多種影像學技術(shù)在甲狀旁腺功能亢進癥術(shù)前定位和診斷中的應用進展

謝玉潔 岳殿超

中山大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科，廣州 510080

甲狀旁腺功能亢進癥（hyperparathyroidism，HPT）可分為原發(fā)性、繼發(fā)性和三發(fā)性3 種類型，其 中 原 發(fā) 性HPT（ primary hyperparathyroidism，PHPT）發(fā)病率最高，臨床癥狀以骨骼和腎臟損傷為主。但部分患者可無明顯臨床癥狀，近年來其數(shù)量隨體檢的普及逐漸增加，無癥狀已成為美國和加拿大等常規(guī)進行生化檢查的國家初診PHPT 最常見的表現(xiàn)之一[1]。

PHPT 最常見的病理類型是單發(fā)性甲狀旁腺腺瘤（88.9%），其次為甲狀旁腺腺體多發(fā)病變，如增生（5.7%）和雙甲狀旁腺腺瘤（4.1%），而甲狀旁腺癌較為罕見[2]。此外，約6%～16%的患者存在異位甲狀旁腺[3]。在一項503 例尸檢研究中，研究者對其甲狀旁腺進行解剖，其中甲狀旁腺數(shù)量多于4個的占13%，多為5 個腺體，第5 個腺體多位于胸腺中[4]。這些非常規(guī)位置和非常規(guī)數(shù)量的甲狀旁腺病變是造成臨床漏診、誤診和病情反復的主要原因。

HPT 的治療方法主要依賴手術(shù)切除，術(shù)前影像檢查既可初步篩選單發(fā)甲狀旁腺腺瘤，還可定位功能亢進的異位腺體。甲狀旁腺顯像陰性患者使用術(shù)中甲狀旁腺激素（intraoperative parathyroid hormone，IOPTH）測定，術(shù)后20 min 時測定IOPTH 較術(shù)前基線下降超過80%是預測手術(shù)成功的良好指標，但仍存在一定的假陰性率，特別是進行第2 次甲狀旁腺手術(shù)的患者[5]，因此術(shù)前準確定位對手術(shù)至關(guān)重要。

1 核醫(yī)學影像方法在HPT 中的應用

1.1 甲狀旁腺核素平面顯像

甲狀旁腺核素平面顯像最常用的示蹤劑為99Tcm-MIBI。早在1989 年，Coakley 等[6]提出將該親脂性陽離子復合物應用于甲狀旁腺核素平面顯像。后來其他甲狀旁腺腺瘤超微結(jié)構(gòu)的相關(guān)研究結(jié)果顯示，99Tcm-MIBI 顯像機制主要與富含線粒體的嗜氧性細胞的攝取相關(guān)[7]。此后，甲狀旁腺核素平面顯像開始逐漸應用于臨床，常用的顯像方法有以下2 種：99Tcm-MIBI雙時相顯像（99Tcm-MIBI）和雙示蹤劑減影顯像（123I或99TcmO?4）。目前國內(nèi)以應用99Tcm-MIBI 雙時相顯像為主，雙示蹤劑顯像應用較少。

99Tcm-MIBI 的應用非常廣泛，可檢測功能亢進的異位甲狀旁腺，但其非甲狀旁腺的特異性顯像劑，惡性結(jié)節(jié)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤、鰓裂殘跡、胸腺腫大伴囊腫和甲狀腺炎等都可表現(xiàn)為高攝取[8]。同時，小病灶對99Tcm-MIBI 的攝取易被甲狀腺掩蓋，從而出現(xiàn)假陰性。囊性甲狀旁腺腺瘤不攝取99Tcm-MIBI 也會出現(xiàn)假陰性[9]。故臨床上常聯(lián)合超聲檢查，以排除非甲狀旁腺疾病的干擾。

有文獻報道甲狀旁腺雙時相顯像特異度較高，但不同研究者所報道的靈敏度差異較大，F(xiàn)rank 等[10]的Meta 分析結(jié)果顯示，99Tcm-MIBI 雙時相顯像的綜合靈敏度和陽性預測值（positive predictive value，PPV）分別為76%和86%。Wei 等[11]的Meta 分析結(jié)果顯示，甲狀旁腺雙時相核素平面顯像的靈敏度為63%，PPV 為90%。另外，有研究根據(jù)病理分型分析結(jié)果得出，甲狀旁腺單發(fā)腺瘤靈敏度最高，可達到88.44%，增生為44.46%，雙腺瘤則為29.95%[2]，造成差異的原因可能與病變的體積有關(guān)。

