基于T淋巴細(xì)胞亞群探析中醫(yī)藥治療老年肺炎研究現(xiàn)狀*

何孔琴 張業(yè)清, 蘇克雷 曹亞坤 劉興慈

(1.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇 南京 210023；2.南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028)

老年肺炎(pneumonia in the elderly)是指年齡>65歲的人由于細(xì)菌、病毒、支原體、衣原體、真菌等因素引起的肺部感染性疾病[1]，是老年人常見、多發(fā)且嚴(yán)重威脅老年患者生命健康的疾病之一。老年肺炎患者病情多數(shù)較重, 并發(fā)癥較多, 并且多伴多器官功能障礙, 感染不易控制, 病死率高，這多與老年人免疫功能相對低下有關(guān)[2-3]。研究表明，外周血T淋巴細(xì)胞及其亞群分析是反映機(jī)體細(xì)胞免疫狀態(tài)的較好指標(biāo)[4]，T細(xì)胞亞群與老年肺炎的發(fā)生存在相關(guān)性。

老年肺炎屬于中醫(yī)學(xué)“咳嗽病”“風(fēng)溫肺熱病”范疇[5]，重者論治也多參考“喘證”“肺脹”。病機(jī)多屬正虛邪實。目前西藥在一定程度上能控制臨床癥狀，但延緩疾病持續(xù)進(jìn)展的作用有限，而中醫(yī)藥治療老年肺炎療效顯著。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為機(jī)體的免疫功能與中醫(yī)的正氣有相通之處。本文將基于T細(xì)胞亞群從中醫(yī)正氣理論入手，對中醫(yī)藥治療老年肺炎進(jìn)行探析，以期緩解臨床癥狀，提高臨床療效。

1 T淋巴細(xì)胞亞群概述

T淋巴細(xì)胞亞群占總淋巴細(xì)胞計數(shù)的65%～75%，在胸腺生長、成熟，是一群在相同時期、處于不同發(fā)育階段的異質(zhì)性細(xì)胞的總稱，不僅可以調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫和體液免疫，還可以對抗原刺激產(chǎn)生抵抗效應(yīng)[6]，具有抵抗病毒和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能的作用。T淋巴細(xì)胞可以分為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CD8+、CD3+)和輔助性T 淋巴細(xì)胞(CD3+、CD4+)。CD3+是所有T細(xì)胞的表面標(biāo)志，是機(jī)體細(xì)胞免疫的基礎(chǔ)，CD4+是效應(yīng)T細(xì)胞和輔助T細(xì)胞的表面標(biāo)志，與細(xì)胞免疫功能呈正相關(guān)[7]，CD3+、CD4+減少會使T淋巴細(xì)胞免疫與活化功能出現(xiàn)障礙。CD8+抗原具有細(xì)胞毒性，其作為抑制T細(xì)胞和細(xì)胞毒T細(xì)胞的表面標(biāo)志，主導(dǎo)控制、清除細(xì)胞免疫應(yīng)答[8]。T淋巴細(xì)胞亞群可通過CD4+/CD8+比值直接判斷其是否處于平衡狀態(tài)，進(jìn)一步評估細(xì)胞免疫功能[9]，各亞群之間特別CD4+/CD8+比值穩(wěn)定是機(jī)體發(fā)揮正常免疫功能的關(guān)鍵因素[10]。由此可見，T細(xì)胞亞群與機(jī)體免疫功能存在相關(guān)性，是機(jī)體免疫的基礎(chǔ)。

