化治療已成為腫瘤治療領(lǐng)域的主要發(fā)展趨勢。目前腫瘤免疫治療發(fā)展的道路上依然存在諸多需要克服的困難，無論是基礎(chǔ)研究、臨床轉(zhuǎn)化研究還是政策監(jiān)管研究方面均是機遇與挑戰(zhàn)并存。腫瘤免疫治療策略的研究需要學(xué)術(shù)科研機構(gòu)、醫(yī)療機構(gòu)和政府部門之間建立密切的合作關(guān)系，從頂層設(shè)計的角度規(guī)劃我國腫瘤免疫治療的發(fā)展藍圖，以推動腫瘤免疫治療快速、有序、健康的發(fā)展。