影像組學(xué)在預(yù)測乳腺癌新輔助化療療效的研究進展

代青立 楊敏 綜述 段慶紅 審校

乳腺癌是女性最常見的癌癥，全球發(fā)病率逐年上升，在女性癌癥的死亡因素排第二［1］。新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NAC）通常用于局部晚期、原發(fā)病灶大于3 cm 的乳腺癌及炎性乳癌，其優(yōu)點是能在術(shù)前縮小腫瘤體積、將不能手術(shù)的病灶轉(zhuǎn)化為可切除的病灶、提高保乳率、減少腋窩手術(shù)范圍［2,3］。對NAC 的病理完全反應(yīng)（pathological complete response，PCR）被認為是預(yù)測總生存率的早期替代終點［4］，盡管手術(shù)切除標(biāo)本的組織病理學(xué)檢查是反應(yīng)評估的金標(biāo)準，但其具有滯后性。能否非侵入性檢查且準確、安全的評估術(shù)前PCR 目前仍是一項挑戰(zhàn)。影像學(xué)檢查是目前乳腺癌最常用的檢查手段，包括乳腺X 線、計算機體層成像（CT）、正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET-CT）、超聲以及磁共振成像（MRI）等檢查，可從這些影像檢查中直觀的讀取特定的影像信息如大小、邊緣、信號及密度等，但僅憑二維形態(tài)學(xué)特征尚不能有效評估預(yù)測術(shù)前PCR。深入挖掘病灶內(nèi)部隱藏的微觀特征，則需要用圖像處理算法挖掘。影像組學(xué)能夠深度挖掘腫瘤影像的異質(zhì)特征，對腫瘤的臨床診斷和療效預(yù)測提供更多有效信息，是目前一種重要的新型影像研究方法［5］。本文將基于不同成像方式的多種影像組學(xué)在預(yù)測乳腺癌NAC 療效的主要研究及進展進行綜述。

影像組學(xué)概念及主要研究內(nèi)容

影像組學(xué)在2012 年由荷蘭學(xué)者Lambin 等［6］提出，是指從醫(yī)學(xué)圖像中自動化高通量提取和分析大量高級定量特征，將圖像特征與腫瘤表型和基因型特征結(jié)合起來對腫瘤提供有價值的診斷、預(yù)后及預(yù)測信息［7］，是計算機工程學(xué)實現(xiàn)精準醫(yī)療的一種重要研究方法。影像組學(xué)研究主要包括以下內(nèi)容：（1）獲取高質(zhì)量和標(biāo)準化的圖像。（2）圖像分割：對腫瘤區(qū)域即興趣區(qū)進行勾畫，圖像分割方法包括手動分割、半自動分割及全自動分割。（3）圖像特征提?。喊ㄒ浑A直方圖、二階直方圖或紋理特征、高階特征。（4）預(yù)測模型的建立和驗證，常用建立模型的方法包括決策樹、支持向量機、隨機森林、增強樹及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等。

乳腺癌新輔助化療和療效評估

乳腺癌NAC 是在手術(shù)或放療等局部治療前，針對初治且尚未發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者進行的全身系統(tǒng)性治療，可縮小原發(fā)腫瘤的大小、提高可切除性，為局部晚期和不能手術(shù)的乳腺癌患者提供手術(shù)的可能［8］。NAC 作為乳腺癌系統(tǒng)性治療的重要組成部分，主要是采用蒽環(huán)類和紫杉類藥物為主的單一或聯(lián)合治療方案［9,10］。研究表明，大多數(shù)乳腺癌患者NAC 療效較好，整體有效率為60%～90%，但仍有10%～35%患者療效較差，甚至在化療期間病灶較前進展，所以術(shù)前準確評估及預(yù)測PCR，可及時調(diào)整化療方案及手術(shù)方式，避免無效化療給患者帶來的不良反應(yīng)是NAC 前急需解決的問題［11,12］。目前臨床上NAC 療效評估主要包括臨床評價和病理評價。臨床評價主要分為臨床觸診及影像學(xué)評價，評價方式主要是應(yīng)用RECIST 1.1 評價體系，通過比較NAC 前后腫瘤在影像上的大小來評價療效［13,14］。雖然病理結(jié)果是金標(biāo)準，但其通常是由針吸活檢獲取的組織樣本，由于部分組織樣本相對較小，乳腺癌腫瘤具有異質(zhì)性，從樣本中評估的臨床分子標(biāo)記物和組織學(xué)特征尚不能代表整個腫瘤［15,16］，并且病理評估只能在手術(shù)之后進行具有滯后性和創(chuàng)傷性，使早期評估難以實現(xiàn)。除此之外，最新研究報道一些臨床生物因子和部分基因也具有一定療效預(yù)測作用，如Ki-67、DNA拓撲異構(gòu)酶IIa 及P53基因［17,18］。到目前為止，尚缺乏準確、方便、廉價的方式在治療前準確預(yù)測乳腺癌NAC 療效。

