李秀榮辨治芳香化酶抑制劑相關性類絕經(jīng)期綜合征經(jīng)驗

李曉彤，李慧杰

（1.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南 250355；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，山東 濟南 250014）

指導 李秀榮

乳腺癌是我國女性最常見的惡性腫瘤之一，據(jù)相關統(tǒng)計顯示，全球范圍內(nèi)2018年新確診乳腺癌患者超200萬例，死亡超60萬例，發(fā)病率和死亡率均居女性癌癥發(fā)病及死亡的首位，且仍在不斷增長［1］。而乳腺癌患者中約有70% 為HR 陽性［2］，針對絕經(jīng)后雌激素受體陽性的乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療極大程度改善了患者的預后，芳香化酶抑制劑（aroma?tase inhibitors，AIs）在該類患者治療的各個階段均表現(xiàn)出良好的效果，在乳腺癌的整個治療過程起著至關重要的作用［3］。相關指南［4-5］中也明確指出，對于激素受體陽性乳腺癌患者應用內(nèi)分泌治療至少5年，然而在接受AIs治療的過程中，由于藥物作用，使得相當一部分患者會出現(xiàn)潮熱、轟然汗出、煩躁不安、心悸失眠、心煩易怒等類似圍絕經(jīng)期癥狀［6］，并且隨著治療時間的延長，由于副反應的影響使患者長期應用的依從性逐漸降低［7］，現(xiàn)代醫(yī)學對于此病并沒有較好的治療辦法，中醫(yī)藥不僅可顯著改善內(nèi)分泌治療后類絕經(jīng)期綜合征，同時對患者體內(nèi)雌激素的水平并無明顯影響［8］，而且某些中草藥所含有的植物雌激素不僅可以改善臨床癥狀，還具有抗腫瘤作用［9］。

李秀榮，主任醫(yī)師，教授，博士生導師，山東名中醫(yī)藥專家，從事腫瘤的中西醫(yī)結合臨床、教學、科研工作三十余載，臨床經(jīng)驗豐富，對中醫(yī)藥治療藥物不良反應有獨特的見解，現(xiàn)將李秀榮教授治療乳腺癌應用芳香化酶抑制劑后出現(xiàn)類更年期綜合征的臨證經(jīng)驗介紹如下，以期能為AIs相關性類絕經(jīng)期綜合征的中醫(yī)治療提供參考。

1 病因病機

芳香化酶抑制劑（AIs）通過抑制雄激素向雌激素的轉化，降低乳腺癌患者體內(nèi)雌激素的水平，從而抑制激素受體陽性乳腺癌細胞的增殖［10］。部分患者在服用后會出現(xiàn)類似絕經(jīng)期綜合征的癥狀，中醫(yī)學對于此類病雖沒有明確的論述，但依據(jù)類絕經(jīng)期綜合征的臨床表現(xiàn)可從“臟躁”“百合病”“郁癥”“不寐”“絕經(jīng)前后諸癥”等病中探尋治法，李秀榮教授認為此病的發(fā)病以肝腎為本，與心及脾、胃密不可分。

1.1 肝腎虧虛為關鍵腎為先天之本，貯藏精氣，維持人體的基本生命活動，《素問·上古天真論》曾云“（女子）七七，任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭”。女子到達七七之年，腎元虧虛、沖任虛衰、天癸衰竭，腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸失于協(xié)調(diào)，若機體陰陽調(diào)和可通過自身調(diào)節(jié)使其維持相對的平衡。李秀榮教授認為絕經(jīng)后乳腺癌患者通過服用AIs 抑制雌激素的生成，會進一步擾亂腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸的平衡，進而損傷腎元，腎元虧虛，而肝腎同源、精血同源，《靈樞·營衛(wèi)生會》曾記載：“腎藏精，精者，血之所成也?！蹦I所藏先天之精，可與肝血相互化生，若腎精不足亦可致肝血匱乏、肝陰不足，出現(xiàn)肝腎虧虛、陰陽失調(diào)的表現(xiàn)，患者會出現(xiàn)潮熱、轟然汗出等癥狀。