雙示蹤劑減影顯像較99Tcm-MIBI 雙時相顯像存在優(yōu)勢，其靈敏度明顯高于雙時相顯像[12-13]。另外，123I 能有效識別甲狀腺結(jié)節(jié)，減少99Tcm-MIBI顯像單獨應用時可能出現(xiàn)的假陽性現(xiàn)象[14]。但是123I 的市場供應有限，目前在國內(nèi)的應用較少。

總體而言，甲狀旁腺核素平面顯像是二維顯像，對解剖結(jié)構(gòu)細節(jié)顯示較差，只能根據(jù)甲狀腺的位置確定甲狀旁腺病變的大概位置，當病灶較小時易漏診，對雙腺瘤和增生病變的診斷差強人意，如何提高99Tcm-MIBI 顯像陰性病變的診斷率，排除非甲狀旁腺疾病的干擾將成為后續(xù)研究的探索方向。

1.2 甲狀旁腺SPECT 與SPECT/CT 顯像

甲 狀 旁 腺99Tcm-MIBI SPECT 和SPECT/CT 與99Tcm-MIBI 雙時相顯像應用同種示蹤劑，具有相同的攝取原理，但99Tcm-MIBI SPECT 和SPECT/CT作為三維顯像，可更清楚地顯示病變的位置，避免平面顯像時甲狀腺攝取背景掩蓋病灶，排除非甲狀旁腺疾病的干擾。相對而言，99Tcm-MIBI SPECT/CT顯像中的同機CT 可提供衰減校正，能提供更詳細的解剖細節(jié)和更明確的解剖定位。另外，若同時采集99Tcm-MIBI SPECT/CT 早期相和延遲相，既不增加患者的受輻照劑量，還能進一步提高診斷的靈敏度和準確率[15]。

99Tcm-MIBI SPECT/CT 較99Tcm-MIBI SPECT 是否具有更高的臨床價值眾說紛紜。Lee 等[16]的研究結(jié)果顯示，SPECT/CT 與SPECT 術(shù)前定位的臨床價值差別較小，常規(guī)的多模態(tài)成像技術(shù)增加的臨床效益小，卻增加了患者額外的花費。Pata 等[17]的研究結(jié)果顯示，SPECT/CT 可顯示病變解剖細節(jié)和明確解剖定位，從而有助于外科醫(yī)師制定最佳的手術(shù)方案并縮短手術(shù)時間，故與單純99Tcm-MIBI SPECT 進行甲狀旁腺定位相比可降低手術(shù)成本。曹景佳和李亞明[18]的研究結(jié)果顯示，雙時相顯像聯(lián)合SPECT/CT 優(yōu)于單獨使用雙時相顯像，融合CT 有助于發(fā)現(xiàn)更小的甲狀旁腺病灶，提高HPT 病灶檢出的靈敏度。綜上所述，99Tcm-MIBI SPECT/CT可提供更詳細的解剖細節(jié)[19]，是目前精準醫(yī)療的趨勢，與位置適當?shù)膯伟l(fā)性腺瘤患者相比，其在異位甲狀旁腺和多發(fā)甲狀旁腺病變患者中的性價比更高。

