早產(chǎn)兒體格及神經(jīng)發(fā)育特點(diǎn)與預(yù)后

徐凡晴，米弘瑛，畢 凱

（1.云南省第一人民醫(yī)院兒科，云南 昆明 650032；2.大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，云南 大理 671000）

2017年美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG）早產(chǎn)指南將早產(chǎn)定義為妊娠不滿37周（259 d）的分娩兒。關(guān)于早產(chǎn)的孕周目前沒有明確的下限，不同國(guó)家對(duì)其定義不同。在歐洲，早產(chǎn)的孕周下限可低至22周。據(jù)第9版《兒科學(xué)》，目前我國(guó)對(duì)于早產(chǎn)兒的分類主要有兩種：①根據(jù)胎齡分為：極早早產(chǎn)兒（胎齡＜28周），早期早產(chǎn)兒（28周≤胎齡＜32周），中期早產(chǎn)兒（32周≤胎齡＜34周）及晚期早產(chǎn)兒（34周≤胎齡＜37周）；②根據(jù)出生體重分為：超低出生體重兒（體重＜1000 g），極低出生體重兒（體重＜1500 g）和低出生體重兒（體重＜2500 g）。2012年5月2日WHO首次就早產(chǎn)兒?jiǎn)栴}召開專題會(huì)議，發(fā)布《全球早產(chǎn)兒報(bào)告》，指出早產(chǎn)已經(jīng)成為全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題，并將每年的11月17日設(shè)立為“世界早產(chǎn)兒日”?；诖?，本研究主要對(duì)早產(chǎn)兒體格及神經(jīng)發(fā)育特點(diǎn)與預(yù)后進(jìn)行綜述，以期為臨床治療早產(chǎn)兒提供參考。

1 早產(chǎn)兒流行病學(xué)史

全球范圍內(nèi)的早產(chǎn)兒數(shù)據(jù)顯示，早產(chǎn)的發(fā)生率與經(jīng)濟(jì)發(fā)展和醫(yī)療水平密切相關(guān)，早產(chǎn)兒發(fā)生率大于15%的國(guó)家共有12個(gè)，均為發(fā)展中國(guó)家，其中10個(gè)為非洲國(guó)家，2個(gè)為亞洲國(guó)家，而早產(chǎn)兒發(fā)生率低的國(guó)家多為發(fā)達(dá)國(guó)家，出生的早產(chǎn)兒中約有1100萬集中在非洲和亞洲。早產(chǎn)兒出生數(shù)量前3位的國(guó)家分別是印度、中國(guó)及尼日利亞[1]。我國(guó)是早產(chǎn)兒大國(guó)，新生兒協(xié)作網(wǎng)報(bào)道，我國(guó)每年約1500萬新生兒，其中150萬為早產(chǎn)兒，且早產(chǎn)兒數(shù)量以每年增加20萬的速度遞增，華中地區(qū)、華東地區(qū)及華南地區(qū)早產(chǎn)兒發(fā)生率最高，分別為11.5%、10.99%、10.83%，華北地區(qū)早產(chǎn)兒發(fā)生率最低，為4.76%。

隨著NICU技術(shù)和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)的迅猛發(fā)展，極早早產(chǎn)兒和極低出生體重兒搶救成功率顯著提高，但由于其出生后各器官發(fā)育不成熟，缺乏孕后期的營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備（如脂肪、糖及鐵等），導(dǎo)致機(jī)體調(diào)節(jié)功能差[2]，使早產(chǎn)兒住院期間易發(fā)生呼吸窘迫綜合征（NRDS）、支氣管肺發(fā)育不良（BPD）、顱內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)損傷、新生兒壞死性結(jié)腸小腸炎（NEC）及早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜?。≧OP）等呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及消化系統(tǒng)等多種并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了早產(chǎn)兒的生存質(zhì)量。此外，早產(chǎn)還會(huì)導(dǎo)致如腦性癱瘓、感覺障礙、學(xué)習(xí)障礙、精神發(fā)育遲滯等遠(yuǎn)期影響[3]。