1.2 肝郁脾虛為基礎乳腺癌的發(fā)生與肝脾最為密切相關［11］，《外科正宗》曾記載：“夫乳病者，乳房陽明胃經(jīng)所司，乳頭厥陰肝經(jīng)所屬……又憂郁傷肝，思慮傷脾……名曰乳巖?！薄鹅`樞·五音五味》曰：“婦人之生，有余于氣，不足于血，以其數(shù)脫血也。”以上均指出婦人肝氣容易郁滯。李秀榮教授認為乳腺癌患者多過憂過思，憂郁傷肝而過思傷脾，造成患者肝氣郁結，失于疏泄，脾胃受傷，失于運化，且有研究［12］顯示，激素依賴型乳腺癌患者中以肝郁氣滯的證型最為多見，服用AIs期間，肝陰不足，加之肝氣郁結日久化火，肝失疏泄，肝陽上亢，故患者易見情志不暢、抑郁煩躁、胸中煩熱等癥狀。而腫瘤的發(fā)病與脾胃虧虛密切相關，李東垣曾提出“內(nèi)傷脾胃，百病乃生”，加之肝木乘伐，脾胃無以運化水谷，故患者可見食少納差，清陽不升，水谷精微不能正常輸布，則大便溏稀，脾主肌肉四肢，脾虛氣血生化不足，無以濡養(yǎng)四肢肌肉，則患者可見體乏無力、少氣懶言等癥狀。

1.3 心虛火旺要關注“心者，君主之官，神明出焉?！睆埦霸涝凇额惤?jīng)·疾病類》中記載：“心為五臟六腑之大主，而總統(tǒng)魂魄，兼該志意。故憂動于心則肺應，思動于心則脾應，怒動于心則肝應，恐動于心則腎應，所以五志唯心所使也?！辈⒅赋觯骸扒橹局畟m五臟各有所屬，然求其由，則無不從心而發(fā)?！笨梢钥闯?，心對于人的精神情志有著重要影響。肝為心之母，當肝木失于調(diào)達、肝陰血不足時，則母病及子，肝血無以充養(yǎng)心脈，脾胃虧虛，氣血亦生化無源，心血不足無以濡養(yǎng)心脈，進而產(chǎn)生心悸不寧，而心神失養(yǎng)患者亦可見焦慮不安、抑郁煩躁等，腎精的虧虛無以上濟于心陰，心陰亦無以得到滋養(yǎng)，既則心火旺盛，不能下溫腎水，則心腎不交，《類證治裁·不寐》云：“陽氣自動而之靜，則寐；陰氣自靜而之動，則寤；不寐者，病在陽不交陰也。”故心腎陰陽失交，患者亦可出現(xiàn)失眠等癥狀。

1.4 癌毒內(nèi)存為隱患國醫(yī)大師周仲瑛教授曾根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗提出“癌毒”理論［13］，指出癌毒具有猛烈性、頑固性、易流竄、易隱匿、易損正的特點，影響著腫瘤的復發(fā)、轉移。李秀榮教授認為，癌毒作為一種特殊毒邪，在體內(nèi)膠著纏綿，難消難清，且易與體內(nèi)痰、瘀等及外來邪氣相互摻雜，可加劇原發(fā)腫塊的繼續(xù)生長，即使手術切除病灶，仍有余毒未清，而乳腺癌患者多肝氣郁結，氣機阻滯，氣機難以調(diào)暢，凝結殘存之癌毒，日久易結聚成積，造成乳腺癌患者服用AIs期間疾病的耐藥、復發(fā)、轉移。