2 T淋巴細(xì)胞亞群與老年肺炎的相關(guān)性

2.1老年肺炎患者T淋巴細(xì)胞亞群的改變 老年肺炎患者胸腺萎縮和退化、胸腺組織功能衰退降低老年人T淋巴細(xì)胞亞群數(shù)目及細(xì)胞免疫功能，加之器官功能下降影響機(jī)體營養(yǎng)供給，營養(yǎng)缺乏進(jìn)一步影響胸腺組織，使某些胸腺因子和調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞因子缺乏，破壞T淋巴細(xì)胞亞群的動態(tài)平衡，影響機(jī)體免疫。研究表明[11]，老年人發(fā)生肺炎與其體內(nèi)相關(guān)的潛在免疫失調(diào)、氧化還原穩(wěn)態(tài)失衡及對致病菌的敏感性增強(qiáng)有關(guān)。李媛媛，張舒等[12]發(fā)現(xiàn)71歲左右的老年CAP患者血中CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞數(shù)目在急性感染的初期因病原菌對細(xì)胞的直接破壞而下降，導(dǎo)致機(jī)體細(xì)胞免疫功能處于抑制狀態(tài)。劉秋紅[13]發(fā)現(xiàn)老年SAP患者免疫細(xì)胞CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均比健康者低，CD8+則較之增高，此類患者存在免疫功能抑制。新型冠狀肺炎的相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)重型、危重型患者也存在機(jī)體免疫功能下降的現(xiàn)象。如羅高權(quán)等[14]通過對256名COVID-19患者回顧性研究發(fā)現(xiàn)：重型、危重型患者比輕型、普通型患者年齡大約5歲，雖然患者CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+細(xì)胞均下降，但在前者更明顯。另有研究發(fā)現(xiàn)[15-16]在COVID-19發(fā)病早期，患者CD4+下降率達(dá)41.67%，CD3+下降率達(dá)30.56%，這種降低在老年及合并基礎(chǔ)疾病的患者尤為明顯；在疾病進(jìn)展期T淋巴細(xì)胞計數(shù)進(jìn)一步下降，免疫功能受損更甚，使之易發(fā)生細(xì)菌和其他病毒感染和進(jìn)展為重癥肺炎；恢復(fù)期患者CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞絕對數(shù)相較疾病進(jìn)展期則明顯增高。張?zhí)系萚17]發(fā)現(xiàn)老年肺炎患者的CD8+細(xì)胞比慢性支氣管炎患者高，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值則明顯低于年輕健康者，表明機(jī)體免疫功能受高齡影響，并且被感染抑制。老年肺炎的發(fā)生與會破環(huán)T淋巴細(xì)胞亞群的動態(tài)平衡，影響機(jī)體免疫功能作用的發(fā)揮，反之機(jī)體免疫功能的下降也導(dǎo)致老年肺炎的出現(xiàn)。

2.2T淋巴細(xì)胞亞群對老年肺炎的診斷價值 老年肺炎的臨床癥狀、輔助檢查多呈非典型表現(xiàn)[18-19]，常出現(xiàn)漏診、誤診，使其易發(fā)展為重癥肺炎、呼吸衰竭、膿毒性休克，甚至周身臟器衰竭。因此老年肺炎的及時發(fā)現(xiàn)和診療尤為重要。老年肺炎的發(fā)生與T細(xì)胞亞群存在相關(guān)性，因此，可通過T淋巴細(xì)胞亞群對老年肺炎的疾病程度協(xié)助診斷，為臨床診斷提供新思路。早期臨床觀察發(fā)現(xiàn)合并基礎(chǔ)疾病老年肺炎患者外周血CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比值存在增齡性改變，影響患者機(jī)體免疫功能，增加院內(nèi)感染風(fēng)險[20-21]。劉秋平等[22]發(fā)現(xiàn)，老年HAP并發(fā)呼吸衰竭患者血CD4+、CD4+/CD8+比值比健康者明顯降低，但CD8+計數(shù)差別不大，CD4+/CD8+比值異?？勺鳛榕卸庖吖δ芪蓙y的敏感臨床指標(biāo)，對老年性肺炎的診斷有價值。黨連生等[23]發(fā)現(xiàn)老年肺炎患者CD4+/CD8+比值明顯低于正常范圍，他認(rèn)為T淋巴細(xì)胞參與肺炎的病理過程，CD4+/CD8+比值下降幅度可反映老年人免疫功能失調(diào)程度。李蓮花等[24]研究發(fā)現(xiàn)，老年HAP患者免疫功能受損可能是由于機(jī)體遭受感染打擊，出現(xiàn)Fas及FasL的基因調(diào)節(jié)紊亂，免疫細(xì)胞凋亡信號發(fā)生變化，使CD4+T淋巴細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，CD4+/CD8+比值降低，T淋巴細(xì)胞持續(xù)降低導(dǎo)=失調(diào)時，會導(dǎo)致過度的炎癥反應(yīng)，甚至?xí)?dǎo)致死亡[25]。王江元等[26]發(fā)現(xiàn)老年健康者和老年性肺炎患者的CD3+、CD4+和CD4+/CD8+均顯著低于年輕者；老年肺炎患者的CD3+、CD4+及CD4+/CD8+比老年健康者更低，他認(rèn)為T淋巴細(xì)胞亞群參與了老年肺炎炎癥進(jìn)展過程。