研究表明[4-6]，極早早產(chǎn)兒約占早產(chǎn)兒總數(shù)5%，盡管所占比例較低，但因其住院期間死亡率最高，且出院后的平均患病、殘疾率為36%，因此極早早產(chǎn)兒的預(yù)后也備受關(guān)注。早期早產(chǎn)兒及中期早產(chǎn)兒數(shù)量約占早產(chǎn)兒總數(shù)的15%，住院期間僅需相應(yīng)的支持治療就可存活，但存活的早期及中期早產(chǎn)兒出院后由于智力、運(yùn)動(dòng)和行為功能受損，該群體多在初中畢業(yè)后結(jié)束學(xué)業(yè)[7-9]。早產(chǎn)兒比例最大的是晚期早產(chǎn)兒，約占早產(chǎn)兒總數(shù)的80%左右，其預(yù)后遠(yuǎn)好于早期早產(chǎn)兒及中期早產(chǎn)兒，晚期早產(chǎn)兒因住院時(shí)間短，僅需適當(dāng)?shù)淖o(hù)理及較少的醫(yī)療支持就能生存，故其長(zhǎng)期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)常常被低估。晚期早產(chǎn)兒也存在較多神經(jīng)發(fā)育不良后果，包括認(rèn)知缺陷、學(xué)習(xí)困難和行為問題。研究表明，晚期早產(chǎn)兒的不良發(fā)育風(fēng)險(xiǎn)與足月兒相比有所增加，較足月兒相比更難完成學(xué)業(yè)，其智力低下的風(fēng)險(xiǎn)略高于足月兒童[10-12]。

2 早產(chǎn)兒體格發(fā)育特點(diǎn)

胎兒期是人生中體格發(fā)育最快的階段，也是體格發(fā)育最重要的階段。在胎齡22～40周時(shí)胎兒經(jīng)胎盤接受豐富的營(yíng)養(yǎng)成分，用于組織生長(zhǎng)發(fā)育。足月兒分娩時(shí)體重較妊娠22周時(shí)增長(zhǎng)近6倍，而早產(chǎn)兒就出生在這個(gè)快速生長(zhǎng)發(fā)育的階段[13]。早產(chǎn)兒出生后的體重增長(zhǎng)速度主要與熱卡攝入有關(guān)。一方面，由于早產(chǎn)兒缺乏孕晚期的營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備，且各器官發(fā)育不成熟，容易出現(xiàn)消化、呼吸、神經(jīng)等系統(tǒng)疾病及多種并發(fā)癥，使其熱卡消耗增加；另一方面，由于其消化系統(tǒng)不成熟，胃腸道動(dòng)力欠缺、吸吮-吞咽不協(xié)調(diào)，易發(fā)生喂養(yǎng)不耐受，故早產(chǎn)兒出生后幾周內(nèi)其體重很難達(dá)到正常足月兒的宮內(nèi)增長(zhǎng)速度。盡管有部分早產(chǎn)兒可在出院后甚至住院期間追趕性生長(zhǎng)，但是仍有許多早產(chǎn)兒出院后生長(zhǎng)速率小于相應(yīng)胎齡生長(zhǎng)速度的期望值[14]。這種現(xiàn)象被稱作宮外發(fā)育遲緩（extrauterine growth retardation，EUGR），即出院時(shí)的體重、身長(zhǎng)或頭圍低于相應(yīng)胎齡的第10百分位。

近年來對(duì)EUGR的研究也是兒科領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)問題。國(guó)外研究顯示，極早早產(chǎn)兒在糾正胎齡32周時(shí)，其生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)仍低于同胎齡的第10百分位水平。國(guó)內(nèi)研究證實(shí)，出生體重和胎齡是早產(chǎn)兒發(fā)生EUGR的危險(xiǎn)因素，且EUGR發(fā)生率與胎齡及出生體重呈負(fù)相關(guān)。與宮內(nèi)生長(zhǎng)發(fā)育相比，EUGR對(duì)早產(chǎn)兒的影響更為重要[15-17]。部分早產(chǎn)兒因缺失宮內(nèi)生長(zhǎng)最快的階段，出生后體內(nèi)的脂肪和糖等營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)存不足，僅有的能量也由單純滿足生長(zhǎng)需要變成應(yīng)對(duì)各種生存需求，加之脫離母體后體內(nèi)蛋白質(zhì)供給中斷，導(dǎo)致內(nèi)源性蛋白質(zhì)丟失，使早產(chǎn)兒住院期間的營(yíng)養(yǎng)攝入遠(yuǎn)低于同胎齡兒宮內(nèi)的水平，甚至整個(gè)住院期間都處于營(yíng)養(yǎng)缺乏狀態(tài)。因此早產(chǎn)兒生后不進(jìn)行積極營(yíng)養(yǎng)支持，會(huì)加劇蛋白質(zhì)及能量的進(jìn)一步丟失，影響其預(yù)后。長(zhǎng)期的蛋白及能量缺乏會(huì)影響早產(chǎn)兒頭圍、身長(zhǎng)的發(fā)育[18]，從妊娠開始到生后5～6歲是大腦發(fā)育的關(guān)鍵期，而頭圍的增長(zhǎng)情況反映了大腦的發(fā)育情況。因此頭圍的增長(zhǎng)對(duì)早產(chǎn)兒的智力、認(rèn)知、運(yùn)動(dòng)等各方面都有較大影響[19，20]。

