基于腸道菌群改善胰島素抵抗新靶點角度探討PCOS治療進展

吳雨謙 王凱 陳超 周璐 黃平*

多囊卵巢綜合征（PCOS）在育齡期女性中發(fā)生率較高，兼具有生殖機能異常與代謝障礙表現(xiàn)［1-2］。在此病診斷上，現(xiàn)今國際通常以“鹿特丹”標準為參考：①雄激素水平過高；②無排卵或慢性排卵；③B超診斷顯示多囊樣改變。這些診斷的基礎均是大多數(shù)代謝性疾病的兩個常見誘發(fā)因素［3］：胰島素抵抗（IR）和慢性炎癥。雖然未在官方診斷標準范圍內(nèi)，然而不斷有新的研究證實，IR和與之有關的高胰島素血癥為PCOS女性代謝困難的兩大缺陷［4-7］，腸道菌群紊亂則會導致IR，判定PCOS同腸道菌群存在緊密聯(lián)系。

1 PCOS與IR

IR是指相關周圍靶細胞組織（含肝臟、脂肪組織以及肌肉等）對胰島素敏感性減弱，進而使得葡萄糖無法正常攝取與利用。PCOS患者中，IR與糖耐量異常者占比44%～70%［8］，在代謝失衡方面，IR有著核心作用，為PCOS病機的驅(qū)動因素?；加性摼C合征患者中胰島素敏感性下降的原因尚不明確，大多數(shù)證據(jù)支持與胰島信號通路中的受體后缺陷或受體功能受損導致胰島素分泌增加及皮膚成纖維細胞和骨骼肌細胞對葡萄糖利用率下降有關［9］。而胰島素長期升高會向子宮、卵巢發(fā)出信號，產(chǎn)生過量雄激素和形成類LH峰，前者使卵子質(zhì)量下降，后者使卵泡生長停滯，引起排卵障礙及子宮內(nèi)膜發(fā)育障礙，引發(fā)PCOS［10］。此外，雌激素過度表達可使腹部脂肪生成加劇，使IR與炎癥狀態(tài)加劇，形成惡性循環(huán)［11］。

2 IR與腸道菌群

新的研究證實，IR同腸道菌群存在緊密聯(lián)系，Gordon研究組［12］于2004年向無菌小鼠體內(nèi)植入普通小鼠的腸道菌群，經(jīng)過相同飼養(yǎng)，無菌小鼠體脂率上升并出現(xiàn)IR，第一次證明兩者間的關系。腸道菌群是一個復雜的微生物生態(tài)系統(tǒng)，包含100萬億種微生物，具有多樣性和特異性，受宿主和環(huán)境因素包括基因、飲食等影響。依據(jù)腸道菌群與宿主間的關系將其分為有益菌（包括乳酸桿菌、雙歧桿菌等），主要作用是增強免疫，促進消化吸收等；有害菌（如葡萄糖菌、沙氏菌等），會導致腸道功能紊亂，引起感染等；中間菌含擬桿菌與大腸桿菌等。腸道菌群可直接參與營養(yǎng)吸收，脂肪代謝，免疫調(diào)節(jié)，抗腫瘤等諸多生理過程［13］，是后天獲得并影響人體自身平衡的重要“器官”。通過對比分析IR-PCOS、NIR-PCOS患者的腸道菌群發(fā)現(xiàn)，后者擬桿菌含量明顯偏低，普雷沃菌含量偏高，表明IR負向相關于有益菌水平［14］。LINDHEIM等［15］發(fā)現(xiàn)，胃腸滲漏所致慢性炎癥、內(nèi)毒素血癥與雄激素高表達、脂肪堆積及IR密切相關，腸道菌群失調(diào)會增加腸黏膜通透性，釋放內(nèi)毒素引發(fā)腸內(nèi)炎癥及腸道絨毛破壞，進而影響腸壁細胞間的連接，導致LPS進入體循環(huán)進程加快，引起體內(nèi)抗原-抗體反應從而激活免疫系統(tǒng)并引發(fā)慢性炎癥，妨礙胰島素受體后通道功能，導致IR。