2 臨證經(jīng)驗

李秀榮教授針對乳腺癌患者應用AIs 后出現(xiàn)類絕經(jīng)綜合征，講求調(diào)肝益腎、健脾和胃、寧心安神，同時結合中醫(yī)治病求本的理念，辨病論治，既要治療類絕經(jīng)期綜合征，也要考慮患者乳腺癌這一“本病”，當注重清熱解毒、通絡散結藥物的應用。

2.1 補肝腎，疏肝絡《馮氏錦囊秘錄》曾記載：“凡女子天癸未至之前為病，多從心脾，天癸既至之后，多從肝腎。”更年期女性肝腎更易受邪［14］，國醫(yī)大師朱南孫教授針對婦科疾病亦曾提出“治肝必及腎，益腎須疏肝”，強調(diào)在診治疾病過程中注重“肝腎同治”［15］。李秀榮教授在診治過程中補肝腎的同時亦強調(diào)疏肝絡，臨床多應用杜仲、續(xù)斷、枸杞子、菟絲子、女貞子等平補肝腎，常以杜仲-續(xù)斷、枸杞子-菟絲子為藥對聯(lián)用，杜仲、續(xù)斷合用補肝腎的同時強筋骨，且現(xiàn)代藥理研究［16-17］顯示杜仲及續(xù)斷中的有效成分可調(diào)節(jié)骨代謝、抗骨質(zhì)疏松，這對于服用AIs 期間患者骨質(zhì)流失起到良好的輔助治療作用，補肝腎用藥時要避免過于滋膩，或常配伍理氣藥，使其補而不滯，防止過于滋膩滯留余邪停聚。另根據(jù)經(jīng)絡學說“女子乳頭屬肝，乳房屬胃”，李秀榮教授用藥時亦注重疏肝經(jīng)、通乳絡藥物的應用，肝經(jīng)疏通可使經(jīng)絡之邪不易停滯，而乳絡調(diào)暢則氣血調(diào)達，易可使邪毒排出，臨床常以柴胡-白芍相伍為用，柴胡辛可疏肝開郁，芍藥酸可柔肝養(yǎng)陰，一散一斂，助肝之用且益肝之體。同時配合王不留行、路路通等藥物通調(diào)乳絡，使乳房經(jīng)絡氣血暢達?，F(xiàn)代藥理研究顯示王不留行、路路通含有抗腫瘤活性，路路通酸為路路通中主要成分，通過阻滯細胞周期抑制乳腺癌MCF-7 細胞的增殖，并能誘導MCF-7 細胞凋亡［18］；而王不留行可通過抗腫瘤血管的生成抑制腫瘤的生長［19］。

2.2 固脾胃，清邪毒脾胃為后天之本，氣血生化之源，兩者相互為用，密不可分，脾胃升降相合，共發(fā)揮陰陽升降之樞紐作用，《素問·上古天真論》曾云“（女子）五七，陽明脈衰，面始焦，發(fā)始墮”。女子到達五七之年脾胃虛衰，氣血開始化生不足，后天虧虛無以充養(yǎng)其他臟腑，影響其他臟腑的生理功能，同時脾胃虧虛痰濕內(nèi)生，氣機升降失常，痰濁內(nèi)蘊，蘊結日久化熱化火，并可與癌毒凝結，引起HR 陽性乳腺癌患者服用AIs 后疾病的復發(fā)、轉移。《醫(yī)宗必讀》云“正氣不足，而后邪氣踞之”，李秀榮教授認為腫瘤的發(fā)病、復發(fā)、轉移多因虛致實，遣方用藥則通過健脾以扶助正氣而祛邪，正所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”，李秀榮教授常以四君子湯為基礎加減化裁，或配伍理氣化痰藥物，在扶助正氣的同時亦注重清熱解毒、軟堅散結藥物的應用，臨床常用重樓、白花蛇舌草、浙貝母、夏枯草等。