因此，動態(tài)監(jiān)測T淋巴細(xì)胞亞群，通過對比某些感染性疾病治療前后T細(xì)胞亞群計數(shù)的變化，可評估機(jī)體的免疫功能狀態(tài)，為老年肺炎診療及預(yù)后提供新的檢測手段。

3 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群治療老年肺炎的臨床應(yīng)用

“正氣虧虛，痰瘀互結(jié)”為老年性肺炎的基本病機(jī)特點[27]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“年過半百而陰氣自半”?！罢龤獯鎯?nèi)，邪不可干”，正氣虛是疾病發(fā)生的內(nèi)在原因,邪氣盛是疾病發(fā)生的外部條件,正氣為本,邪氣為標(biāo)[28]。老年人五臟六腑功能衰退，正氣不足，抵御外邪能力下降，導(dǎo)致老年肺炎的產(chǎn)生?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)普遍認(rèn)為機(jī)體的免疫功能與中醫(yī)的正氣有相通之處，而T淋巴細(xì)胞亞群可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，因此，通過T細(xì)胞亞群調(diào)節(jié)機(jī)體穩(wěn)態(tài)以“扶正”驅(qū)邪，可減輕患者癥狀，提高臨床療效。

3.1中醫(yī)內(nèi)治法 唐小淇等[29]認(rèn)為補(bǔ)益肺氣可調(diào)整肺氣虛者CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值及體液和細(xì)胞免疫功能，使免疫紊亂得以糾正。范穗強(qiáng)等[30]發(fā)現(xiàn)白虎湯加減能調(diào)整患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值，有效改善此類患者血T淋巴細(xì)胞亞群水平，改善預(yù)后。孟泳等[31]運(yùn)用清肺益腎方聯(lián)合西藥常規(guī)治療老年肺炎，發(fā)現(xiàn)其可降低炎癥指標(biāo)和促進(jìn)肺部炎癥吸收，改善不適癥狀，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例，使細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)，輔助抗感染藥物發(fā)揮療效，縮短病程。黃丹虹等[32]應(yīng)用清氣化痰湯加纖維支氣管鏡肺泡灌洗吸痰治療重癥肺炎時，發(fā)現(xiàn)患者血中CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于單純應(yīng)用纖維支氣管鏡肺泡灌洗吸痰治療的患者，CD8+水平則偏低，證明了清氣化痰湯調(diào)節(jié)免疫的作用。顧穎軍等[33]用葦莖湯治療老年肺炎，發(fā)現(xiàn)其可通過消除炎癥反應(yīng)，促進(jìn)機(jī)體免疫球蛋白IgM、IgG、IgA生成，推動T淋巴細(xì)胞亞群恢復(fù)穩(wěn)態(tài)。孫偉等[34]發(fā)現(xiàn)在抗感染的同時，槐杞黃顆?？赏ㄟ^激活和增加分泌細(xì)胞毒因子、穿孔素等介質(zhì)，來調(diào)節(jié)老年支原體肺炎患者體內(nèi)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值及NK細(xì)胞水平，提高患者免疫力及抗病力。王飛等[35]發(fā)現(xiàn)銀翹散加常規(guī)西醫(yī)治療老年重癥肺炎機(jī)械通氣患者組可提高CD3+、CD4+水平，同時降低CD8+水平，以緩解此類患者體內(nèi)CD8+對T 細(xì)胞的生長、殺滅靶抗原及細(xì)胞體液免疫狀態(tài)的消極影響。