3 PCOS與腸道菌群

PCOS患者與諸多動物模型內(nèi)，腸道菌群α與β的多樣性有所改變化，將PCOS患者糞便移植到小鼠體內(nèi)，可導致小鼠PCOS表型［16］。LIU等［17］證實，腸道菌群緊密相關于PCOS表型變化，基本表現(xiàn)為腸道菌群豐度負向相關于腦腸肽以及性激素兩者的水平；GUO等［18］發(fā)現(xiàn)，由來曲唑所致PCOS大鼠模型存在雄激素高表達表現(xiàn)，卵巢顆粒細胞層變少，卵巢見多囊樣改變，此外，有益菌（包括瘤胃球菌、乳酸桿菌等）于PCOS大鼠腸道中的含量下降，有害菌（包括普氏菌等）數(shù)量則提高。INSENSER等［19］證實，PCOS患者中以擬桿菌、厚壁菌為主的部分特定腸道菌群的改變，會獲得丙酸鹽、丁酸脂這2類物質(zhì)，這兩者參與短鏈脂肪酸（SFCA）的合成，由此對腸壁完整性、免疫與代謝產(chǎn)生影響。TREMELLEN等［20］發(fā)現(xiàn)，腸道菌群紊亂引發(fā)的腸道炎癥使腸壁對細菌脂多糖（LPS）通透性增加，內(nèi)毒素進入體循環(huán)激活機體的免疫應答，并放大慢性炎癥，通過交叉作用使胰島素受體后信號通路受損，引發(fā)胰島素抵抗，導致PCOS的發(fā)生。因此，腸道菌群介導的IR在PCOS發(fā)病方面發(fā)揮關鍵作用。張瑜等［21］證實，PCOS患者IR、月經(jīng)紊亂與體內(nèi)腸道通透性提高緊密相關。進一步證實，PCOS發(fā)病與腸道菌群紊亂顯著相關，其作用靶點以由胰島機能異常引發(fā)的IR為主。

4 治療

高雄激素血癥和排卵障礙是PCOS發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，但其具體發(fā)病機制仍未明確，致使對該病的治療較為局限，以減重、口服激素、改善胰島素抵抗類藥物改善臨床癥狀為主，而非根治。腸道菌群紊亂引發(fā)的IR為PCOS發(fā)生的關鍵基礎，調(diào)節(jié)腸道菌群、糾正IR，能使PCOS得到有效控制。腸道菌群與代謝、免疫密切相關，在宿主飲食、生活習慣等諸多因素影響下，表現(xiàn)出明顯特異性，由腸道菌群著手，可給予PCOS臨床治療以新路徑。

4.1 飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整 （1）膳食纖維：膳食纖維是一種難以被人體消化的碳水化合物，在調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)與功能方面發(fā)揮關鍵作用，存在較強的膨脹性與吸水性，可在腸道中吸水產(chǎn)生凝膠狀物質(zhì)，增加食糜體積。研究表明［22］，在飲食結(jié)構(gòu)中增加膳食纖維的攝入可減少脂肪消化吸收，可使有益菌生長加劇、使腐生菌生長受抑，對腸道健康有利；此類食物包括糙米、大麥、麥片、豆類等。（2）益生菌/益生元：WEN等［23］研究證實，益生菌能夠?qū)PS的生成有效抑制，提高腸道上皮細胞的鏈接緊密性。張念海等［24］對大鼠采取大劑量益生元灌胃干預，發(fā)現(xiàn)此干預對于清理正在進行抗生素治療大鼠模型腸道中的毒素與改善免疫力有益，益生元能夠?qū)λ拗髂c道中有益菌生殖施以選擇性促進作用。增加益生菌群的攝入，比如酸奶、泡菜等發(fā)酵食品可有效平衡有益菌和有害細菌，形成生物屏障，維護腸道內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。（3）抗性淀粉（RS）：近來還提出高抗性淀粉的飲食結(jié)構(gòu)也可以改善腸道菌群，世界糧農(nóng)組織對RS的定義是：健康者小腸中不吸收的淀粉及其降解產(chǎn)物的總和，可以增加糞便濕重和體積，加速腸道轉(zhuǎn)運，緩解便秘，還可以抑制促炎微生物的生成［25］；生活中常見的RS如谷物、生馬鈴薯、生香蕉、冷飯等。