2.3 清心火，安心神心屬火，若心陰虧虛無以制約心火，心火旺盛，心火亦可反灼陰津，心脈失養(yǎng)，則心悸不寧，心神失養(yǎng)，則焦躁不安、失眠等。肝為心之母，當肝木調(diào)達、氣血調(diào)暢，心陰血亦充沛，而腎水充足，心腎相交，腎水亦可上濟于心，若脾胃強健則可正?；鷼庋?，通過補肝益腎、強固脾胃，肝腎充養(yǎng)、脾胃強健，則心陰血自然化生有源，但同時要注意直接補養(yǎng)心血，酸棗仁、柏子仁皆入心經(jīng)，養(yǎng)血寧心可安神。李秀榮教授養(yǎng)心血的同時清心火，臨床常應用蓮子心、百合等，蓮子心味苦、性寒，歸心、腎經(jīng)，清心安神的同時可交通心腎，而百合微苦、微寒，亦入心經(jīng)，故能清心瀉火?！杜R證指南醫(yī)案》曾言:“不寐之故，雖非一種，總是陽不交陰所致。”清心瀉火的同時亦注意運用制遠志、合歡花、夜交藤交通心腎，對于心虛膽怯者加用龍骨、牡蠣，增強鎮(zhèn)靜安神之效。

2.4 注重精神心理疏導《黃帝內(nèi)經(jīng)》云：“善醫(yī)者，必先醫(yī)其心，而后醫(yī)其身?！崩钚銟s教授認為心理疏導在乳腺癌患者治療過程中發(fā)揮著重要作用，在臨證診療中，鼓勵患者要保持積極樂觀的心態(tài)，注意調(diào)節(jié)情緒，樹立對生活的信心和希望?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》亦曾言：“人有五臟化五氣，以生喜怒悲憂恐……余知百病生于氣也，怒則氣上，喜則氣緩，悲則氣消，恐則氣下?！笨梢钥闯鼍袂橹镜淖兓绊懼迮K的氣機變化，氣機逆亂，經(jīng)絡郁滯，邪毒易結聚成積，同時情志不暢亦會影響患者長期服藥治療的依從性，因此，對患者的精神心理進行疏導至關重要。

3 案例舉隅

患者，女，37 歲，2020年12月29 日因“乳腺癌術后8月余，內(nèi)分泌治療2月余”就診于我院腫瘤科門診。病史：患者2019年9月于外院行左側乳腺癌改良根治術，術后病理：（左乳）浸潤性導管癌，多灶，大者直徑0.8 cm，組織學分級：Ⅱ級（3+3+1=7），可見脈管內(nèi)癌栓，未查見明確神經(jīng)侵犯；乳頭、皮膚及底切緣均未查見癌病變；腋窩淋巴結16枚，其中1枚查見轉移癌（1/16）；第三組淋巴結1枚（0/1）及舌狀脂肪淋巴結1枚（0/1）均未查見轉移癌；另送“胸肌間淋巴結”及“第二組淋巴結”為脂肪纖維結締組織，未查見癌。免疫組化：ER（3+，80%），PR（3+，80%），Her-2（1+），P53（無義突變），Ki-67 陽性率5%。術后行“EC-T”方案化療8周期，后行“OFS+阿那曲唑1 mg qd”內(nèi)分泌治療。患者面色潮紅，自述雙下肢疼痛，時出汗，口干，入睡后易醒，納一般，大便偏稀，小便調(diào)，體力一般，偶感乏力，體重近期平穩(wěn)。舌紅、苔黃，脈弦細。屬肝腎虧虛、脾虛肝郁之證。處方：太子參30 g，麥冬15 g，黃芪30 g，炒白術15 g，柴胡15 g，白芍20 g，炒薏苡仁30 g，杜仲15 g，續(xù)斷15 g，骨碎補20 g，千年健15 g，懷牛膝20 g，補骨脂15 g，王不留行15 g，路路通15 g，漏蘆15 g，浙貝母20 g，蓮子30 g，白花蛇舌草30 g，甘草6 g。共14 劑，水煎服，每日1 劑。二診：患者現(xiàn)雙下肢仍疼痛，出汗較前緩解，上方去千年健，加用獨活15 g、桑寄生20 g、五味子9 g。共14 劑，水煎溫服，每日1 劑。三診：患者近日睡眠較差，口渴、口干，上方加葛根30 g、酸棗仁40 g，去蓮子，改用蓮子心30 g，共14 劑，水煎溫服，每日1 劑。后患者未出現(xiàn)其他明顯不適，定期隨診、復查。