影像組學(xué)預(yù)測乳腺癌新輔助化療療效的應(yīng)用

1.乳腺數(shù)字X 線攝影

乳腺鉬靶是乳腺癌篩查和NAC 隨訪中常用的成像方式［19］，其優(yōu)點為操作簡便且價格低廉。然而，由于腺體密度在鉬靶X 線診斷方面影響較大，對于致密型腺體的女性患者，往往很難分辨出乳腺腫瘤的邊界，故其在NAC 療效評估和預(yù)測方面應(yīng)用價值有限。但部分學(xué)者利用部分鉬靶成像新技術(shù)進行了影像組學(xué)分析有效嘗試。增強光譜鉬靶（contrast-enhanced spectral mammography，CESM）是一種新應(yīng)用的鉬靶成像技術(shù)，該技術(shù)將碘化對比劑與標(biāo)準乳腺X 線攝影相結(jié)合，以提高病變的顯著性［20］。Wang 等［21］對接受CESM 檢查和NAC 治療的117 例乳腺癌患者的CESM 圖像進行影像組學(xué)分析，提取了792 個影像學(xué)特征，包括基于形態(tài)、大小、一階特征和紋理特征，使用多變量邏輯回歸分析開發(fā)了一個包含影像組學(xué)評分和獨立臨床危險因素的影像組學(xué)Nomogram 圖，以此來預(yù)測腫塊術(shù)前對NAC 的敏感度，結(jié)果顯示訓(xùn)練組和驗證組中曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.877 和0.81，具有良好的預(yù)測性能，表明基于CESM 影像組學(xué)Nomogram 圖對預(yù)測NAC 的敏感度具有潛在可行性。但由于乳腺鉬靶成像僅單平面成像，重復(fù)性欠佳。當(dāng)病灶邊緣不清晰或有毛刺時，由于鄰近正常腺體組織的掩蔽，使評估NAC 療效的準確性降低，所以基于乳腺鉬靶X 線影像組學(xué)分析實現(xiàn)早期預(yù)測NAC 療效尚有待更深入的研究。

2.CT

胸部增強CT 檢查已被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南列入乳腺癌術(shù)前常規(guī)檢查之一，主要目的是輔助臨床分期。部分學(xué)者也基于乳腺CT 成像進行了影像組學(xué)分析，并證明其預(yù)測NAC 效能的可行性。Huang 等［22］進行了基于CT 增強的影像組學(xué)預(yù)測乳腺癌NAC 療效的研究，該研究回顧性分析了215 例乳腺癌患者，分別從瘤內(nèi)和瘤周區(qū)域CT 增強圖像提取選擇影像特征，并將所提取的瘤內(nèi)和瘤周特征與分子特征相結(jié)合，構(gòu)建了多參數(shù)影像組學(xué)Nomogram 圖。結(jié)果顯示影像組學(xué)Nomogram圖對NAC 治療前預(yù)測PCR 的AUC 為0.818。該研究成功建立了基于CT 增強影像乳腺癌NAC 治療前PCR 個體化預(yù)測的影像組學(xué)Nomogram 圖，肯定了基于CT 增強影像組學(xué)預(yù)測價值，可幫助臨床決策和改善患者預(yù)后。

