選擇性神經(jīng)根脈沖射頻聯(lián)合普瑞巴林治療不寧腿綜合征的臨床療效*

朱.謙. 趙. 晶. 苗. 羽. 沙. 萌. 閆龍濤. 申思敏. 樊碧發(fā).△

（1 北京協(xié)和醫(yī)學院 中國醫(yī)學科學院，北京 100006 ；中日友好醫(yī)院2 疼痛科；3 麻醉科，北京 100029；4 河北省保定市高陽縣醫(yī)院疼痛科，保定 071599；5 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院疼痛科，昆明 650032）

不寧腿綜合征 (restless legs syndrome, RLS) 是臨床常見的神經(jīng)系統(tǒng)感覺運動障礙性疾病，中老年常見。其主要表現(xiàn)為休息時肢體有強烈的不適感，伴不可抗拒的活動腿的欲望。其臨床癥狀呈進行性發(fā)展，常在夜間睡眠或安靜時出現(xiàn)[1]，進而導致睡眠障礙，嚴重影響病人的生活質(zhì)量，并可導致抑郁和焦慮[2]。目前，許多研究認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能功能紊亂[3]、鐵缺乏[4]和基因變異[5]等是導致RLS 的主要原因。因而，臨床上多采用口服多巴胺能藥物進行治療，但其頭痛、惡心、疲勞等不良反應(yīng)明顯，且隨著治療時間的延長及治療劑量的增加會導致臨床癥狀的加重[6]。

脈沖射頻(pulse radiofrequency, PRF)是一種非毀損性的治療技術(shù)，主要是利用高能脈沖電流，刺激脊髓背角及神經(jīng)，干擾三磷酸腺苷代謝和離子通道功能，影響突觸信號傳導，對神經(jīng)纖維興奮性傳入產(chǎn)生可逆性抑制，發(fā)揮良好的鎮(zhèn)痛作用[7]。本研究旨在觀察選擇性神經(jīng)根脈沖射頻術(shù)聯(lián)合普瑞巴林治療RLS 的臨床療效與安全性，以期尋找切實有效的治療方法。

方 法

1. 一般資料

本研究經(jīng)中日友好醫(yī)院倫理委員會批準(2019-171-K117)，收集我科2019 年1 月1 日至2021 年6月30 日間符合納入標準的RLS 病人51 例。按照治療方式不同，將病人分別納入普拉克索組 (PRA) 19例、普瑞巴林組 (PRE) 17 例及聯(lián)合治療組 (COM)15 例。入組病人一般資料及疾病相關(guān)信息，通過電子病歷搜集，治療后資料通過電話回訪記錄取得。

納入標準：根據(jù)國際RLS 研究小組 (International RLS Study Group, IRLSSG) 2012 年制訂的診斷標準[8]，納入病人需同時滿足：（1）有迫切需要活動腿部的欲望，通常伴腿部不適感或認為是由于腿部不適感所致，同時符合以下癥狀：①癥狀在休息或不活動狀態(tài)下出現(xiàn)或加重；②運動可使癥狀部分或完全緩解；③癥狀全部或主要發(fā)生在傍晚或夜間；（2）上述癥狀不能由其他疾病或行為問題解釋；（3）上述癥狀導致病人憂慮、苦惱、睡眠紊亂，或心理、軀體、社會、職業(yè)、教育、行為及其他重要功能障礙。

排除標準：①合并嚴重心、腦、肝等系統(tǒng)性疾病、嚴重軀體疾病以及感染、免疫類疾病等；②凝血功能障礙。

2.治療方法

普拉克索組給予口服普拉克索每日1 次，每次0.125 mg，普瑞巴林組給予口服普瑞巴林每日2 次，每次150 mg。

聯(lián)合治療組在口服普瑞巴林每日2 次，每次75 mg 的基礎(chǔ)上，根據(jù)病人不適感的部位，選擇L4、L5或S1神經(jīng)根，行脈沖射頻術(shù)。射頻操作均在C 形臂X 機引導下進行。通過C 形臂X 透視定位，找到目標神經(jīng)根相對應(yīng)的椎體節(jié)段。局部麻醉下穿刺至椎間孔外口處。經(jīng)造影劑、電生理測試（運動測試能誘發(fā)相應(yīng)神經(jīng)根支配區(qū)域肌肉抽動；感覺測試能誘發(fā)相應(yīng)神經(jīng)根支配區(qū)域異感）無誤后，使用射頻疼痛治療儀（Cosman G4 射頻儀，波士頓科學，美國），給予脈沖射頻治療。脈沖射頻參數(shù)頻率2 Hz，脈寬20 ms，維持溫度42℃，持續(xù)600 ～900 s。

3. 評價指標

收集三組病人治療前及治療后7 天的國際RLS 研究小組嚴重程度評分(International RLS Study Group rating scale, IRLS)、不適程度采用數(shù)字評分法 (numerical rating scale, NRS) 評分、入睡質(zhì)量評分、助眠藥物使用情況及所有病人治療過程中的不良反應(yīng)[9]。