按：該患者雖未到“七七天癸衰竭”之年，但通過內(nèi)分泌治療，抑制雌激素的生成，直接損傷腎元，導致天癸衰竭，擾亂腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸的協(xié)調(diào)，腎陰陽失調(diào)，故見面色潮紅、自汗。服用芳香化酶抑制劑后肝腎虧虛，腎主骨生髓，腎虛則骨髓不充、骨失所養(yǎng)；肝主筋，肝陰虛則筋脈失于濡養(yǎng)，故患者下肢疼痛。藥用杜仲、續(xù)斷、骨碎補、千年健、懷牛膝、補骨脂補肝腎的同時活血通利關節(jié)，同時講求中西醫(yī)并重，囑咐患者服用鈣片，及時補充流失的鈣質(zhì)。柴胡、白芍疏肝解郁同時養(yǎng)血柔肝斂陰。手術、化療后脾胃虧虛，脾為氣血生化之源，脾虛則筋骨亦無以得到滋養(yǎng)，予太子參、黃芪、炒白術、炒薏苡仁健脾益氣，脾虛易生濕，而炒白術、炒薏苡仁可燥濕滲濕，太子參兼可生津，與麥冬合用清熱養(yǎng)陰。蓮子養(yǎng)心安神兼可補脾益腎，王不留行、路路通、漏蘆可疏通乳絡，浙貝母清熱散結，乳絡疏通，郁結開解。白花蛇舌草可清熱解毒，且藥理研究顯示其能夠顯著抑制乳腺癌MCF-7細胞的增殖并促進細胞凋亡［20］。甘草調(diào)和諸藥的同時兼補脾益氣，整方合用，共奏補肝益腎、健脾疏肝、通乳散結之效。患者同時應用卵巢去勢藥物及阿那曲唑，對肝腎損傷日久，二診加用獨活、桑寄生，兩者常相伍為用，獨活辛溫，可行氣通血脈，桑寄生補肝腎的同時亦可養(yǎng)血祛風通絡，血脈得通則疼痛自可緩解，二者合用共奏補腎強骨、通絡止疼之效；五味子味酸，可收斂，可斂陰止汗，并可益氣生津。三診加用酸棗仁增強養(yǎng)心安神之效，同時改用蓮子心增強清心瀉火之功，并可交通心腎，葛根可生津止渴。

4 小 結

類更年期綜合征是乳腺癌患者服用芳香化酶抑制劑后常見的并發(fā)癥，西醫(yī)對其治療方法較為局限，對于癥狀較嚴重者則需更換內(nèi)分泌治療藥物，甚則停止應用，影響患者的治療效果及預后。然而中醫(yī)藥在辨證治療類絕經(jīng)期綜合征方面顯示出明顯的優(yōu)勢。李秀榮教授對于乳腺癌患者應用AIs 后出現(xiàn)類絕經(jīng)期綜合征，強調(diào)以調(diào)肝益腎為基礎，同時注重健脾和胃、寧心安神、通絡解毒，在辨證的同時講求辨病論治，對于未出現(xiàn)類絕經(jīng)綜合征的患者，主要針對乳腺癌的發(fā)病進行論治，結合“女子以肝為先天”“脾胃為后天之本”，臨床中注重調(diào)肝健脾，肝調(diào)脾健則腎元亦充足，腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸維持相對平衡，患者不易出現(xiàn)類絕經(jīng)期綜合征，芳香化酶抑制劑則可在臨床中取得更佳的臨床效果。