3.PET-CT

PET-CT 是一種高敏感和高特異的無創(chuàng)性腫瘤代謝評估工具，可提供乳腺癌NAC 后腫塊代謝反應(yīng)變化，從而將無效治療相關(guān)毒性降至最低［23］。常規(guī)PET-CT 檢查有助于預(yù)測NAC 療效，其評估殘余病灶的靈敏度為71%～94%、特異度為66%～89%、符合率為75%，僅次于MRI［24］，遂部分研究者也利用PET-CT 圖像進行了影像組學(xué)分析預(yù)測NAC 療效。

Li 等［25］從100 例接受NAC 的乳腺癌患者的PET-CT 圖像中提取了2210 個影像特征，使用監(jiān)督學(xué)習(xí)及隨機森林方法從選擇的特征中構(gòu)建預(yù)測NAC 療效反應(yīng)模型和PCR 的影像預(yù)測因子并進行評估，結(jié)果示PET-CT 預(yù)測模型在訓(xùn)練分割集上的預(yù)測符合率為85.7%，AUC 為0.844，在獨立驗證集上的預(yù)測符合率為76.7%，AUC 為0.722。當(dāng)納入年齡時，訓(xùn)練分割集和獨立驗證集的符合率和AUC 均有所增加，兩者都優(yōu)于臨床預(yù)測模型，在治療前PET-CT 的影像預(yù)測因子結(jié)合患者年齡能夠預(yù)測NAC 療效，可為患者提供有益的數(shù)據(jù)。Antunovic 等［26］使用LIFEx軟件對79例接受預(yù)處理分期的乳腺癌患者的PET-CT 圖像提取特征，通過多變量邏輯回歸模型分析影像組學(xué)特征與PCR 的關(guān)系。研究表明HER2+和三陰型比Luminal型更有可能在NAC 中實現(xiàn)PCR。Lee 等［27］利用PET-CT 掃描的紋理參數(shù)和臨床病理因素建立一個聯(lián)合模型來預(yù)測乳腺癌患者對NAC 的療效反應(yīng)，結(jié)果顯示在多變量邏輯回歸模型中包括HER-2、組織學(xué)分級、Ki-67 及影像組學(xué)參數(shù)梯度偏斜度、梯度峰度、對比度等被選為重要的預(yù)后變量，包含臨床病理因素和紋理特征的預(yù)測能力顯著高于只有臨床病理因素的模型，與單獨的臨床病理因素相比，從PET-CT 中添加紋理特征可提供更多關(guān)于治療反應(yīng)預(yù)測信息。Molina-García等［28］手動分割提取并分析了68 例局部晚期乳腺癌患者的PET-CT 圖像，計算了16 個3D 異質(zhì)性紋理并評價PET-CT 獲得的結(jié)構(gòu)參數(shù)預(yù)測NAC 療效的價值，結(jié)果顯示低灰度游程矩陣、長游程高灰度因子與NAC 應(yīng)答關(guān)系密切，表明PET-CT 圖像中提取的紋理參數(shù)是NAC 療效和預(yù)后的有效預(yù)測指標(biāo)。紋理特征是反映腫瘤異質(zhì)性的良好指征，可從灰度共生矩陣、灰度游程矩陣和灰度區(qū)域大小矩陣中提取出反映感興趣區(qū)域內(nèi)像素異質(zhì)性的特征，也有效解釋了多種基于紋理特征的組學(xué)模型對預(yù)測NAC 療效獲得良好預(yù)測效能，但是諸多紋理特征是否與腫瘤異質(zhì)性具有一一對應(yīng)關(guān)系尚還不清楚。

另外，基于乳腺癌患者預(yù)處理或化療期間的PET-CT 影像組學(xué)特征分析，能夠更有效對NAC療效進行評估和預(yù)測，聯(lián)合臨床病理因素可進一步提高預(yù)測效能。然而，由于浸潤性小葉癌和導(dǎo)管原位癌在PET-CT 上攝取較低、空間分辨率有限、易低估病灶療效并且PET-CT 輻射劑量高、費用昂貴，所以PET-CT 在目前基層醫(yī)院內(nèi)難以作為評估NAC 療效的常規(guī)檢查方法。