3.2中醫(yī)外治法 李青敏等[36]總結(jié)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)針灸推拿可通過抑制TNF-α針調(diào)節(jié)人體T淋巴細(xì)胞總數(shù)，并促進(jìn)各亞群計數(shù)分布趨向平衡，且對調(diào)節(jié)CD4+T細(xì)胞作用明顯。雷澍等[37]通過研究電針刺激老年HAP患者足三里(雙)、三陰交(雙)、中脘、內(nèi)關(guān)(雙)，發(fā)現(xiàn)針灸可通過單核細(xì)胞HLA-DR激活T淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞，同時整理文獻(xiàn)也發(fā)現(xiàn)針灸可以刺激機(jī)體釋放阿片肽，調(diào)節(jié)INF和IL-2，以進(jìn)一步對單核細(xì)胞HLA-DR、T淋巴細(xì)胞尤其是CD4+、CD8+產(chǎn)生積極調(diào)節(jié)作用，改善機(jī)體免疫。李昂[38]基于“奇靈龜八法開穴法連接奇經(jīng)八脈”理論，發(fā)現(xiàn)靈龜八法開穴法加溫和灸刺激足三里、腎俞治療陽虛型小鼠模型可顯著提高CD4+、CD4+/CD8+計數(shù)，同時使CD8+計數(shù)降低。焦志華等[39]臨床研究發(fā)現(xiàn)對于高齡臥床患者，麥粒灸高齡臥床患者足三里穴可提高其體內(nèi)T淋巴細(xì)胞中CD3+、CD4+亞群含量，同時幫助維持CD4+/CD8+平衡狀態(tài)。

4 總結(jié)

綜上所述，老年肺炎患者外周血中T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值及其衍生因子降低，動態(tài)平衡被感染打破；臨床上可以借助T淋巴細(xì)胞亞群評估老年肺炎患者體液和細(xì)胞免疫功能，在老年肺炎發(fā)生早期協(xié)助診斷，減少漏診、誤診情況，在治療過程中監(jiān)測T淋巴細(xì)胞亞群的變化，即使調(diào)整治療方案，并幫助評估預(yù)后。

中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)人體免疫方面有獨特優(yōu)勢，在老年肺炎急性期可運(yùn)用清熱解毒、化痰止咳等方法聯(lián)合常規(guī)西醫(yī)治療，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群，增強(qiáng)呼吸道機(jī)械屏障作用的發(fā)揮，與抗感染藥物協(xié)同增效、清除致病菌以改善臨床癥狀，減少并發(fā)癥的發(fā)生，縮短病程，降低患者住院費用；在疾病恢復(fù)期則可單純運(yùn)用中藥治以益氣扶正、活血散瘀，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，降低肺炎復(fù)發(fā)風(fēng)險。目前，新型冠狀病毒肺炎仍在全球肆虐，COVID-19病情監(jiān)測尚缺乏基于多中心、大樣本證據(jù)下的預(yù)警閾值[40]。且暫無明確有效的抗病毒藥物，中醫(yī)藥在增強(qiáng)免疫、抗病毒治療方面具有獨特優(yōu)勢，但當(dāng)前對T淋巴細(xì)胞亞群的研究中關(guān)注CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+比值對機(jī)體免疫力影響的較多，但具體機(jī)制未完全明確，未來可基于“正氣存內(nèi)，邪不可干”理論，運(yùn)用T淋巴細(xì)胞亞群改善機(jī)體免疫，并進(jìn)一步明確各成員發(fā)揮作用的通道，為其臨床應(yīng)用及中醫(yī)藥治療老年肺炎提供更多依據(jù)，豐富中西醫(yī)結(jié)合療法治療呼吸系統(tǒng)疾病經(jīng)驗。