1.3 18F-膽 堿（ 18F-fluorocholine，F(xiàn)CH）PET/CT顯像

2014 年，研究者將18F-FCH PET/CT 應用于前列腺腫瘤時，結(jié)果發(fā)現(xiàn)增生的甲狀旁腺有攝取[20]。此后，18F-FCH 逐漸顯示出其在甲狀旁腺腺瘤診斷和定位中的價值[21]。FCH 作為磷脂類似物，能與增殖活躍細胞新合成的細胞膜結(jié)合，其攝取隨磷脂依賴性膽堿激酶的上調(diào)而增加，既往相關(guān)研究結(jié)果已發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺腺瘤的磷脂依賴性膽堿激酶的上調(diào)與甲狀旁腺素的分泌水平相關(guān)[22-23]。其應用于診斷甲狀旁腺病變的靈敏度和特異度明顯高于傳統(tǒng)的超聲及甲狀旁腺核素平面顯像[24]，甚至優(yōu)于SPECT 和SPECT/CT 顯像。PET/CT較SPECT/CT 具有更高的空間分辨率，較高的病變-背景對比度，較SPECT/CT能檢測出體積較小的功能亢進的甲狀旁腺病變。Lezaic 等[25]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，18F-FCH PET/CT 診斷PHPT 患者腺體的總靈敏度為92%，明顯高于99Tcm-MIBI SPECT 的64%。Beheshti 等[26]的研究結(jié)果顯示，18F-FCH PET/CT診斷PHPT 患者腺體的靈敏度（93.7%）也明顯高于99Tcm-MIBI SPECT/CT（60.8%）。此外，18F-FCH PET/CT 的輻射劑量明顯低于99Tcm-MIBI 平面顯像和99Tcm-MIBI SPECT/CT顯像。Rep 等[27]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，18F-FCH 雙時相PET/CT 的電離輻射水平為2.8 mSv，這明顯低于99Tcm-MIBI SPECT/CT（6.8 mSv）和99Tcm-MIBI 甲狀旁腺雙時相平面顯像（7.4 mSv）的電離輻射水平。在初診的甲狀旁腺疾病患者中，18F-FCH PET/CT能有效檢測甲狀旁腺腺瘤與增生，對甲狀旁腺多發(fā)病灶診斷的靈敏度和特異度高于99Tcm-MIBI SPECT/CT 和99Tcm-MIBI 雙 時 相 顯 像[25]。此 外，18F-FCH PET/CT亦可有效定位功能亢進的異位甲狀旁 腺[24]。Hocevar等[21]僅 進 行18F-FCH PET/CT 顯像，未行IOPTH 監(jiān)測，結(jié)果顯示，151 例PHPT患者中只有2 例假陰性患者，PPV 為95.2%，這2 例患者的術(shù)后病理結(jié)果為單發(fā)甲狀旁腺腺瘤。因此，研究者認為18F-FCH PET/CT 單獨應用于微創(chuàng)甲狀旁腺切除術(shù)定位較為可靠。

然而，18F-FCH 并非甲狀旁腺病變的特異性示蹤劑，臨床應用中需綜合考慮其存在的假陽性及假陰性現(xiàn)象。由于甲狀腺癌、轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)和炎癥攝取18F-FCH[28]，可干擾甲狀旁腺病變的診斷，需結(jié)合患者既往病史及其他影像學檢查（如超聲等）以求更準確的診斷結(jié)果。對于假陰性現(xiàn)象，有研究結(jié)果顯示，在甲狀旁腺腺瘤中18F-FCH PET/CT 的假陰性結(jié)果可能與腺瘤大小及功能狀態(tài)相關(guān)[29]。此外，甲狀腺內(nèi)甲狀旁腺腺瘤也可因甲狀腺對18F-FCH 攝取的掩蔽而出現(xiàn)假陰性結(jié)果。

總體而言，18F-FCH PET/CT 對HPT 術(shù)前定位具有較高的靈敏度和準確率，對多發(fā)的甲狀旁腺病灶及小病灶，甚至異位甲狀旁腺均有良好的診斷價值。但是目前的研究多為小樣本，且前瞻性研究較少，仍需大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)的研究。另外在顯像方案的制定方面，半定量分析甚至是臨床成本效益等方面也需進一步的研究。

1.4 11C-蛋氨酸 （11C-methionine，11C-MET ） PET/CT顯像

1994 年，Hellman 等[30]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，11C-MET 可定位高功能甲狀旁腺組織，之后11C-MET PET/CT 應用于PHPT 的研究逐步開展。甲狀旁腺對11C-MET 的攝取機制目前尚不明確。

目前對11C-MET PET/CT 的研究多以小樣本量為主，多作為其他影像學手段的補充（如99Tcm-MIBI和超聲等）。Weber 等[31]的研究結(jié)果顯示，76%超聲和99Tcm-MIBI PET/CT 診斷為陰性的腺瘤可被11C-MET PET/CT 發(fā)現(xiàn)并準確定位。同時，Lenschow等[32]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，11C-MET PET/CT 可檢出94%的99Tcm-MIBI SPECT/CT 陰性腺瘤。故目前文獻多將其用于其他影像術(shù)前定位陰性的患者。

不同于甲狀旁腺腺瘤的良好顯像效果，11C-MET PET/CT 對增生性甲狀旁腺的檢測能力較差。Weber等[33]的另一項對5 例甲狀旁腺多發(fā)病變患者的研究結(jié)果中，僅僅檢測出2 例雙腺瘤患者中1 例患者的1 個腺瘤；在另外3 例甲狀旁腺增生患者中，檢測出其中2 例增生的單個增生腺體，1 例增生的2 個增生腺體。另外，Tang 等[34]報道，11C-MET PET/CT對甲狀旁腺腺瘤的診斷靈敏度為92%，對增生的診斷靈敏度卻為68%。增生性甲狀旁腺腺體通常比腺瘤體積更小，重量更輕，這兩個因素可能都與11C-MET PET/CT 對檢測增生性甲狀旁腺的靈敏度降低相關(guān)[35]。