4.超聲

超聲可較準確的測量殘余病灶，經(jīng)超聲測量的腫瘤大小與病理學(xué)檢查具有較高相關(guān)性，還可以通過監(jiān)測血流參數(shù)的變化來評估病灶變化。因其成本低、無輻射，可推薦用于評估及預(yù)測乳腺癌治療前、治療中和治療后的NAC 反應(yīng)［29］。

首先，很多學(xué)者分析了基于普通二維超聲乳腺癌圖像影像組學(xué)特征對NAC 療效預(yù)測作用。李蔓英等［30］基于灰階超聲的影像組學(xué)模型預(yù)測乳腺癌NAC 療效，根據(jù)NAC 療效分為臨床應(yīng)答與無應(yīng)答組，該研究回顧性分析了53 例乳腺癌患者的超聲圖像，使用AK 軟件手動勾畫興趣區(qū)提取1044 個影像學(xué)特征，采用R 語言的最小絕對收縮和選擇算法進行特征降維篩選特征變量并采用多變量邏輯回歸建立模型，結(jié)果顯示NAC 臨床應(yīng)答組的直方圖熵、熵、Haralick 熵均低于無應(yīng)答組，熵可反映腫瘤內(nèi)部的復(fù)雜性，熵值越大，表明該腫塊內(nèi)部結(jié)構(gòu)越復(fù)雜。該模型預(yù)測乳腺癌NAC 后臨床應(yīng)答的AUC 為0.88，敏感度88%，特異度81%，且校正曲線及決策分析均顯示具有良好的預(yù)測性能。另Jiang 等［31］對592 例經(jīng)活檢證實為局部晚期乳腺癌患者提取治療前后腫瘤的超聲組學(xué)特征，采用最小冗余度最大相關(guān)算法和最小絕對收縮選擇算法進行特征選擇和模型構(gòu)建，基于深度學(xué)習(xí)超聲組學(xué)Nomogram 圖用于術(shù)前評估乳腺癌NAC后的PCR，結(jié)果顯示超聲組學(xué)Nomogram 圖可準確的預(yù)測PCR，可為個體化治療提供有價值的信息。

隨著超聲技術(shù)的發(fā)展，評估乳腺癌NAC 療效不僅局限于普通二維超聲，超聲彈性成像、超聲造影及定量超聲光譜學(xué)等新技術(shù)在評估療效方面具有較高的靈敏度和特異度，可從病灶彈性、血流灌注以及微循環(huán)等方面來監(jiān)測病灶的變化。Gu等［32］從62 例浸潤性乳腺癌患者的NAC 前期、中期及手術(shù)前超聲圖像中測量的剪切波彈性成像參數(shù)來評估浸潤性乳腺癌患者的NAC 療效，結(jié)果表明在NAC 中期剪切波彈性成像影像組學(xué)特征對預(yù)測NAC 的PCR 價值較高，聯(lián)合ER+、Ki-67 進一步提高超聲剪切波彈性成像的預(yù)測能力。Zhang等［33］利用計算機提取的超聲造影圖像影像組學(xué)特征評估乳腺癌對NAC 的反應(yīng)，從21 例乳腺癌患者NAC 前后的超聲造影視頻中提取定量灌注和紋理特征并計算時間-強度曲線特征包括腫瘤內(nèi)的時間-強度AUC 和計算機檢測的參考區(qū)域內(nèi)的時間-強度AUC 之間的差異，結(jié)果示NAC 應(yīng)答者腫瘤內(nèi)對比度增強，異質(zhì)性降低，表明提取的超聲造影特征顯示NAC 后腫瘤的新血管形成減少且更不均一，基于微血管的紋理分析對腫瘤應(yīng)答評估具有很高的預(yù)測價值。DiCenzo 等［34］利用定量超聲（quantitative ultrasound，QUS）影像組學(xué)對82例局部晚期乳腺癌患者建立預(yù)測NAC 療效模型，從歸一化功率譜中提取定量超聲光譜學(xué)參數(shù)并基于6 個QUS 特征使用灰度共生矩陣進行紋理分析，采用Fisher 線性判別、K 最近鄰和支持向量機三種機器學(xué)習(xí)算法進行分類分析比較，結(jié)果顯示K 最近鄰分類性能最好，符合率、靈敏度及特異度分別為87%、91%和83%，基于定量超聲影像組學(xué)可根據(jù)預(yù)處理特征預(yù)測NAC 療效，具有可接受的準確性。