4.2 運動 在美國伊利諾伊大學教授Jeffery Woods與美國兒童醫(yī)院博士Jacob Allen所進行的實驗中，將18位體型偏瘦成年人與14位體型偏胖且運動量不足成年人作為研究對象，進行2～3次/周有氧鍛煉，0.5～1 h/次，保持正常飲食結(jié)構(gòu)6周后采集腸道微生物樣本，經(jīng)過對比發(fā)現(xiàn)，受試者糞便中的短鏈脂肪酸（SCFA）濃度增加，一旦重返缺乏運動的生活形式，此類物質(zhì)含量隨之降低［26］。SCFA也有“揮發(fā)性脂肪酸”之稱，在維持大腸正常機能以及結(jié)腸上皮細胞形態(tài)功能方面，發(fā)揮著關鍵性作用。

4.3 中醫(yī)藥治療 近年來，針對腸道菌群開展大量中醫(yī)藥方面的研究，同時在療效上，證實在調(diào)節(jié)腸道菌群方面，中醫(yī)藥具備明顯優(yōu)勢，大部分醫(yī)家提出，PCOS病機顯著相關于肝脾腎這3個臟器，蘇倩等［27］認為腸道菌群可引起代謝障礙及導致遠期并發(fā)癥的特點與中醫(yī)中脾臟“居中央灌四傍”的生理特性相似，認為此病形成同脾虛存在緊密聯(lián)系。PCOS患者臨床常見形體肥胖、乏力、納呆等均屬于中醫(yī)脾虛證，而腸道菌群所具有的促進消化吸收，而腸道菌群所具有的促進消化吸收，提高免疫功能與脾主運化，實四肢的生理特性相似。脾虛不能運化水谷精微，痰濕、濕熱、瘀血內(nèi)生，治療上以健脾為主，根據(jù)不同癥狀輔以祛濕化痰，清熱燥濕，活血化瘀等治法。

研究表明，中醫(yī)補益脾氣，燥濕運脾的代表方四君子湯及參苓白術散具有保護腸道黏膜，長時間使用可提升大鼠腸道有益菌的水平，還可以改善胰島素抵抗［28-30］；而在人參、山藥等補脾常用藥中，其富含的人參多糖也具有保護腸道黏膜，可使腸壁連接更為緊密，對腸道菌群多樣性發(fā)展有促進作用［31］；燥濕健脾代表藥白術可促進小腸蛋白的合成，修復腸道黏膜［32］；小檗堿是中藥黃連的主要組成部分，近期受到廣泛關注，其降血糖、改善炎癥、降血脂、改善IR效能以調(diào)整代謝作用已被廣泛認可，可以提高卵巢對胰島素的敏感性，改善卵巢功能，且可以明顯增加腸道有益菌數(shù)量，同時增加腸上皮細胞間連接蛋白的表達，修復腸黏膜，阻止病原菌進入體循環(huán)，起到改善腸道菌群的作用［33-35］。

5 小結(jié)

總體而言，目前獲得的證據(jù)表明，腸道菌群的調(diào)節(jié)有利于改善胰島素抵抗從而治療PCOS及相關的代謝性疾病，通過飲食結(jié)構(gòu)的改善、運動、中醫(yī)藥治療調(diào)節(jié)腸道菌群可以為實現(xiàn)PCOS患者的長期管理與預防遠期并發(fā)癥提供額外機制。同時，可以通過完善腸道菌群的檢測為PCOS患者減少遠期代謝性并發(fā)癥提供新的預防途徑。但腸道菌群、IR、PCOS三者間的關系未完全明確，關于調(diào)節(jié)腸道菌群治療PCOS的療效相關文獻收錄甚少，其臨床治療效果仍需進行前瞻性研究進一步證實。且腸道菌群是一個多元化的生態(tài)系統(tǒng)，結(jié)果易受宿主飲食、環(huán)境影響，具有較高的特異性，如何探究特征群體間的差異與個體化療法為后續(xù)研究的要點。