PET 較SPECT 具有更高的時間分辨率及空間分辨率，但費用高，現(xiàn)場回旋加速器的要求及復雜的標記程序限制了11C-MET PET/CT 的廣泛應用，其檢測增生性甲狀旁腺及雙腺瘤的能力有限，初診患者的應用較少，可考慮作為補充手段用于頑固性及復發(fā)性HPT 的診斷。

2 其他影像學方法

2.1 超聲

目前超聲聯(lián)合99Tcm-MIBI 甲狀旁腺核素平面顯像是PHPT 術(shù)前定位和診斷的首選影像學方法。超聲無輻射、檢查時間短、價格低廉且操作較為簡單。另外，超聲可觀察甲狀旁腺病變的位置深度、形態(tài)特征、微鈣化以及病變的血流情況。超聲應用于PHPT 伴隨甲狀腺腫、頸淋巴結(jié)腫大的患者有特殊的優(yōu)勢。另外，囊性腺瘤在99Tcm-MIBI 平面顯像中可表現(xiàn)為假陰性，而超聲能識別囊性腺瘤邊緣特征性的豐富血流，避免漏診[36]。超聲造影還可較常規(guī)超聲具有更高的診斷價值，Ramírez 等[37]的研究結(jié)果顯示，超聲造影的靈敏度為66.7%，高于常規(guī)超聲的51.8%。此外，超聲還可用于指導甲狀旁腺和甲狀腺病變的穿刺活檢。

超聲對甲狀旁腺增生及雙腺瘤的診斷差強人意。Ruda 等[2]的回顧性研究結(jié)果顯示，超聲對PHPT 的總體靈敏度為78.5%，其中甲狀旁腺增生亞組的靈敏度為34.9%，雙腺瘤亞組靈敏度僅為16.2%。超聲受骨骼及空氣聲窗的影響，對異位甲狀旁腺的定位較差，特別是對位于縱隔等較深部位的甲狀旁腺。另外，超聲檢查在臨床實踐中更多依賴操作者的手法和經(jīng)驗。

2.2 四維（four-dimensional，4D）CT

4D CT 包括3 部分：平掃圖像、增強動脈期和增強延遲期。典型的甲狀旁腺腺瘤在平掃圖像表現(xiàn)為低密度，增強動脈期表現(xiàn)為明顯強化，增強延遲期的密度減低[38]。4D CT 檢查時間短，可在多個平面上顯示出高分辨率解剖信息，對甲狀旁腺多發(fā)病變相對靈敏且能檢測出功能亢進的異位甲狀旁腺。對初次就診的PHPT 患者，4D CT 對甲狀旁腺定位的靈敏度為77%～92%，PPV 為87%～95%[39]。相比99Tcm-MIBI SPECT 和超聲，Starker 等[40]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，86%的病例4D CT 定位正確，而99Tcm-MIBI SPECT 和超聲的準確率分別為40%和48%。此外，Rameau 等[41]的研究結(jié)果顯示，4D CT 對異常甲狀旁腺腺體定位的靈敏度為84.6%，而對6 例甲狀旁腺多發(fā)病變（1 例雙腺瘤和5 例增生）的靈敏度亦可達到83.3%。另外，Starker 等[40]對7 例超聲和99Tcm-MIBI 顯像均為陰性的甲狀旁腺雙腺瘤及增生的研究結(jié)果顯示，4D CT 可正確檢測其中6 例。

盡管4D CT 具有以上諸多優(yōu)勢，但是其爭議主要是輻射風險，甲狀旁腺的CT 檢查不可避免地使甲狀腺組織接受一定程度的輻射。Mahajan 等[42]對比并評估了4D CT 與SPECT 的輻射劑量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4D CT 對甲狀腺的輻射劑量約是SPECT 的57 倍。而這意味著對20 歲的婦女而言，其一生患甲狀腺癌的風險約為0.1%。為了減少輻射劑量，目前有研究者探索要么減少每次的掃描劑量，甚至減少平掃圖像，或者減少任意一個增強期相，探索如何縮小掃描視野等，但具體如何平衡輻射劑量與臨床診斷效益，可能還需要更多研究結(jié)果的評估。