5.MRI

MRI 具有多參數(shù)成像、組織分辨率高、無創(chuàng)傷且無輻射的優(yōu)點，被廣泛應(yīng)用于乳腺癌NAC 療效評估。MRI 多參數(shù)成像可提供腫瘤灌注和血管分布的信息，在多個水平上可視化腫瘤結(jié)構(gòu)變化及量化腫瘤進展過程的功能變化并提供治療相關(guān)特定信息［35］。在多參數(shù)乳腺MRI 檢查序列中，主要核心部分為磁共振對比增強（dynamic contrastenhanced MRI，DCE-MRI），功能序列如擴散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）也是目前研究熱點。

DCE-MRI 是對比劑通過血管進入腫瘤間質(zhì)的運動，對組織微血管灌注、通透性以及血管生成變化敏感，是評估對NAC 反應(yīng)可靠的技術(shù)，DCEMRI 成像縮短T1弛豫時間，增加組織信號強度和微血管通透性，從中提取的影像組學(xué)特征可從腫瘤血流動力學(xué)、異質(zhì)性以及內(nèi)部復(fù)雜程度等多方面對乳腺癌療效評估、診斷及預(yù)后進行精準分析。相較于其他方法，已報道的基于治療前DCEMRI 圖像中提取特征來早期預(yù)測NAC 療效具有更高效能。Liu 等［36］收集了來自多中心586 例符合入組標(biāo)準的乳腺癌患者NAC 前的DCE-MRI 圖像并從T2WI、T1WI 增強和DWI 序列提取影像組學(xué)特征，基于三個MRI 序列中每一個及其組合構(gòu)建4 個影像組學(xué)特征，結(jié)果顯示多參數(shù)MRI 影像組學(xué)模型對預(yù)測PCR 的AUC 為0.79，明顯優(yōu)于基于病理特征的臨床模型及常規(guī)MRI 信息預(yù)測性能。DWI 反映了水的擴散率并提供了關(guān)于細胞膜完整性和腫瘤細胞結(jié)構(gòu)信息，對化療引起的腫瘤內(nèi)部變化敏感，可為預(yù)測化療反應(yīng)提供補充信息。Chen 等［37］從91 例乳腺癌患者的DCE-MRI 和ADC 圖中提取了396 個影像學(xué)特征建立影像組學(xué)Nomogram 圖對PCR 進行預(yù)測，結(jié)果顯示結(jié)合DCE-MRI 和ADC 圖模型的影像組學(xué)Nomogram圖AUC 為0.837，比單獨結(jié)合DCE-MRI 或ADC圖模型具有更高性能。研究表明結(jié)合DWI 和T1WI增強以及臨床因素多參數(shù)MRI 成像建模在預(yù)測對NAC 反應(yīng)方面可實現(xiàn)更好和更穩(wěn)定的預(yù)測性能。