相關(guān)研究表明，EUGR的早產(chǎn)兒中有15%存在嚴(yán)重的神經(jīng)發(fā)育功能障礙。即使在沒有重大疾病的情況下，仍有30%～50%的早產(chǎn)兒在運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知和行為方面存在輕度障礙[21-25]。在對(duì)學(xué)齡前兒童的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，EUGR兒童大部分可以在正常學(xué)校就讀，但在學(xué)習(xí)、日常生活和表演等方面常遇到困難，且學(xué)習(xí)成績(jī)常較差[26，27]。同時(shí)，EUGR兒童由于出生后一段時(shí)間內(nèi)存在營(yíng)養(yǎng)的缺乏，常常導(dǎo)致脂肪代謝紊亂，增加了青春期患肥胖癥、心血管疾病及代謝綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。個(gè)別ELBW合并EUGR的兒童，其生長(zhǎng)發(fā)育遲緩可持續(xù)至兒童時(shí)期[28，29]。因此，對(duì)EUGR兒童應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)發(fā)育情況，擬定個(gè)體化的干預(yù)方案，減少EUGR對(duì)早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)功能、心理等方面的影響，提高其生存質(zhì)量。

3 早產(chǎn)兒神經(jīng)發(fā)育特點(diǎn)

早產(chǎn)及低體重是影響小兒神經(jīng)發(fā)育的重要因素[30]。人腦的發(fā)育始于胚胎發(fā)育的第3周，在胚胎的第25天神經(jīng)元出現(xiàn)增殖，第33天起神經(jīng)元分化為干細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞，并在妊娠3～4個(gè)月達(dá)到高峰。隨著神經(jīng)元的產(chǎn)生，它們遷移到不同的大腦區(qū)域，進(jìn)行大幅度調(diào)整，與其他神經(jīng)元建立聯(lián)系，突觸快速形成、修建、重塑，形成復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。第8周時(shí)，神經(jīng)管逐漸形成，并分化出間腦、中腦等結(jié)構(gòu)，約至20周時(shí)出現(xiàn)端腦的外形。直到神經(jīng)元遷移的最后階段，這些細(xì)胞產(chǎn)生表達(dá)氨基丁酸（GABA）的神經(jīng)元，它們是大腦的抑制性神經(jīng)元[31]。在足月妊娠后期，GABA達(dá)到峰值，而GABA也被認(rèn)為在早產(chǎn)兒腦損傷的發(fā)展影響中起作用。從胚胎形成至妊娠結(jié)束這段時(shí)間內(nèi)，皮層和皮層下結(jié)構(gòu)都得到快速發(fā)展和完善[32]。在出生早期，整個(gè)發(fā)育中的大腦的連通性水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了成年人[33]。出生后大腦也一直處于發(fā)育階段，直至學(xué)齡前期，大腦的體積較出生后增加4倍，到6歲時(shí)基本可達(dá)到成人大腦體積的90%。

早產(chǎn)兒大腦結(jié)構(gòu)的改變與多種因素有關(guān)，其中包括腦血管發(fā)育不成熟、腦室周圍血管出血、大腦皮層或腦白質(zhì)損傷等。早產(chǎn)兒因較早離開母體，出生時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟，腦細(xì)胞數(shù)量較少、血管發(fā)育欠佳、溝回少、白質(zhì)髓鞘化未完成[34]。因此早產(chǎn)兒的腦室周邊區(qū)域比足月兒更脆弱，極易破裂出血。而腦室周圍及腦室內(nèi)出血可造成周圍的靜脈血液回流障礙，導(dǎo)致靜脈栓塞[35]。研究表明，早產(chǎn)兒的小腦出血性損傷與遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育障礙相關(guān)。圍產(chǎn)期腦損傷最常見的類型是腦室周圍白質(zhì)損傷[36，37]。由于早產(chǎn)兒腦白質(zhì)和皮層灰質(zhì)體積小、腦白質(zhì)區(qū)域少突膠質(zhì)前體細(xì)胞尤其脆弱、對(duì)損傷非常敏感，因此極易發(fā)生腦室周圍白質(zhì)損傷。白質(zhì)的損傷通常與認(rèn)知能力受損，神經(jīng)感覺異常有關(guān)。而大腦皮層損害除了引起運(yùn)動(dòng)障礙外，還常常與癲癇，認(rèn)知和心理障礙有關(guān)。