所有病人均在治療前后采用IRLS 評分對RLS癥狀的嚴重程度和頻率、睡眠障礙、日間思睡、癥狀對日?；顒雍颓榫w的影響等各個方面進行評估[10]。0～10 分為輕度，11～20 分為中度，21～30 分為重度，30 分以上為極重度。病人腿部不適程度的自評指標采用NRS 評分，0：無不適，1～3：輕度不適，4～6：中度不適，7～10：重度不適。入睡質(zhì)量評分采用向病人提問的方式進行評定，4 表示很好（30分鐘內(nèi)入睡），3 表示好（30～60 分鐘內(nèi)入睡），2 表示一般（60～90 分鐘內(nèi)入睡），1 表示差（90～120分鐘內(nèi)入睡），0 表示非常差（120 分鐘以上入睡）。統(tǒng)計所有病人使用助眠藥物的情況、使用藥物治療或微創(chuàng)介入治療的不良反應(yīng)。

4. 統(tǒng)計學分析

應(yīng)用SPSS 13.0 進行統(tǒng)計學分析，所有計量資料以均數(shù)±標準差(±SD)表示，治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數(shù)指標采用卡方檢驗，P< 0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1. 三組病人一般資料比較

三組病人在性別、年齡及病程等方面比較差異無統(tǒng)計學意義（見表1）。

表1 病人一般資料Table 1 General data of the patients

2. 三組病人IRLS 評分比較

三組病人治療前IRLS 評分無顯著性差異，治療后IRLS 評分均較治療前顯著降低(P< 0.01)。組間比較治療后IRLS 評分，COM 組降幅最大（P<0.01，見表2）。

表2 三組病人IRLS 評分比較Table 2 Comparison of IRLS scores among three groups

3. 三組病人腿部不適程度的變化

三組病人治療前NRS 評分比較無顯著性差異，治療后三組病人NRS 評分均較治療前明顯降低(P< 0.01)。治療后PRE 組和COM 組的NRS 評分降低(P< 0.05)，其中COM 組的腿部不適程度改善更為明顯（P< 0.05，見表3）。

4. 入睡質(zhì)量評分及助眠藥物使用情況

治療前三組病人入睡質(zhì)量評分比較無顯著性差異，治療后三組病人入睡質(zhì)量與治療前比較均獲顯著改善(P< 0.01)，組間比較PRE 組和COM 組改善更加明顯(P< 0.05)，但PRE 組和COM 組之間并無顯著性差異。

三組病人治療后使用助眠藥物的人數(shù)均有所下降（見表4）。與PRA 組相比，PRE 組和COM 組下降顯著(P< 0.05)。

表4 三組病人睡眠質(zhì)量評分及使用助眠藥物比較Table 4 Comparison of sleep quality scores and application of sleeping drugs among three groups

5. 不良反應(yīng)

三組病人均未出現(xiàn)嚴重的藥物不良反應(yīng)和手術(shù)不良反應(yīng)。普拉克索最常見的不良反應(yīng)為頭痛、惡心；普瑞巴林為頭暈、惡心和嗜睡。其中，普瑞巴林組惡心和嗜睡更為明顯(P< 0.05)，COM 組頭暈和惡心的發(fā)生率最低(P< 0.05)，射頻消融手術(shù)未出現(xiàn)圍術(shù)期并發(fā)癥（見圖1）。

圖1 三組病人治療中不良反應(yīng)發(fā)生率Fig. 1 Incidence of adverse reactions in three groups of patients

討 論

不寧腿綜合征 (RLS) 是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其產(chǎn)生機制目前尚不清楚。目前的進展發(fā)現(xiàn)，除了中腦腹側(cè)的A11細胞群的多巴胺分泌功能，及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多巴胺通路[11]，脊髓背角的多巴胺纖維和終末支的功能異常，導致脊髓運動、感覺通路的敏化也發(fā)揮了重要作用[12]。有研究表明，RLS病人下丘腦 A11區(qū)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出纖維下行到脊髓的過程中，大腦及脊髓的微結(jié)構(gòu)出現(xiàn)改變。說明間腦、脊髓多巴胺能神經(jīng)元功能異?？赡転?RLS的另一個產(chǎn)生機制[13,14]。這一機制也會使RLS 病人出現(xiàn)痛覺過敏的癥狀[15]。其主要的原因是脊髓背角的去抑制及周圍神經(jīng)病變，尤其對于繼發(fā)性RLS 病人[16]。因此，RLS 病人往往有難以明確的癥狀，經(jīng)常將不適描述為刺痛、脹痛等[17]。這種描述的頻率幾乎與移動下肢的主訴一樣頻繁[18]，且IRLS 嚴重程度評分與McGill 疼痛問卷的疼痛指數(shù)存在明顯的相關(guān)性[19]。