此外，靜脈注射碘化造影劑除可引起過敏反應外，還會導致造影劑腎病。過去認為慢性腎臟病患者患造影劑腎病的風險隨著慢性腎臟病的嚴重程度而增加，這在一定程度上限制了4D CT 在尿毒癥合并繼發(fā)HPT 患者中的應用[43]。但是目前越來越多的研究結(jié)果顯示，靜脈注射造影劑不會增加腎功能嚴重受損的患者急性腎損傷、透析和病死的風險[44]。未來能否將4D CT 用于慢性腎臟病患者，還需要更多的研究及探討。因此，4D CT 目前仍為HPT 定位和診斷的二線影像學方法。

2.3 MRI 和4D MRI

目前MRI 在HPT 中的應用較少。近年來3.0 T MRI 的應用逐漸廣泛，Dixon 技術(shù)可獲得優(yōu)秀且均勻的脂肪抑制圖像，其較高的空間分辨率和良好的信噪比，可提高圖像質(zhì)量與病變檢測能力，有助于識別更小的病變。同時，T2 加權(quán)成像和彌散加權(quán)成像（DWI）圖像上更易于分辨甲狀旁腺病變與附近的正常結(jié)構(gòu)[45]。此外，MRI 不受輻射劑量限制，可在多個時間點采集圖像，具有高軟組織分辨率，還可多平面成像，了解病變的毗鄰關(guān)系。

4D MRI 和4D CT 都是基于甲狀旁腺病變的血流灌注特性，受4D CT 的啟發(fā)，4D MRI 在HPT中的研究日益增多，特別是甲狀旁腺腺瘤，但對HPT 其他病理類型的相關(guān)研究比較少。4D MRI 的主要優(yōu)點是無輻射且具有與4D CT 相當?shù)脑\斷效能，對初診患者的診斷靈敏度為64%～93%，PPV 為67%～93%[36]。Becker 等[46]應用4D MRI 發(fā)現(xiàn)了11個體積＜0.5 cm3功能亢進的甲狀旁腺腺體，明顯優(yōu)于常規(guī)的MRI T1 加權(quán)成像和T2 加權(quán)成像。Nael等[47]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，4D MRI 可用于探討甲狀旁腺腺瘤的多血管性。同時，多參數(shù)MRI 灌注可以區(qū)分甲狀旁腺腺瘤與其他頸部結(jié)構(gòu)，具有較高的診斷準確率。

盡管4D MRI 應用前景似乎良好，但是目前相關(guān)文獻較少，大多數(shù)研究都受到樣本大小的限制且缺乏與傳統(tǒng)影像對比的相關(guān)研究。此外，4D MRI成本高、檢測時間長，目前其較多應用于繼發(fā)或復發(fā)性HPT，或既往有頸部手術(shù)史的患者。

3 小結(jié)

多種影像學方法聯(lián)合使用，大大提高了甲狀旁腺手術(shù)的效能，降低了術(shù)后復發(fā)率。由于傳統(tǒng)的99Tcm-MIBI 平面顯像在診斷甲狀旁腺腺瘤或增生中存在不足，其也受到其他影像學方法的挑戰(zhàn)。甲狀旁腺核素平面顯像可定位功能亢進的異常甲狀旁腺，但對解剖細節(jié)顯示較差；99Tcm-MIBI SPECT和SPECT/CT 顯像可較清晰地顯示解剖細節(jié)，目前是術(shù)前常規(guī)檢查項目之一；PET/CT 顯像盡管價格昂貴，普及率低，但是分辨率更高，有多種顯像劑可以使用，其中11C-MET PET/CT 補充用于頑固性及復發(fā)性HPT 的診治，以發(fā)現(xiàn)超聲和99Tcm-MIBI顯像漏診的甲狀旁腺病變；18F-FCH PET/CT 顯像較99Tcm-MIBI SPECT/CT 顯像具有更高的靈敏度和準確率，還可有效診斷腺瘤與增生；超聲檢查無輻射、價格低廉且操作簡易，但受操作者的手法和經(jīng)驗影響較大；4D CT 應用前景良好，但輻射劑量大；4D MRI 雖無輻射且具有與4D CT 相當?shù)男阅?，但其價格昂貴，檢查時間長，目前二者應用較少，仍為二線推薦的影像學方法。

利益沖突本研究由署名作者按以下貢獻聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻聲明謝玉潔負責綜述的撰寫；岳殿超負責綜述的審閱。