此外，新生兒重癥監(jiān)護(hù)室處于高噪聲水平、加之頻繁的強(qiáng)光照射以及母嬰分離等交雜一起形成一種高壓環(huán)境。早產(chǎn)兒長(zhǎng)期存在于壓力環(huán)境中加上急性疼痛刺激，其可能處于一種應(yīng)激狀態(tài)，這種狀態(tài)并不利于神經(jīng)發(fā)育，并且可能導(dǎo)致早期神經(jīng)系統(tǒng)損傷以及遠(yuǎn)期神經(jīng)發(fā)育的不良預(yù)后[38，39]。大腦的常態(tài)發(fā)展、運(yùn)行以及環(huán)境輸入對(duì)于正常的大腦發(fā)育都是必不可少的，而兩者的破壞都可以從根本上改變神經(jīng)的結(jié)局。

從胚胎形成至生后5～6年，是大腦發(fā)育最關(guān)鍵、最迅速的階段，也是其可塑性的敏感階段?？伤苄允侵复竽X在外界刺激下可發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能重塑的巨大潛能。環(huán)境的變化可改變神經(jīng)元的大小、突觸的數(shù)目、腦的整體結(jié)構(gòu)。對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行早期以及長(zhǎng)期隨訪，提高其生存質(zhì)量，正是基于大腦這種可塑性的生物學(xué)基礎(chǔ)[40，41]。盡管NICU技術(shù)的不斷進(jìn)步，使早產(chǎn)兒的生存率逐步提高[42]，但存活的早產(chǎn)兒神經(jīng)系統(tǒng)損害依然常見。因此利用早產(chǎn)兒大腦可塑性的生物學(xué)基礎(chǔ)，對(duì)其進(jìn)行早期干預(yù)，在腦發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期給予良性刺激,可促進(jìn)突觸發(fā)育，改善腦功能,加快大腦發(fā)育速度。

研究顯示，美國(guó)的早產(chǎn)兒因大腦發(fā)育不成熟導(dǎo)致的腦性癱瘓所產(chǎn)生的醫(yī)療費(fèi)用每年可增長(zhǎng)10～25倍[43]。因此對(duì)早產(chǎn)兒進(jìn)行長(zhǎng)期動(dòng)態(tài)隨訪，有目的、有計(jì)劃的采取相應(yīng)的早期干預(yù)措施，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長(zhǎng)，改善神經(jīng)系統(tǒng)及大腦發(fā)育的結(jié)局，可預(yù)防早產(chǎn)兒潛在問題，改善早產(chǎn)兒的預(yù)后，提高其生存質(zhì)量，從而減輕家庭和社會(huì)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

4 總結(jié)

早產(chǎn)兒已成為全球范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題，盡管存活的早產(chǎn)兒住院期間及出院后的不良預(yù)后、風(fēng)險(xiǎn)因素已被證實(shí)，但相關(guān)報(bào)道顯示極早早產(chǎn)兒出院后的平均患病、殘疾率仍居高不下，并且目前對(duì)極早早產(chǎn)兒的早期干預(yù)是否有效還存在爭(zhēng)議。然而不可否認(rèn)的是，早期干預(yù)對(duì)改善中晚期早產(chǎn)兒的預(yù)后有積極作用。作為婦產(chǎn)科醫(yī)師，應(yīng)該詳細(xì)了解早產(chǎn)兒的危險(xiǎn)因素及現(xiàn)狀，加強(qiáng)圍產(chǎn)期保健，減少早產(chǎn)的發(fā)生率，同時(shí)提高復(fù)蘇水平、熟練掌握救治早產(chǎn)兒的核心技術(shù)；作為兒科醫(yī)師，需加強(qiáng)早產(chǎn)兒入院前及出院后的綜合管理，強(qiáng)化家長(zhǎng)對(duì)于早產(chǎn)兒出院后規(guī)律隨訪的意識(shí)，保證家長(zhǎng)對(duì)出院后長(zhǎng)期隨訪的醫(yī)從性，做到規(guī)律、動(dòng)態(tài)隨訪，及時(shí)盡早干預(yù)，提高早產(chǎn)兒的預(yù)后。