不同的化療程期，腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性會發(fā)生改變，這也是NAC 治療的基礎(chǔ)。除了分析化療前MRI圖像，F(xiàn)an 等［38］回顧性分析了114例單側(cè)乳腺癌患者，治療前后對每位患者進行DCE-MRI 掃描，通過計算基線和后續(xù)圖像之間相對網(wǎng)絡(luò)特征變化來評估整個腫瘤的微觀特征變化。結(jié)果表明NAC 反應(yīng)者通過紋理評估腫瘤的異質(zhì)性降低，DCE-MRI 的紋理特征變化可反映腫瘤異質(zhì)性降低的變化，提供早期預(yù)測乳腺腫瘤反應(yīng)。研究表明定量分析化療后乳腺DCE-MRI 圖像的影像組學(xué)特征可作為與腫瘤對NAC 反應(yīng)相關(guān)有價值的影像標(biāo)記。另Sutton 等［39］基于MRI 影像組學(xué)分類器在術(shù)前MRI 圖像上對乳腺癌PCR 后NAC 分類，對278 例浸潤性乳腺患者NAC 前后DCE-MRI 圖像進行腫瘤體積分割并提取影像組學(xué)特征，根據(jù)NAC 前MRI 影像組學(xué)特征計算NAC 后特征，將特征通過隨機森林機器學(xué)習(xí)的分類器構(gòu)建分類PCR 的模型。結(jié)果顯示影像組學(xué)和分子亞型相結(jié)合的影像組學(xué)分類器能在MRI 上對PCR 準確分類，并推測腫瘤異質(zhì)性相關(guān)的影像組學(xué)特征中MRI紋理參數(shù)與NAC 療效密切相關(guān)，紋理參數(shù)可以量化分析圖像像素空間分布特征，從而反映腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性。關(guān)于MRI 紋理參數(shù)的研究，Eun 等［40］回顧了136 例接受NAC 治療和手術(shù)的乳腺癌患者，對其在3 或4 個周期NAC 治療前后的T2WI、T1WI 增強、DWI 及ADC 圖像進行紋理分析，應(yīng)用隨機森林方法分別建立PCR 和非PCR 者的分類模型，結(jié)果表明基于T1WI 增強的模型具有最高的預(yù)測性能，AUC 為0.82。

雖然研究表明眾多基于DCE-MRI 圖像的影像組學(xué)模型對NAC 療效預(yù)測取得了很好的效能，但對于增強時間點和掃描序列的選擇標(biāo)準仍很模糊。Ahmed 等［41］現(xiàn)在對比計注入1～3 min 內(nèi)時間節(jié)點提取的特征在預(yù)測化療療效、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及分組中均有較高的效能。Fusco 等［42］基于DCEMRI 研究半定量時間-強度曲線參數(shù)與動脈期影像組學(xué)特征對早期預(yù)測乳腺癌NAC 療效反應(yīng)，回顧性研究了45 例乳腺癌患者NAC 前后的DCEMR 圖像，手動分割動脈期圖像并提取了11 個半定量參數(shù)和50 個紋理特征進行測試，結(jié)果顯示PCR 患者和非PCR 患者的中值在熵、長期強調(diào)、紋理特征和動態(tài)半定量參數(shù)的標(biāo)準化形狀指數(shù)方面存在顯著差異，動脈期的紋理特征在區(qū)分PCR患者和非PCR 患者方面結(jié)果最佳，AUC 為0.93。

綜上所述，影像組學(xué)在圖像中高通量提取大量定量影像特征，通過與病變的病理生理和基因型特征來建立模型。近年來報道了大量關(guān)于各類影像組學(xué)與NAC 療效預(yù)測相關(guān)性研究，證實了影像組學(xué)能夠改善常規(guī)影像檢查對NAC 療效評估和預(yù)測的準確性，推動了精準醫(yī)療的發(fā)展。隨著對腫瘤分子機制的進一步認識，從基因水平上預(yù)測腫瘤的易感性和治療反應(yīng)已成為可能，但由于乳腺癌基因表達和信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)的復(fù)雜性，將其與影像組學(xué)數(shù)據(jù)特征結(jié)合進行分析較為困難。隨著影像組學(xué)的發(fā)展，這將是一個研究重點。另外，盡管存在不同設(shè)備獲取乳腺圖像缺乏統(tǒng)一標(biāo)準、部分研究樣本總量過小、重復(fù)性不高等情況，但隨著影像組學(xué)研究方案的不斷改進與完善，乳腺影像組學(xué)的臨床研究價值將會進一步提高。