另外，交感神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂在RLS 的發(fā)病機制中也起到了重要作用。起源于下丘腦的多巴胺能神經(jīng)元向脊髓中間外側(cè)核的交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元投射，調(diào)節(jié)交感神經(jīng)的自主功能[12]。多巴胺能抑制交感神經(jīng)節(jié)前纖維，尤其是下丘腦A11功能區(qū)，對脊髓背角交感神經(jīng)中樞有抑制作用，當RLS 病人多巴胺能功能障礙時，交感神經(jīng)中樞的抑制作用減弱，呈現(xiàn)過度興奮狀態(tài)[20]。過度興奮的交感神經(jīng)通過節(jié)后纖維釋放去甲腎上腺素，作用于DRG 神經(jīng)元，并與細胞膜上的α 受體結(jié)合，通過細胞內(nèi)PKA 信號轉(zhuǎn)導機制使細胞膜上的Ca2+通道發(fā)生變化，促使異位放電增加[21]，從而引起腿部的不適感。

基于RLS 的發(fā)病機制，傳統(tǒng)上常用多巴胺能藥物，即復方左旋多巴和多巴胺受體激動劑 （如普拉克索）治療RLS[22]。本研究中觀察到采用普拉克索治療的病人IRLS 評分和入睡質(zhì)量評分均出現(xiàn)了下降，提示多巴胺受體激動劑可以有效治療RLS 的不適癥狀，與其他研究結(jié)果一致[23]。另外，普拉帕索的治療效果，會隨著劑量的提升而增強，但其不良反應(yīng)及后期反跳的風險也會隨之明顯增加[24]。同時普拉克索治療效果也會隨著時間的延長呈下降趨勢[25]。因此，需要一種新的方法來治療不寧腿綜合征。

本研究采用選擇性神經(jīng)根脈沖射頻聯(lián)合普瑞巴林的治療方法，有效改善了RLS 病人的臨床癥狀，緩解腿部的不適感，進而改善了入睡質(zhì)量。其可能的機制包括兩個方面：一是背根神經(jīng)節(jié) (dorsal root ganglion, DRG) 作為感覺傳入的一級神經(jīng)元，其大部分中樞突直接進入脊髓背角[26]。DRG 細胞與脊髓背角神經(jīng)元之間突觸聯(lián)系的重塑以及膠質(zhì)細胞功能的變化在痛覺過敏的發(fā)病機制中起重要作用[27]。本研究中所有病人腿部不適區(qū)域主要集中于小腿，與L4、L5、S1節(jié)段的背根神經(jīng)節(jié)突觸傳導異常增強關(guān)系密切。而脈沖射頻可以利用高能脈沖電流及其產(chǎn)生的場效應(yīng)，刺激DRG 細胞，干擾神經(jīng)信號通路，引起神經(jīng)突觸的膜電位改變，影響突觸信號傳導，可逆性抑制神經(jīng)元突觸，逆轉(zhuǎn)突觸傳導異常增強的效應(yīng)[28]。另一方面，由于交感神經(jīng)節(jié)后纖維通過灰交通支加入脊神經(jīng)根，并隨之下行。脈沖射頻產(chǎn)生的高能脈沖電流，可以抑制節(jié)后纖維α1腎上腺能受體，從而降低了交感神經(jīng)傳出纖維的活性。同時，通過場效應(yīng)，也可以降低交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元活性來減少兒茶酚胺的釋放，從而減少交感節(jié)后神經(jīng)元的α1腎上腺能受體的功能亢進[29]。

目前，國內(nèi)外RLS 診治指南已經(jīng)開始推薦采用普瑞巴林治療RLS[30,31]。本研究應(yīng)用普瑞巴林治療后，病人IRLS 評分降低，不寧腿癥狀明顯減輕，入睡狀況得到改善，取得良好的治療效果。其可能的機制是普瑞巴林可以通過結(jié)合到細胞膜上鈣通道的α2-δ受體導致進入突觸前終末的鈣內(nèi)流相對減少，并最終導致興奮性釋放相對減少，同時保留抑制性神經(jīng)傳遞。抑制脊髓感覺、運動反射，緩解了下肢的不適感[32]。同時普瑞巴林沒有多巴胺受體激動劑類似的不良反應(yīng)且癥狀惡化風險相對低[33]。RLS 是導致睡眠障礙的獨立危險因素，還可以導致焦慮、抑郁等一系列精神障礙[34]。在本研究中，普瑞巴林在改善RLS 臨床癥狀的同時，病人睡眠障礙癥狀較前亦明顯減輕。這可能與普瑞巴林調(diào)節(jié)神經(jīng)細胞的鈣離子內(nèi)流，減少神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，包括谷氨酸、去甲腎上腺素、多巴胺以及P 物質(zhì)，降低神經(jīng)細胞的興奮性，從而起到改善睡眠的作用有關(guān)[35,36]。本研究通過脈沖射頻與藥物的聯(lián)用，減少了普瑞巴林的使用量，降低了頭暈、惡心等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

綜上所述，選擇性神經(jīng)根脈沖射頻與普瑞巴林的聯(lián)合治療，提高了RLS 的治療效果，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率，具有良好的有效性和安全性。本研究通過對既往病例的分析，發(fā)現(xiàn)了選擇性神經(jīng)根脈沖射頻聯(lián)合普瑞巴林對于RLS 治療的有效性，但對于RLS 治療的最佳治療劑量及中遠期療效的評估仍有不足之處。這些問題將在今后的雙盲對照研究進一步探討。